吉莱斯皮综合征 肌醇 1，4，5-三磷酸盐受体，1 型

ITPR1 基因编码肌醇 1,4,5-三磷酸（IP3） 受体，这是一种调节细胞内钙信号传导的细胞内 IP3 门控钙通道（ Berridge, 1993 ; Hirota et al., 2003 ）。

▼ 克隆与表达

罗斯等人（1991）克隆了人类 1 型肌醇 1,4,5-三磷酸受体的 cDNA。Nucifora 等人（1995）研究了交替剪接形式的表达。长形式似乎产生了一个额外的共有蛋白激酶 C 磷酸化位点。除小脑外，长型在大多数大脑区域中占主导地位，而短型在外周组织中占主导地位。

▼ 基因功能

肌醇 1,4,5-三磷酸是由磷脂酶 C 通过 G 蛋白依赖性机制产生的细胞内第二信使。它通过与与钙通道偶联的特定受体结合，从内质网释放钙。这些受体在神经元和非神经元组织中含量丰富。受体的神经元形式在小脑中很丰富，特别是浦肯野细胞的周核。松本等（1996）注意到 ITPR1 基因的产物主要富集在小脑浦肯野细胞中，但也集中在海马 CA1 区、尾壳核和大脑皮层的神经元中。三磷酸肌醇受体与兰尼碱受体共享序列和功能同源性（ 180901）; 它们都触发了细胞内储存的钙释放。三磷酸肌醇受体的一级结构包含3个结构域：靠近N末端的三磷酸肌醇结合结构域、分子中间的偶联结构域和靠近C末端的跨膜结构域。此外，至少有 2 个共有蛋白激酶 A 磷酸化位点和至少 1 个共有 ATP 结合位点（Nucifora 等，1995）。

博宁等人（2003）提出证据表明哺乳动物细胞色素 c（ 123970 ） 在细胞凋亡过程中与肌醇 1,4,5-三磷酸受体结合。在 ITPR1 转染的 COS 细胞中，添加 1 纳摩尔细胞色素 c 可阻断钙依赖性抑制 ITPR1 功能。在细胞凋亡的早期，细胞色素 c 转移到内质网，在那里它选择性地结合 ITPR1，导致持续振荡的细胞溶质钙增加。这些钙事件与所有线粒体中细胞色素 c 的协调释放有关。

在小鼠大脑中，Hirota 等人（2003）将鲤鱼（CA8; 114815 ） 鉴定为 ITPR1 结合蛋白。蛋白质印迹和免疫组织化学研究表明，鲤鱼主要在小脑浦肯野细胞的细胞质中与 ITPR1 共定位并相互作用。诱变研究表明，Carp 的 45 至 291 位残基对于其与 ITPR1 的调节结构域（残基 1387 至 1647）的关联是必不可少的。鲤鱼通过降低受体对 IP3 的亲和力发挥抑制 IP3 与 ITPR1 结合的作用。

希戈等人（2005）发现 ERp44（TXNDC4; 609170 ），一种硫氧还蛋白家族的内质网（ER） 腔蛋白，直接与 IP3R1 的第三个腔环相互作用。这种相互作用取决于 pH 值、Ca（2+） 浓度和氧化还原状态，在所需的 IP3R1 循环中存在游离半胱氨酸残基。Ca（2+） 成像实验和单通道记录IP3R1 活动与平面脂质双层系统表明IP3R1 直接被ERp44 抑制。希戈等人（2005）得出结论，ERp44 感知 ER 腔中的环境并相应地调节 IP3R1 活性，这反过来有助于调节腔内条件和细胞溶质 Ca（2+） 浓度的复杂模式。

Kittler 等人使用内切核糖核酸酶制备的短干扰 RNA（esiRNA） 文库（2004）确定了细胞分裂所需的 37 个基因，其中之一是 ITPR1。这 37 个基因包括几个剪接因子，其敲低会产生有丝分裂纺锤体缺陷。此外，发现推定的核输出终止子可在敲低后加速细胞增殖和有丝分裂进程。

