骨外黏液样软骨肉瘤

大仓等（1994）确定了类固醇/甲状腺受体超家族的一个新成员，他们将其命名为神经元衍生的孤儿受体1（NOR1），该细胞在原代培养的经历凋亡的大鼠前脑细胞中。大仓等（1996）从胎儿脑cDNA文库克隆人NOR1基因（NR4A3）。人NOR1编码推定的626个氨基酸蛋白质，计算的分子量为68 kD。NOR1蛋白与人TR3（NR4A1; 139139）和NOT（NR4A2; 601828）具有高度同源性），表明它们构成了一个独特的亚科。Northern印迹分析检测到NOR1在脑和肺中的高表达，而在肾脏和肝中在胎儿组织中的低表达。在成人组织中，NOR1在心脏中的含量高，在骨骼肌中含量高，在脑和肾脏中含量低。在胎儿肺和成年心脏及骨骼肌中发现了两个4.0和5.5 kb的条带，而在胎儿和成年脑中仅发现了5.5 kb的条带。大仓等（1998）确定2个NOR1转录物是由可替代的剪接产生。转录物中的一个具有不同的5-prime UTR，另一个则缺少对应于推定的配体结合结构域的C末端氨基酸序列。

细胞遗传学位置：9q31.1
基因座标（GRCh38）：9：99,821,884-99,866,892

▼ 基因结构
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大仓等（1996）确定人NR4A3基因包含8个外显子并且横跨超过35 kb的基因组DNA。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，大仓等（1996）将NR4A3基因定位到9q染色体上。

▼ 基因功能
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Ohkura 等人在原代培养的大鼠前脑细胞中使用针对NR4A3的反义寡核苷酸（1996）发现抑制NR4A3诱导神经元细胞的迁移和神经突延伸，而无需任何神经营养剂的补充，表明NR4A3与胎儿大脑的神经发育过程有关。

Pei等人在原代小鼠肝细胞中（2006）证明cAMP迅速和有力地诱导Nr4a1，Nr4a2和Nr4a3的表达。在体内，响应胰高血糖素和禁食，cAMP轴诱导了所有3种Nr4a受体的肝表达，并且在糖尿病小鼠中肝表达增加。Pei等（2006）得出结论，与配体无关的孤儿核受体的NR4A家族成员是激素在糖异生的激素控制中的cAMP作用的下游介质。

Mullican等（2007）发现来自46个急性髓性白血病（AML; 601626）患者的白血病母细胞与正常对照组的CD34 +细胞相比，均表现出NR4A1和NR4A3的下调，这表明这些受体的表观遗传沉默可能是人类AML发展中的重大事件。

皮尔伯格等（2008）发现NR4A3和附近的STX17基因（604204）在灰色马的黑素瘤中过表达，它们因STX17基因的突变而导致色素沉着的损失。在ASIP（600201）基因中携带功能丧失突变的灰马黑素瘤发病率更高，这意味着增加的黑皮质素1受体信号传导促进了灰马黑素瘤的发展。

▼ 细胞遗传学
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NR4A3 / EWS融合基因

骨骼外粘液样软骨肉瘤（EMC；612237）是软骨成纤维细胞起源的软组织肿瘤，主要发生于成人。Hinrichs等人在EMC中观察到复发易位t（9; 22）（q22-31; q11-12）（1985），Turc-Carel等人（1988），Orndal等人（1991）和Stenman等（1995）。

Tarkkanen等（1994年）观察到这种分化在未分化的软骨肉瘤（215300）中没有粘液样成分的证据。

吉尔等人在骨骼粘液样软骨肉瘤和at（9; 22）（q22-31; q11-12）的患者中（1995）证明了相互易位的结果是，第9号染色体上的一个片段与EWS基因的N-末端区域融合（133450）。

Labelle等（1995）指出，在所有已知的EWS融合蛋白中，EWS的RNA识别基序都被相应转录因子的DNA结合域取代。他们通过荧光原位杂交证明，在1个EMC肿瘤中，EWS基因中出现了22号染色体断裂点。Northern印迹分析揭示了异常的转录本，其通过改良的RT-PCR程序克隆。该转录本由EWS的5个引物末端与NR4A3基因的框内融合组成，Labelle等（2003）（1995）称为TEC，也称为CSMF。在研究的8个EMC中的6个中检测到了该融合转录本，并在2个基因之间发现了3种不同的连接类型。EWS与整个NR4A3蛋白相连。同源性分析表明，预测的NR4A3蛋白含有核受体的DNA结合结构域。在孤儿核受体的NURR1家族中观察到最高的身份评分（NR4A2；601828）（这种情况让人想起FUS / CHOP融合蛋白，其中整个CHOP（126337）蛋白通过另外的26个氨基酸序列与FUS（137070）的氨基末端结构域连接。）Labelle等（1995） 指出，EWS / NR4A3基因融合是人类肿瘤发生中核受体致癌转化的第二个例子，第一个是急性早幼粒细胞白血病中t（15; 17）易位产生的PML / RARA基因融合。

