糖尿病1 型易感肌醇 1，4，5-三磷酸盐受体，3 型

ITPR3 是将磷脂酶 C β-2（PLCB2; 604114 ）与 TRPM5（ 604600 ）偶联的关键分子，在感知甜味、苦味和鲜味方面发挥着不可或缺的作用（ Hisatsune et al., 2007 ）。

▼ 克隆与表达

ITPR3 转导许多调节肠上皮细胞中Ca（2+）依赖性过程的激素信号。Maranto（1994）描述了 ITPR3 多肽的完整序列（2,671 个氨基酸）。一级结构分析表明了保守和可变区的模式，这是特定基因家族的特征。确定了肠道中的免疫细胞化学定位。

山本-日野等人（1994）表明 3 型受体存在于所有测试的造血和淋巴瘤细胞系中。

另见147265。

▼ 测绘

Ozcelik 等人（1991）发现 ITPR3 的 cDNA 探针与来自含有人类 6 号染色体的杂交细胞的 DNA 杂交。在一个携带 6pter-p21 的杂交体中，在没有该染色体的完整拷贝的情况下，观察到杂交，从而将基因定位到6pter-p21。

山本-日野等人（1994）同样通过同位素原位杂交将 ITPR3 基因定位到 6 号染色体，特别是 6p21。

▼ 基因功能

王等人（2012）在小鼠中表明，胰高血糖素通过调动细胞内钙储存和激活钙/钙调蛋白依赖性丝/苏氨酸磷酸酶钙调神经磷酸酶（PPP3CA；114105 ）来刺激肝细胞中的 CRTC2（ 608972 ）去磷酸化。胰高血糖素通过 PKA 介导的 1,4,5-三磷酸肌醇受体（InsP3Rs）（ITPR1, 147265 ; ITPR2, 600144 ; ITPR3）的磷酸化增加细胞溶质钙浓度，这与 CRTC2 相关。在它们激活后，InsP3Rs 通过促进钙调神经磷酸酶介导的 CRTC2 去磷酸化来增强糖异生基因的表达。在喂食期间，胰岛素信号传导的增加通过 AKT（ 164730）降低了 CRTC2 活性）-介导的 InsP3Rs 失活。InsP3R 活性在糖尿病中增加，导致糖异生程序上调。由于 InsP3Rs 和钙调神经磷酸酶的肝脏下调改善了胰岛素抵抗中的循环葡萄糖水平，这些结果证明了在 InsP3R 水平上 cAMP 和钙通路之间的相互作用如何在空腹条件和糖尿病中调节肝葡萄糖的产生。

博诺尼等人（2017）发现 BAP1（ 603089 ）定位于内质网。在那里，它结合、去泛素化和稳定 IP3R3，调节钙从内质网释放到细胞质和线粒体中，促进细胞凋亡。BAP1 +/- 载体中 BAP1 水平的降低导致 IP3R3 水平和 Ca（2+）通量的减少，从而防止 BAP1 +/- 积累 DNA 损伤的细胞执行细胞凋亡。暴露于电离或紫外线辐射或石棉的细胞中，较高比例的细胞能够在基因毒性压力下存活，从而导致更高的细胞转化率。博诺尼等人（2017）提出，BAP1 +/- 携带者中癌症的高发病率是由于 BAP1 的核和细胞质活性降低所致。博诺尼等人（2017）得出结论，他们的数据为 BAP1 在人类致癌过程中调节基因-环境相互作用的强大能力提供了机制依据。

库查伊等人（2017）证明 FBXL2（ 605652 ）是 69 种人类 SCF 泛素连接酶复合物之一的受体亚基，它与 IP3R3 结合并针对泛素、p97-（VCP; 601023 ）和蛋白酶体介导的降解以限制 Ca（ 2+）流入线粒体。FBXL2 敲低细胞和 FBXL2 不敏感 IP3R3 突变敲入克隆显示增加的胞质 Ca（2+）释放从内质网和对 Ca（2+）依赖性凋亡刺激的敏感性。库查伊等人（2017）发现 PTEN（ 601728）与 FBXL2 竞争 IP3R3 结合，并且在 Pten-null 小鼠胚胎成纤维细胞和 PTEN-null 癌细胞中，IP3R3 的 FBXL2 依赖性降解加速。用野生型 PTEN 或催化死亡突变体重建 PTEN 空细胞稳定 IP3R3 并诱导持续的 Ca（2+）动员和细胞凋亡。IP3R3 和 PTEN 蛋白水平与人类前列腺癌直接相关。在细胞培养和异种移植模型中，一种不可降解的 IP3R3 突变体使 PTEN 表达低或不表达的肿瘤细胞对光动力疗法敏感，这是基于光敏剂药物在可见光照射后引起 Ca（2+）依赖性细胞毒性的能力。同样，用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。库查伊等人（2017）得出结论，他们发现了一种新的分子机制，可以限制线粒体 Ca（2+）过载以防止细胞死亡。值得注意的是，作者提供了原理证明，即在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。

▼ 分子遗传学

有关 ITPR3 基因变异与 1 型糖尿病之间关联的讨论，请参见222100。

有关 ITPR3 基因变异与系统性红斑狼疮之间关联的讨论，请参见152700。

▼ 动物模型

二木等人（2005）产生了缺乏 ITPR2 的小鼠（ 600144）或 ITPR3 或两者都通过有针对性的破坏。单基因突变体是可行的，并且至少在出生后的几个月内没有表现出明显的外观异常。缺乏这两种 ITPR 的突变小鼠在胚胎期也是可行的。出生时，双突变体与非纯合同窝仔没有区别，但双突变体在出生后体重增加较少。断奶期后，出生后第 20 天左右，双基因敲除小鼠开始体重下降，并在第 4 周大时死亡。双突变体不吃干粮，但在出生后第 20 天开始喂食湿醪时，它们会食用这种类型的食物并在此后存活下来。尽管食用相同数量的食物，双突变体的体重增加仍小于非双突变体同窝仔。二木等人（2005）发现这些双突变体具有外分泌功能障碍，导致营养消化困难。双突变体中唾液腺和胰腺腺泡细胞中钙信号的严重受损将分泌缺陷归因于细胞内钙释放不足。尽管热量摄入正常，但双突变体是低血糖和瘦的。二木等人（2005）得出结论，这些结果表明 ITPR2 和 ITPR3 是能量代谢和动物生长的外分泌生理学中的关键分子。

久音等人（2007）发现 Itpr3 基因敲除小鼠的味蕾形态正常，味觉相关蛋白的正常表达，对咸味和酸味的反应基本正常。然而，在 Itpr3 敲除小鼠中，甜、苦和鲜味的味觉感知异常。作者得出结论，Itpr3 是小鼠中甜味、苦味和鲜味的关键介质。