IP3R1 定位于树突，并被认为是响应突触活动而进行局部翻译。饭岛等人（2005）表明小鼠 Ip3r1 的 3 素 UTR 是其树突定位所需的顺式元件，他们将 Hzf（ZNF385A; 609124 ） 确定为反式作用因子。此外，在 Hzf 缺陷小鼠中，浦肯野细胞中的树突状 Ip3r1 mRNA 和 Bdnf（ 113505 ） 诱导的蛋白质合成均减少。

肌醇 1,4,5-三磷酸受体从细胞内储存中释放钙离子。德利斯等人（2006）发现在 DT40 鸡或小鼠 B 细胞的全细胞膜片钳记录中，三磷酸肌醇刺激了极少数（每个细胞 1.9 +/- 0.2 个）钙离子可渗透通道的打开。穿孔贴片记录中 B 细胞受体的激活引起了相同的反应。肌醇三磷酸未能刺激缺乏 IP3R 的细胞中的细胞内或质膜通道。IP3R 的表达恢复了两种反应。孔中的突变同样影响肌醇三磷酸激活的质膜和细胞内通道的电导。不透性孔突变体消除了 B 细胞受体诱发的钙离子信号，并且检测不到质膜 IP3R。在孔附近引入α-银环蛇毒素结合位点后，质膜IP3Rs 受到细胞外α-银环蛇毒素的调节。

怀特等人（2006）描述了 CABP1（ 605563 ） 与 IP3R结合的结构决定因素，发现 CABP1 的任何 3 个功能性 EF 手的破坏都会降低与 IP3R 的结合，其中 EF3 和 EF4 尤为重要。对具有功能性 EF3 和 EF4 的其他 ER 定位蛋白的检查表明，CIB1（ 602293） 以 Ca（2+） 依赖的方式与 IP3R 的配体结合区相互作用。重组 CIB1 绑定到 IP3R 并在没有 IP3 的情况下直接激活 IP3R 通道以释放 Ca（2+）。相比之下，IP3R 预暴露于 CIB1 减少了可用于随后被 IP3 激活的通道数量，并且 CIB1 的过表达降低了激动剂诱导的细胞内 Ca（2+） 瞬变的幅度并抑制了完整的 Ca（2+） 释放细胞。这些发现表明CIB1 对Ca（2+） 释放的矛盾作用，其中CIB1 作为配体的结合最初激活IP3R 通道，但该通道随后经历配体依赖性失活。

使用核膜片钳记录，Taufiq-Ur-Rahman 等人（2009）证明肌醇-1,4,5-三磷酸受体最初是随机分布的，估计分离约为1微米。低浓度的 4,4,5-三磷酸肌醇（Insp3） 会导致 InsP3R 快速且可逆地聚集成约 4 个密切相关的 InsP3R 的小簇。在静止的细胞溶质钙离子浓度下，聚集的 InsP3Rs 孤立打开，但与单独的 InsP3Rs 相比，打开概率较低、打开时间较短且 InsP3 敏感性较低。增加细胞溶质钙离子浓度会逆转由聚集引起的抑制，InsP3R 门控变得耦合，并且多个开口的持续时间延长。聚类既使 InsP3R 暴露于局部钙升高，又增加了钙的作用。InsP3 对聚类的动态调节重新调整 InsP3R 对 InsP3 和钙离子的敏感性，

王等人（2012）在小鼠中发现胰高血糖素（GCG; 138030 ）通过调动细胞内钙储存和激活钙/钙调蛋白依赖性 PPP3CA（ 114105 ） 刺激肝细胞中的 CRTC2（ 608972 ） 去磷酸化。胰高血糖素通过 PKA 介导的 1,4,5-三磷酸肌醇受体（InsP3Rs）（ITPR​​1; ITPR2, 600144 ; ITPR3, 147267 ） 的磷酸化增加细胞溶质钙浓度，这与 CRTC2 相关。在它们激活后，InsP3Rs 通过促进钙调神经磷酸酶介导的 CRTC2 去磷酸化来增强糖异生基因的表达。在喂食期间，胰岛素信号传导的增加通过 AKT（ 164730）降低了 CRTC2 活性）-介导的 InsP3Rs 失活。InsP3R 活性在糖尿病中增加，导致糖异生程序上调。由于 InsP3Rs 和钙调神经磷酸酶的肝脏下调改善了胰岛素抵抗中的循环葡萄糖水平，这些结果证明了在 InsP3R 水平上 cAMP 和钙通路之间的相互作用如何在空腹条件和糖尿病中调节肝葡萄糖的产生。

