小诱导细胞因子 B 亚家族，成员 10

趋化因子是一组小的（大约 8-14 kD），大部分是基本的，结构相关的分子，它们通过与 7 跨膜 G 蛋白偶联受体的子集相互作用来调节各种类型白细胞的细胞转移。趋化因子还在免疫系统的发育、体内平衡和功能中发挥基本作用，它们对中枢神经系统的细胞以及参与血管生成或血管抑制的内皮细胞有影响。根据 4 个保守半胱氨酸残基中前 2 个的排列，趋化因子分为 2 个主要亚家族，CXC 和 CC；这 2 个半胱氨酸在 CXC 趋化因子中被单个氨基酸隔开，而在 CC 趋化因子中相邻（Strieter 等人总结，1995；Zlotnik 和 Yoshie，2000）。

▼ 克隆与表达

光泽等（1985）表明 γ-干扰素（IFNG; 147570 ）调节一种基因，该基因编码与血小板因子 4（PF4; 173460 ）和 β-血栓球蛋白（见PPBP; 121010 ）具有氨基酸同源性的蛋白质。光泽等（1987）报道了一种干扰素诱导基因的分离，该基因编码一种称为 IP10 的 98 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质由多种细胞分泌，包括单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞，以响应干扰素。与激活肽 IV（PFIV）、β-血栓球蛋白（BTG）、结缔组织激活肽 III（CTAP-III）和其他与细胞增殖相关的肽的同源性表明 IP10 可能是干扰素炎症反应的重要介质。

▼ 基因功能

作为 α-趋化因子家族的成员，IP10 抑制骨髓集落形成，在体内具有抗肿瘤活性，是人类单核细胞和 T 细胞的化学引诱剂，并促进 T 细胞与内皮细胞的粘附。Angiollillo 等人（1995）报道 IP10 是体内血管生成的有效抑制剂。作者指出，他们的结果提出了 IP10 可能参与炎症和肿瘤发生过程中血管生成调节的可能性。

张等人（1997）证明 IP10 是 RAS（ 190020 ）靶基因，并且在大多数结肠直肠癌中过度表达。

Booth等人使用核磁共振波谱（2002）表明 IP10 通过由 IP10 的 N 环和 40s 环区域形成的疏水裂隙与 CXCR3（ 300574 ）的 N 末端相互作用，类似于其他趋化因子的相互作用表面，例如 IL8（ 146930 ）。发现了一个额外的相互作用区域，该区域由 N 末端和 IP10 的 30s 环形成的疏水裂缝组成。布斯等人（2002）提出涉及 30s 环和 β 链 2 构型的机制可能解释了 IP10 与 CCR3 的相互作用和拮抗功能（ 601268 ）。

Singh 等人使用半定量 RT-PCR 分析（2003）在 Il10（ 124092 ） -/- 小鼠的肠系膜淋巴结和发炎的结肠中检测到 Ip10 及其受体 Cxcr3 的表达增加。Il10 -/- 小鼠的克罗恩病（见266600）样结肠炎与血清淀粉样蛋白 A（SAA；104750）、Il6（147620）和 Th1 细胞因子水平升高和体重减轻有关，所有这些都可以通过抗-IP10 治疗。辛格等人（2003）得出结论，抗 IP10 治疗可以成功阻止炎症性肠病的发展，并且 SAA 水平可以揭示结肠炎的强度。

Feferman 等人使用微阵列分析（2005）发现 Cxcl10 及其受体 Cxcr3 在患有实验性自身免疫性重症肌无力（MG; 254200 ）的大鼠的淋巴结细胞中表达增加。实时 RT-PCR、FACS 和免疫组织化学分析证实了这些发现并揭示了另一种 Cxcr3 趋化因子 Cxcl9（601704）和 Tnf（191160）和 Il1b（147720）的上调表达，它们与Ifng协同作用以诱导 Cxcl10，在肌无力大鼠的淋巴结细胞和肌肉中。用 AChR 诱导黏膜耐受后，这些基因的上调减少（见 CHRNA1；100725）片段。Feferman 等人使用 RT-PCR、流式细胞仪和荧光显微镜分析（2005）发现与年龄匹配的对照组相比，MG 患者胸腺和肌肉中 CXCL10 和 CXCR3 的表达增加，验证了他们在 MG 大鼠模型中的发现。他们得出结论，CXCL10/CXCR3 信号传导与 MG 发病机制相关，并提出 CXCL10 和 CXCR3 可作为治疗 MG 的新药物靶点。

哈里斯等人（2012）使用多光子显微镜跟踪 T 细胞，以证明趋化因子 CXCL10 增强了 CD8+ T 细胞控制慢性感染小鼠大脑中的病原体弓形虫的能力。这种趋化因子以 2 种不同方式增强 T 细胞功能：它维持大脑中的效应 T 细胞群并加快平均迁移速度，而不会改变步行统计的性质。值得注意的是，这些统计数据不是布朗式的。相反，广义的 Levy walk 很好地描述了大脑中的 CD8+ T 细胞流动性。根据Harris 等人的模型（2012），这一出乎意料的功能使 T 细胞能够以比布朗随机游走者高出一个数量级以上的效率找到稀有目标。因此，CD8+ T 细胞的行为类似于从贻贝到海洋捕食者和猴子等生物体中报道的 Levy 策略，而 CXCL10 有助于 T 细胞缩短寻找稀有目标所需的平均时间。

