抑制素，βA

激活素是分别由基因 INHBA 和 INHBB（ 147390 ）编码的 β-A 和/或 β-B 亚基的二聚体，是在繁殖和发育中起作用的 TGF-β（见190180）超家族成员（Brown 等人）。等人，2000 年）。

▼ 克隆与表达

来自由佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸盐刺激的人转化细胞系（THB-1）的培养液，Murata 等人（1988）分离出一种蛋白质，该蛋白质对小鼠 Friend 红白血病细胞和人 K-562 细胞表现出有效的分化诱导活性。指定红系分化因子（EDF），该蛋白是同型二聚体，分子量为25,000。令人惊讶的是，发现 EDF mRNA 的序列与抑制素的 β-A 亚基的序列相同。Southern印迹分析表明，人类基因组中仅存在1个EDF/抑制素β-A基因。促卵泡激素（FSH）释放蛋白（FRP）亚基在结构上同样与抑制素的 β-A 亚基相同。伦普金等人（1987）从绵羊下丘脑中纯化出具有选择性 FSH 释放特性的部分（可能是肽）。他们证明了纯化因子与促黄体激素释放激素（ 152760 ）的不同之处。

在一份关于命名约定的报告中，Burger 等人（1988）建议将两种形式的抑制素 β 亚基称为 β-A 和 β-B（参见147390 ）。刺激FSH分泌的抑制素β二聚体应称为激活素；β-A亚基的同源二聚体称为激活素A，由1个β-A和1个β-B亚基组成的异源二聚体称为激活素AB。

▼ 基因结构

谷本等人（1996）确定 INHBA 基因有 3 个外显子。编码序列的起始发生在外显子 2。

▼ 基因功能

桥本等（1992）表明激活素 A 对小鼠成骨细胞具有促有丝分裂作用并抑制其碱性磷酸酶活性。小鼠和人成骨细胞系均分泌抑制激活素 A 活性的卵泡抑素（FST; 136470 ）。Northern 印迹分析表明，视黄酸处理下调了卵泡抑素表达。桥本等（1992）得出结论，卵泡抑素是激活素 A 的负调节剂。

弗格森等人（1998）表明激活素 β-A 在假定的牙胚间充质中表达，因此是牙齿发育中信号分子的候选者。对激活素β-A 突变体胚胎中牙齿发育的分析表明，门牙和下颌臼齿未能发育到萌芽期之后。因此，激活素 β-A 是牙齿发育的重要组成部分。然而，上颌磨牙的发育在突变体中不受影响。Ferguson 等人使用组织重组实验（1998）表明在芽形成之前在间充质中需要激活素，并且尽管发生从间充质到上皮的激活素信号传导，但突变上皮保留其支持牙齿发育的能力。将浸泡在激活素 A 中的珠子植入发育中的下颌骨能够完全挽救胚胎期（E） 11.5 而不是 E12.5 或 E13.5 的牙齿发育，这证实了激活素是牙芽形成前所需的早期必需间充质信号。在没有激活素的情况下，上颌磨牙的正常发育显示了该途径在牙列发育中的位置特异性作用。激活素 B（见 INHBB，147390）或其他 TGF-β（见 TGFB1；190180 ）的功能冗余）与激活素受体结合的家族成员无法解释突变体中上颌磨牙的发育，因为激活素信号通路似乎在这些牙胚中不活跃。

激活素配体在许多细胞和组织中充当生长和分化因子。梅勒等人（2000）检查了激活素亚基之间的定位和二聚化。结果表明，激活素 β-C（见601233）可以在体外与激活素 β-A 和 β-B 形成二聚体，但不能与抑制素 α 亚基（ 147380）。使用特异性抗体，激活素 β-C 蛋白定位于人类肝脏和前列腺，并与 β-A 和 β-B 亚基共定位于良性和恶性前列腺组织中的特定细胞类型。形成新的激活素异二聚体（但不是抑制素 C）的能力似乎存在于人类肝脏和前列腺中。作者得出结论，激活素 AC 或 BC 异二聚体的形成可能对这些组织中其他激活素的水平和/或生物活性的调节具有重要意义。

You 和 Kruse（2002）研究了由转化生长因子-β（TGFB）家族成员激活素 A 和骨形态发生蛋白-7（BMP7; 112267 ）诱导的角膜肌成纤维细胞分化和信号转导。他们发现激活素 A 可诱导 SMAD2（ 601366 ）的磷酸化，而 BMP7 可诱导 SMAD1（ 601595 ）的磷酸化，这两者均被卵泡抑素抑制。转染反义 SMAD2/SMAD3（ 603109）阻止激活素诱导的 α-平滑肌肌节蛋白的表达和积累。作者得出结论，TGFB 蛋白在角膜中具有不同的功能。激活素 A 和 TGFB1，但不是 BMP7，是角质细胞分化的调节剂，可能在肌成纤维细胞转分化过程中发挥作用。SMAD2/SMAD3 信号转导似乎在肌肉特异性基因的调节中很重要。

Valderrama-Carvajal 等人（2002）研究了抑制素和 TGF-β（TGFB1; 190180 ）在小鼠和人类造血细胞系凋亡过程中激活的信号通路。他们确定下游效应物包括 SMAD（见601595）和 SHIP（601582），一种 5 元肌醇磷酸酶。SMAD 通路的激活诱导 SHIP 表达，导致磷脂库的细胞内变化并抑制蛋白激酶 B（AKT1; 164730 ）的磷酸化。