弗雷德里克斯等人（2014）发现敲除小鼠巨噬细胞中的 Selk（SELENOK; 607916 ） 由于 Ip3r 棕榈酰化缺陷导致 Ip3r 表达降低。免疫荧光和免疫共沉淀分析表明 Dhhc6 的 SH3 结构域（ZDHHC6; 618715） 与 Selk 的 SH3 结合域相互作用，并且 Dhhc6 和 Selk 在 ER 膜中形成复合物。Selk 和 Dhhc6 之间的相互作用是动态的并且与 Ip3r 水平相关。DHHC6 组合式降低了 HEK293 细胞中 IP3R 棕榈酰化、表达和肌醇 1,4,5-三磷酸（IP3） 依赖性 Ca（2+） 通量。质谱分析显示大鼠 Ip3r 可能在 3 个半胱氨酸上被棕榈酰化。结果表明，DHHC6 和 SELK 棕榈酰化 IP3R，从而稳定 IP3R 表达，促进其在 ER 中的功能。

佩里等人（2020）表明胰高血糖素通过增加肝脏脂肪甘油三酯脂肪酶的活性、肝内脂肪分解、肝乙酰辅酶 A 含量和丙酮酸羧化酶（ 608786 ） 通量来刺激肝脏糖异生，同时还增加线粒体脂肪氧化，所有这些都是由刺激介导的肌醇三磷酸受体-1（INSP3R1，也称为 ITPR1）。在大鼠和小鼠中，血浆胰高血糖素浓度的慢性生理性增加增加了肝脏中脂肪的线粒体氧化，并逆转了饮食诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗。然而，这些慢性胰高血糖素治疗、逆转肝脂肪变性和葡萄糖耐受不良的作用在 Insp3r1 基因敲除小鼠中被消除。佩里等人（2020）表明他们的结果提供了对胰高血糖素生物学的见解，并表明 INSP3R1 可能代表旨在逆转非酒精性脂肪肝和 2 型糖尿病的疗法的靶点。

▼ 生化特征

晶体结构

博萨纳克等人（2002）提出了与三磷酸肌醇复合的小鼠 Itpr1 肌醇三磷酸结合核心的 2.2 埃晶体结构。这种不对称的回旋镖状结构由一个 N 端 β-三叶草结构域和一个 C 端 α-螺旋结构域组成，该结构域包含一个类似“犰狳重复”的折叠。由 2 个结构域形成的裂口暴露了一组精氨酸和赖氨酸残基，这些残基与三磷酸肌醇的 3 个磷酸基团配位。假定的钙结合位点在肌醇三磷酸结合核心内的 2 个不同位置被确定。

▼ 测绘

Ozcelik 等人（1991）使用一个用于 1 型受体的 M13 克隆和另一个用于 3 型受体的 M13 克隆作为探针，通过对来自人类/啮齿动物体细胞杂交体的 DNA 进行 Southern 印迹分析，将它们的基因座分配给人类染色体。发现 ITPR1 cDNA 探针与所有杂种中人类 3 号染色体的存在有关。此外，它不存在于包含 3q 等染色体的 2 个杂种中，没有该染色体的完整拷贝，因此将 ITPR1 定位到 3p。通过同位素原位杂交，Yamada 等人（1994）将 ITPR1 基因定位到 3p26-p25。他们发现该基因在人体组织中广泛表达，因此可能在各种细胞功能中发挥关键作用。

▼ 细胞遗传学

卡吉尔等人（2002）研究了一名临床发现与 3p 综合征（ 613792 ） 一致的患者，这是一种以发育迟缓、生长迟缓和畸形特征为特征的罕见的连续基因疾病。他们指出，所有报告的病例都至少有染色体物质端粒丢失至 3p25.3。他们的患者有间质缺失，涉及标记 D3S3630 和 D3S1304 之间 4.5 Mb 的间隔。他们建议将 ITPR1 基因作为在这种综合征中发现的精神发育迟滞的候选基因。