▼ 测绘

光泽等（1987）通过原位杂交将 INP10 基因定位到 4q21。该基因座与急性单核细胞/B 淋巴细胞谱系白血病相关，表现为非随机易位 t（4;11）（q21;q23）。携带这种易位的白血病细胞的原位杂交表明 INP10 接近断点。当 INP10 与分离自 2 名易位患者的基因组 DNA 杂交时，没有明显的 DNA 重排。ETS1 癌基因（ 164720 ）位于 11q23，已知在 t（4;11）（q21;q23）中易位至第 4 号染色体，并进入携带易位 t（9;11）的白血病细胞中的干扰素基因簇中（ p22;q23）。这两种易位都与急性单核细胞白血病有关。这些发现向Lustre 等人提出了建议（1987）由抗增殖信号（如干扰素）调节的基因位点与 ETS1 等癌基因相邻，可以有效地短路稳态控制机制并促进肿瘤状态。瓦特莱特等人（1988）还将 INP10 对应到 4 号染色体。

通过对 YAC 克隆进行 PCR 分析和作图，O'Donovan 等人（1999）将许多 CXC 趋化因子基因定位到 4q12-q21。他们提出这个区域的顺序是着丝粒--IL8（ 146930）--GRO1（155730）/PPBP/PF4--SCYB5（600324）/SCYB6（138965）--GRO2（139110）/GRO3（139111）-- SCYB11（ 604852 ）--SCYB10--MIG（CXCL9）--端粒。

▼ 动物模型

IP10 的表达受到 IFN 和炎症刺激的上调，并且在多种组织和细胞类型的许多 Th1 型炎症疾病中表达。通过靶向基因破坏，Dufour 等人（2002）生成了健康的 Ip10 缺陷小鼠，并且在其他方面与野生型小鼠无法区分。然而，来自 Ip10 缺陷小鼠的脾细胞对同种异体细胞或外源性抗原反应不佳。与野生型小鼠相比，接触超敏反应也减少了。感染了小鼠肝炎病毒嗜神经毒株的突变小鼠表现出控制大脑中病毒复制的能力受损，这与大脑中 Cd4 阳性和 Cd8 阳性细胞的募集减少有关。RT-PCR 和组织学分析确定 Ip10 -/- 小鼠大脑中的 Ifng、Mig（Cxcl9）和 Scyb11（Cxcl11）水平也较低，并且中枢神经系统中的脱髓鞘减少。杜福尔等人（2002）得出结论，IP10 在效应 T 细胞反应的产生和传递中发挥作用。

罗德等人（2005）在大鼠胰岛素启动子（RIP）的控制下，在朗格汉斯胰岛的 β 细胞中产生了表达 Cxcl10 的转基因小鼠。这些小鼠表现出单核细胞浸润和β细胞功能受损，但它们没有发展为自发性糖尿病。RIP-Cxcl10 小鼠与表达淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV） NP 的 RIP-核蛋白（NP）小鼠杂交，在 LCMV 感染后，β 细胞中的 I 型糖尿病（ 222100 ）大大加速。荧光四聚体分析表明胰腺中 NP 特异性、自身攻击性 Cd8（见186910）T 细胞浸润胰岛。罗德等人（2005）提出CXCL10表达通过增强抗原特异性淋巴细胞向其靶位点的迁移来加速自身免疫过程。

Wuest 和 Carr（2008）发现单纯疱疹病毒 1（HSV1）的角膜感染导致 Cxcl10 -/- 小鼠神经系统中病毒滴度升高，这与脑干白细胞募集缺陷有关。从缺乏自然杀伤（NK）细胞或病毒特异性 Cd8 阳性 T 细胞的 Cxcl10 -/- 或野生型小鼠中恢复了相似水平的 HSV1。Cxcr3 -/- 小鼠的 NK 细胞募集也很差，但 Cd8 阳性细胞则没有。Wuest 和 Carr（2008）得出结论，通过 CXCL10 募集的抗原特异性 CD8 阳性 T 细胞对脑干的抗病毒反应至关重要。

使用 Ifng 缺陷小鼠和 Cxcl10 缺陷小鼠，King 等人（2009）表明 Ifng-Cxcl10 通路抑制腹部动脉瘤形成并促进斑块形成。他们提出细胞免疫可能在这两种血管疾病中发挥不同的作用。

空白等人（2016）发现暴露于合成双链 RNA、原型 RNA 病毒或重组 I 型干扰素（IFNB; 147640 ）会导致小鼠认知障碍和情绪变化。Ifnb 激活在脑内皮和上皮细胞上表达的 Ifnar1（ 107450 ），将 Cxcl10 释放到脑实质中，损害神经元功能。在 Ifnb 治疗后，缺乏 Cxcl10 或其受体 Cxcr3 的小鼠免受抑郁行为和学习和记忆障碍的影响。空白等人（2016）得出结论，脑内皮细胞和上皮细胞在中枢神经系统和免疫系统之间的交流中起重要作用，并且 IFNAR1 在疾病行为期间以组织特异性方式参与。他们提出 CXCL10-CXCR3 轴是治疗病毒感染和 I 型 IFN 治疗期间行为变化的靶点。