Harjunmaa 等人（2012）报告说，通过同时调整多个信号通路可以显着增加小鼠牙齿的复杂性。Harjunmaa 等人（2012）体外培养的牙齿和调整的 ectodysplain（EDA; 300451 ）、激活素 A 和声波刺猬（SHH; 600725）通路，所有这些都是正常牙齿发育所必需的。作者使用牙尖的数量和表面复杂性的地形测量来量化牙齿的复杂性，并发现虽然 EDA 和激活素 A 信号的激活和 SHH 信号的抑制单独导致复杂性的轻微到中度增加，但当所有 3 个路径调整一致。此外，牙尖数量的增加并不是由于牙齿大小的增加，而是由于发育的初级图案阶段发生了改变。缺乏复杂突变体、缺乏具有复杂表型的天然变异体，以及它们使用多种途径大大增加牙齿复杂性的结果表明，增加可能与减少表型复杂性本质上不同。

▼ 动物模型

马祖克等人（1995）产生了在激活素β-A 或激活素β-A 和激活素β-B 中都发生突变的小鼠。激活素 β-A 缺陷小鼠发育到足月，但在出生后 24 小时内死亡。他们没有胡须和下门牙，并且在他们的次级上颚有缺陷，包括腭裂，这表明激活素 β-A 必须在颅面发育过程中发挥作用。缺乏两个激活素亚基的小鼠在两个单独的突变体中都显示出缺陷，但没有其他缺陷，表明在胚胎发生过程中这些蛋白质之间没有功能冗余。

Inhba-null 等位基因纯合子小鼠表现出胡须、上颚和牙齿发育的破坏，导致新生儿死亡，而 Inhbb-null 纯合子小鼠是有活力的、可生育的并且有眼睛缺陷。为了确定这些表型是否是由于配体的时空表达差异或特定配体-受体相互作用的破坏，Brown 等人（2000）用 Inhbb 替换了编码成熟蛋白的 Inhba 区域，产生了称为 Inhba（BK）的等位基因。尽管 Inhba-null 突变的颅面表型被 Inhba（BK）等位基因拯救，但体细胞、睾丸、生殖器和毛发生长受到等位基因的剂量和生物活性的严重影响和影响。因此，布朗等人（2000）得出的结论是，如果替换基因适当表达，TGF-β超家族内的功能补偿就会发生。这些小鼠中的新表型进一步说明了插入策略对定义蛋白质功能的有用性。成年Inhba（BK/BK）小鼠睾丸结构组织正常；然而，Inhba（BK/-）小鼠曲细精管的分化被延迟。Inhba（BK/BK）和Inhba（BK/-）小鼠睾丸体积均小于对照组，Inhba（BK）等位基因剂量与睾丸大小呈正相关。Inhba（+/BK）雄性具有正常的生育能力，而 Inhba（BK/BK）雄性具有与 Acvr2 相似的延迟生育能力（ 102581） -/- 老鼠。只有六分之一的 Inhba（BK/BK）雌性产仔，而 Inhba（+/BK）雌性通常具有生育能力。与对照组相比，Inhba（BK/-）小鼠的卵巢更小，并且含有更少的大前庭卵泡。Inhba（BK/BK）和 Inhba（BK/-）小鼠的体型较小、毛发生长较慢、毛皮粗糙、眼睛凹陷。大约 50% 的 Inhba（BK/BK）小鼠在 26 周前死亡，而 Inhba（BK/-）小鼠总是变成恶病质并在 3 到 4 周之间死亡。Inhba（BK/-）小鼠的表型发现总结包括短胡须、正常牙齿发育、无腭裂、对称性生长缺陷（严重）、外生殖器增大、性腺机能减退（严重）、毛发生长延迟（中度）、低血糖（轻度）、预期寿命缩短（严重）和贫血。

琼斯等人（2007）表明，小鼠中的脂多糖（LPS）攻击通过激活 Tlr4（ 603030 ）和 Myd88（ 602170 ）导致激活素水平快速增加。在 LPS 刺激后，用激活素结合蛋白 Fst 处理降低了 Tnf（ 191160 ）和 Il6（ 147620 ）水平并增加了 Il1b（ 147720 ）水平。在用致死剂量的 LPS 攻击前向小鼠施用 Fst 可显着提高存活率，并且与存活的小鼠相比，死亡小鼠的血清激活素 A 水平更高。琼斯等人（2007）得出的结论是，激活素 A 在炎症反应中具有重要作用，并且 FST 可能具有降低炎症性疾病严重程度的显着治疗潜力。

Archambeault 和 Yao（2010）发现，条件性消融胎鼠间质细胞中 Inhba 的表达会由于支持细胞增殖减少而导致睾丸发育不全，从而导致出生时睾丸组织学异常。Smad4（ 600993 ）的消融概括了 Inhba -/- Leydig 细胞的睾丸索发育不全。Archambeault 和 Yao（2010）得出结论，Inhba 是胎儿睾丸间质细胞表达的主要 TGF-β 蛋白，直接作用于支持细胞以促进其在胚胎发育后期的增殖。