▼ 分子遗传学

脊髓小脑共济失调 15

范德莱姆普特等人（2007 年）在 3 个不相关的成年发病常染色体显性脊髓小脑性共济失调 15（SCA15； 606658 ）家族的受影响成员中发现了涉及 ITPR1 基因的杂合缺失，包括用于将基因座定位到 3p26-p25 的澳大利亚起源的 SCA15 家族（Knight 等人，2003 年）。Van de Leemput 等人使用高密度全基因组 SNP 基因分型（2007）发现了一个大缺失，去除了Knight 等人报道的家族中相邻 SUMF1 基因（607939） 的前 3 个外显子和 ITPR1 基因的前 10 个外显子（2003）. 发现另外 2 个家族的受影响成员具有更大的缺失，分别去除了 SUMF1 的前 3 个外显子以及 ITPR1 基因的 44 和 40 个外显子。在对照群体中未观察到缺失。由于 SUMF1 基因的纯合突变导致不同的表型（MSD; ​​272200 ） 并且 SUMF1 突变的杂合携带者没有表现出运动障碍，作者得出结论，ITPR1 基因的缺失是 SCA15 共济失调表型的基础。范德莱姆普特等人（2007）指出直接基因测序无法识别 ITPR1 基因中的突变，并且需要进行基因剂量研究才能进行准确诊断。

在患有 SCA15（最初指定为 SCA16）的 4 代日本大型家庭的受影响成员中，Iwaki 等人（2008）鉴定了 ITPR1 基因（ 147265.0001 ） 的外显子 1 至 48 的杂合缺失。SUMF1 基因不受影响。研究结果表明，SCA15 是由于 ITPR1 的单倍体不足。岩木等人（2008）得出结论，先前在该家族中发现的 CNTN4（ 607280 ） 转换可能是一种罕见的多态性，与该疾病无关。

Hara 等人最初报道的 SCA15 日本家庭的受影响成员（2004 年），原等人（2008）确定了染色体 3p26 的 414-kb 缺失，包括所有 ITPR1 基因和 SUMF1 基因的外显子 1。断点分析表明缺失是由非同源末端连接介导的。RT-PCR 显示患者中 ITPR1 和 SUMF1 的表达水平是正常对照组的一半。在Hara 等人报道的第二个无关日本家庭的受影响成员中（2004 年），原等人（2008）鉴定了 ITPR1 基因中的杂合突变（ 147265.0002 ）。

Synofzik 等人（2011 年）在 56 个常染色体显性 SCA 的欧洲家庭中发现了 5 个（8.9%）的致病性 ITPR1 缺失，这些家庭对常见的 SCA 重复扩增呈阴性。通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 检测到的所有缺失均由 SNP 阵列确认，跨越约 183 至 423 kb，每个家族都有一个独特的缺失。在 3 个家族中，缺失部分影响了 ITPR1 和 SUMF1 基因，不包括 ITPR1 基因的 3-prime 区域。一个家族在 ITPR1 基因的 5 素非翻译区有一个保留外显子 1 和 2 的缺失。

脊髓小脑性共济失调 29

通过对Dudding 等人报道的常染色体显性脊髓小脑性共济失调 29（SCA29; 117360 ） 家族成员进行外显子组测序（2004），黄等人（2012）鉴定了 ITPR1 基因中的杂合突变（V1553M; 147265.0003 ）。该突变通过 Sanger 测序得到证实，并与该家族的疾病分离。在一个患有类似疾病的加拿大家庭中，对 ITPR1 基因的直接测序发现了一个不同的杂合错义突变（N602D; 147265.0004）。这两种突变都发生在调节通道功能的耦合/调节域中高度保守的残基上，可能导致细胞内钙信号的失调。SCA29 表型与 SCA15 表型的区别在于婴儿期发病、运动发育迟缓和轻度认知障碍。

Parolin Schnekenberg 等人（2015）报告了 2 名临床诊断为共济失调性脑瘫的无关儿童，他们被发现在 ITPR1 基因中携带不同的从头杂合突变（参见，例如，147265.0004）。两名患者均表现出运动发育迟缓、共济失调步态和中度智力障碍，与 SCA29 一致。未进行变体的功能研究。