克拉克等（1996）将NR4A3基因符号表示为CHN，发现嵌合的EWS / CHN基因编码EWS / CHN融合蛋白，其中EWS的C端RNA结合结构域被整个CHN蛋白取代，包括长N末端结构域，中央DNA结合结构域和C末端配体结合/二聚结构域。

通过COS细胞和人软骨细胞的共转染实验，Labele等人（1999）证明，虽然NR4A3适度地激活了包含NGFIB反应元件（NBRE）的启动子的转录，但由t（9; 22）染色体易位产生的相应EWS（133450）/ NR4A3融合蛋白却是一种高效的转录相同启动子的活化剂，其活性比天然受体高约270倍。因此，EWS / NR4A3可能通过激活参与细胞增殖的靶基因的转录而在软骨肉瘤中发挥其致癌作用。

Ohkura等人使用酵母功能互补分析法来鉴定EWS / NOR1融合基因的可能功能（2002年）确定EWS / NOR1融合基因获得了影响RNA的新活性。EWS / NOR1在酵母中部分充当snRNP，并影响哺乳动物细胞中的pre-mRNA剪接。哺乳动物细胞研究表明，EWS / NOR1融合基因位于细胞核内，并显示出与RNA结合蛋白相似的特征。EWS / NOR1在哺乳动物细胞中的过表达导致使用前mRNA剪接的5末端远侧剪接位点的使用增加，并且EWS / NOR1与U1C剪接蛋白相互作用。这些发现提示了一种替代转录控制的致癌机制，并表明前mRNA剪接的变化可能有助于致癌。

NR4A3 / RBP56融合基因

Panagopoulos等（1999）证明RBP56（601574）可以与NR4A3基因结合产生嵌合的RBP56 / NR4A3基因。该融合基因在骨骼外类胶质软骨肉瘤的一个亚群中鉴定，易位t（9; 17）（q22; q11）。

NR4A3 / TCF12融合基因

通过光谱核型分析，Sjogren等（2000）确定了从具有EMC特征的肿瘤获得的细胞中相互的t（9; 15）（q22; q21）易位。易位产生编码蛋白质的嵌合转录物，其中TCF12 N末端的前108个氨基酸（600480）在框内融合在整个NR4A3序列的上游。融合产物中包含的N末端TCF12序列包含潜在的磷酸化和N-糖基化位点。

NR4A3 / TFG融合基因

久冈等（2004年）确定了来自日本患者的EMC中的NOR1 / TFG（602498）融合基因。融合发生在TFG基因的第6外显子和NOR1基因的第3外显子之间。

▼ 命名法
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请注意，HUGO命名委员会已将该基因的2个文献名称TEC和CHN用于分别在条目600583和118423中描述的其他基因。

▼ 动物模型
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Ponnio和Conneely（2004）发现，与野生型小鼠相比，Nor1-null小鼠对兴奋性谷氨酸受体激动剂海藻酸的兴奋性表现出更高的边缘癫痫发作活性。突变小鼠的病理检查显示出缺陷的产后海马发育，包括齿状回颗粒和苔藓细胞的异常轴突引导，锥体细胞层的混乱以及产后CA1锥体神经元的早期死亡。作者得出的结论是，Nor1在发育中的鼠类海马体中在神经元存活和轴突导向中起作用。

Mullican等（2007）生成了Nr4a1 / Nr4a3双无效小鼠，并观察到了快速致死性AML的发展，涉及造血干细胞和骨髓祖细胞的异常扩增，Junb（165161）和Jun（165160）的表达降低以及外在凋亡信号（FASL）的缺陷，134638 ; TRAIL，603598）。

拉米雷斯-赫里克等（2011）发现降低等位基因（Nr4a1 +/- Nr4a3-/-或Nr4a1-/-Nrfa3 +/-）小鼠中Nr4a1和Nr4a3的基因剂量低于临界阈值会导致慢性髓样恶性肿瘤，具有混合的骨髓增生异常/骨髓增生性增生的特征肿瘤，在极少数情况下会发展为AML。