吉莱斯皮综合症

在 3 名患有虹膜发育不全、小脑共济失调和智力低下（GLSP; 206700 ） 的无关患者中，Gerber 等人（2016）确定了 ITPR1 基因突变的纯合性或复合杂合性（ 147265.0005 - 147265.0008 ）。在另外 2 名 Gillespie 综合征先证者中，他们发现了 ITPR1 中的从头杂合突变（147265.0009和147265.0010）。格伯等人（2016 年）得出结论，他们的研究结果证明了 Gillespie 综合征的常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传模式的长期怀疑共存。

McEntagart 等人对来自 12 个 Gillespie 综合征家族的 13 名患者进行了研究（2016）确定了 ITPR1 基因突变的杂合性（参见，例如，607108.0009和607108.0011 - 607108.0013）。作者指出，13 名患者的突变仅影响 ITPR1 中的 3 个残基，并且至少有 10 个被证明是从头发生的。麦恩塔加特等人（2016）指出，基于蛋白质结构的分析表明突变可能具有显性负效应，并指出这些患者的小脑异常与 SCA29 表型中所见的相似。

van Dijk 等人在一名 6 岁女孩的表型与 Gillespie 综合征一致（2017）在 ITPR1 基因（I2550N; 147265.0014 ）中发现了一个从头杂合错义突变。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，突变发生在跨膜结构域内，类似于在其他吉莱斯皮综合征患者中发现的 ITPR1 突变。患者有严重的脑桥和小脑发育不全，尽管她没有眼部异常。

▼ 动物模型

松本等（1996）发现通过基因靶向产生的大多数 Itpr1 缺陷小鼠在子宫内死亡，并且大多数活着的动物患有严重的共济失调和强直或强直-阵挛性癫痫发作，并在断奶期死亡。脑电图显示他们患有癫痫症，这表明 ITPR1 对于正常的大脑功能至关重要。但光镜观察缺陷小鼠脑组织和外周组织苏木精-伊红染色未见异常，缺陷小鼠小脑浦肯野细胞特有的电生理特性未受到严重损害。在小鼠中，Intp3r 基因座与 'opisthotonos' 突变基因座（opt） 非常接近，并且 Opt 纯合突变小鼠表现出与基因敲除小鼠相似的表型。opt 基因座位于小鼠第 6 号染色体上。

街等人（1997）确定 Opt 小鼠具有 Itpr1 基因的外显子 43 和 44 的纯合框内缺失。

小仓等人（2001）发现杂合 Itpr1 敲除小鼠（Itpr1 +/-） 与野生型小鼠相比表现出运动协调受损，如旋转棒测试所示。

范德莱姆普特等人（2007 年）在 Itpr1 基因的第 18 外显子中发现了一个纯合子自发性 18 bp 缺失，导致小鼠出现类似于在 Opt 小鼠中观察到的隐性运动障碍。缺失突变导致小脑浦肯野细胞中Itpr1水平显着降低。

麦恩塔加特等人（2016）产生了 Itpr1 +/- 小鼠，与野生型同窝小鼠相比，在虹膜的早期发育中没有观察到明显的形态学差异。野生型小鼠的免疫组织化学显示发育中的虹膜中没有 ITPR1 的特异性染色。在突变体和野生型胚胎之间未检测到Pax6（ 607108 ） 水平的变化。对 76 天大的 2 只 Itpr1 +/- 小鼠的检查显示，与它们的野生型同窝小鼠相比，它们的虹膜只有轻微的缺陷，并且它们没有表现出与 Gillespie 综合征（GLSP; 206700 ） 中所见表型一致的重大异常。麦恩塔加特等人（2016）表明 ITPR1 在虹膜发育中的作用是间接的，在发育的后期起作用，或者可以容忍 50% 的残余通道活动。后者与脊髓小脑性共济失调 15（SCA15; 606658 ）患者缺乏虹膜表型一致，其中 ITPR1 单倍体不足是主要的遗传机制（见分子遗传学）。

▼ 等位基因变体（ 14 个示例）：

.0001 脊髓小脑共济失调 15
ITPR1, EX1-48DEL
Iwaki 等人在患有脊髓小脑性共济失调 15（SCA15； 606658 ）的大型 4 代日本家庭的受影响成员中，最初指定为 SCA16（2008）鉴定了 ITPR1 基因的外显子 1 至 48 的杂合缺失。SUMF1 基因不受影响。研究结果表明，SCA15 是由于 ITPR1 的单倍体不足。岩木等人（2008）得出结论，先前在该家族中发现的 CNTN4（ 607280 ） 转换可能是一种罕见的多态性，与该疾病无关。

.0002 脊髓小脑共济失调 15
ITPR1, PRO1059LEU
Hara 等人报道的一个患有脊髓小脑性共济失调 15（SCA15; 606658 ）的日本家庭的受影响成员（2004 年），原等人（2008）鉴定了 ITPR1 基因外显子 25 中的杂合 8581C-T 转换，导致调节和转导域中的 pro1059-to-leu（P1059L） 取代。在 234 条对照染色体中未检测到突变。

.0003 脊髓小脑共济失调 29
ITPR1, VAL1553MET
Dudding 等人先前报道的患有早发性非进行性脊髓小脑性共济失调 29（SCA29; 117360 ） 的澳大利亚家庭的受影响成员（2004），黄等人（2012）鉴定了 ITPR1 基因中的杂合 4657G-A 转换，导致在耦合/调节域中高度保守的残基处发生 val1553-to-met（V1553M） 取代。通过外显子组测序鉴定并通过 Sanger 测序确认的突变与该家族的疾病分离，在 5,379 个对照外显子组中未发现。

.0004 脊髓小脑共济失调 29
ITPR1、ASN602ASP
在一个患有脊髓小脑性共济失调 29（SCA29; 117360 ） 的加拿大家庭的受影响成员中，Huang 等人（2012）鉴定了 ITPR1 基因中的杂合 1804A-G 转换，导致在耦合/调节域中高度保守的残基处发生 asn602 到 asn（N602D） 取代。在 5,379 个对照外显子组中未发现该突变。

Parolin Schnekenberg 等人在一名患有 SCA29 的 4 岁女孩中（2015 年）在 ITPR1 基因中发现了一个从头杂合 c.1759A-G 转换，导致 IRBIT 结合域中的一个保守残基发生 asn602 到 asn（N602D）取代。该患者是临床诊断为共济失调性脑瘫儿童队列的一部分。未进行变体的功能研究。

.0005 吉勒斯皮综合征
TPR1、GLN1558TER
Gerber 等人在一名 4.5 岁的突尼斯女孩患有虹膜发育不全、小脑共济失调和严重智力低下（GLSP; 206700 ）（2016）确定了 ITPR1 基因（异构体 1）中 c.4672C-T 转换（c.4672C-T，NM_001099952.2）的纯合性，导致调节域内的 gln1558-to-ter（Q1558X） 替代。她临床上未受影响的近亲父母是替代的杂合子；父母的眼科检查，包括前房角镜检查和眼底镜检查，均未发现异常。

.0006 吉勒斯皮综合征
ITPR1, ARG728TER
一名 16 岁巴西女孩患有虹膜发育不全、小脑共济失调和轻度智力低下（GLSP; 206700 ），最初由Luqueti 等人描述（2007），格柏等人（2016 年）确定了 ITPR1 基因（异构体 1）中 c.2182C-T 转换（c.2182C-T，NM_001099952.2）的纯合性，导致调节域内的 arg728-to-ter（R728X） 取代。她临床上未受影响的近亲父母是替代的杂合子。

.0007 吉勒斯皮综合征
ITPR1、IVS50DS、AT、+3
在一名患有虹膜发育不全、小脑共济失调和中度智力低下（GLSP; 206700 ）的 7.5 岁法国女孩中， Gerber 等人（2016）确定了 ITPR1 基因（异构体 1）中 2 个剪接位点突变的复合杂合性：第一个是预测的内含子 50 中的 c.6366+3A-T 颠换（c.6366+3A-T，NM_001099952.2）通过 mRNA 分析产生截短的转录物（Gly2102Valfs5Ter）；第二个是内含子 52 中的 c.6664+5G-T 颠换（147265.0006），还预测会导致调节域内的截断（Ala2221Valfs23Ter）。先证者临床上未受影响的父母各是 1 个剪接位点突变的杂合子；父母的眼科检查，包括前房角镜检查和眼底镜检查，均未发现异常。

.0008 吉勒斯皮综合征
ITPR1、IVS52DS、GT、+5
讨论 ITPR1 基因（异构体 1）中的 c.6664+5G-T 颠换（c.6664+5G-T，NM_001099952.2），通过 mRNA 分析预测导致提前终止（Ala2221Valfs23Ter），发现Gerber 等人的 Gillespie 综合征（GLSP; 206700 ）患者处于复合杂合状态（2016），见147265.0007。

.0009 吉勒斯皮综合征
ITPR1，3-BP DEL，NT7687
Gerber 等人在一名患有虹膜发育不全和小脑共济失调的 18 岁法国女性中，据报道她的智力正常（GLSP；206700）（2016 年）确定了 ITPR1 基因（异构体 1）中从头的框内 3-bp 缺失（c.7687_7689del，NM_001099952.2）的杂合性，导致 lys2563（K2563del）的缺失。在她未受影响的父母或 ExAC、1000 Genomes、dbSNP（build 132）或 Imagine deja-vu 数据库中不存在这种突变。K2563del 突变体与野生型在 HEK-3KO 细胞中的共表达导致钙释放改变，表明该突变发挥显性负效应。

在 4 名无关的 Gillespie 综合征患者中，包括Gerber 等人研究的法国女性（2016 年），McEntagart 等人（2016 年）确定了 ITPR1 基因（异构体 3）中从头帧内 3-bp 缺失（c.7786_7789delAAG，NM_001168272.1）的杂合性，导致 lys2596（K2596del）缺失。除虹膜发育不全和小脑共济失调外，2 名患者出现全脑发育迟缓，1 名患者出现轻度至中度智力障碍，法国女性被列为“轻度”智力障碍。

.0010 吉勒斯皮综合症
ITPR1, PHE2553LEU
Gerber 等人在一名患有 Gillespie 综合征（GLSP; 206700 ） 的 18 个月大女孩中，出生于拉瓜德罗普岛的近亲法国父母（2016）确定了 ITPR1 基因（异构体 3）中从头 c.7659T-G 颠换（c.7659T-G，NM_001099952.2）的杂合性，导致 phe2553-to-leu（F2553L） 取代。她未受影响的父母都没有携带这种突变。

.0011 吉勒斯皮综合征
ITPR1、GLU2094GLY
在患有 Gillespie 综合征（GLSP; 206700 ） 的母女中，最初由Verhulst 等人描述（1993 年），McEntagart 等人（2016）确定了 ITPR1 基因（异构体 3）中 c.6281A-G 转换（c.6281A-G，NM_001168272.1）的杂合性，导致 glu2094 到 gly（E2094G） 取代。

.0012 吉勒斯皮综合征
ITPR1、GLY2539ARG、7615G-A
在 5 名无关的 Gillespie 综合征患者（GLSP；206700）中，McEntagart 等人（2016 年）确定了 ITPR1 基因（异构体 3）中从头 c.7615G-A 转换（c.7615G-A，NM_001168272.1）的杂合性，导致跨膜中的 gly2539-to-arg（G2539R） 取代钙离子转运域。

.0013 吉勒斯皮综合征
ITPR1、GLY2539ARG、7615G-C
在一个 7 岁的 Gillespie 综合征（GLSP; 206700 ） 男孩中，McEntagart 等人（2016）确定了 ITPR1 基因（异构体 3）中从头 c.7615G-C 颠换（c.7615G-C，NM_001168272.1）的杂合性，导致 gly2539-to-arg（G2539R） 取代。

.0014 吉勒斯皮综合征
ITPR1, ILE2550ASN
在一名 6 岁女孩的表型符合 Gillespie 综合征（GLSP; 206700 ） 中，van Dijk 等人（2017 年）在 ITPR1 基因的外显子 56 中鉴定了一个从头杂合 c.7649T-A 颠换（c.7649T-A，NM_001099952.2），导致 ile2550 到 asn（I2550N）在高度保守的残基处取代跨膜结构域。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP 或 ExAC 数据库中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者有严重的脑桥和小脑发育不全，尽管她没有眼部异常。范戴克等人（2017）注意到在其他 Gillespie 综合征患者中发现的 ITRP1 突变也发生在蛋白质的跨膜结构域内或附近（参见例如 G2539R，147265.0012）。