无丙种球蛋白血症 6 免疫球蛋白相关的 β

信号转导分子 CD79B 在 B 细胞受体（BCR）表达中起关键作用。CD79B 与 CD79A（ 112205 ）形成二硫键连接的异二聚体复合物，将免疫球蛋白 mu（IgM）重链（IGHM; 147020 ）护送到细胞表面（ Dobbs et al., 2007 ）。

▼ 克隆与表达

通过使用小鼠 B29 cDNA 作为探针筛选人类 B 细胞白血病 cDNA 文库，Wood 等人（1993）分离出编码人类 CD79B 的全长 cDNA，他们称之为 B29。推导出的 229 个氨基酸的蛋白质具有疏水前导序列、Ig 样结构域、带正电荷的细胞外结构域、跨膜结构域和胞质内尾部，该尾部包含存在于参与淋巴细胞活化的分子中的基序。人和小鼠 B29 具有 75% 的氨基酸同一性。

桥本等（1993）提出了 CD79B 的 cDNA 序列，Hashimoto 等人（1994）确定了其完整的基因组序列。

多布斯等人（2007）指出，CD79A 和 CD79B 均由细胞外 Ig 结构域、含有二硫键所需半胱氨酸的膜近端间隔区、跨膜结构域和含有单个基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）的细胞质结构域组成。

▼ 基因功能

人类 CD79B/GH 基因座包含 6 个紧密相连的基因，具有 3 个相互排斥的组织特异性和交叉指状控制元件。因此，激活 GHN（GH1; 139250 ）的垂体细胞特异性转录事件异位激活 CD79B，而激活 CD79B 的 B 淋巴细胞特异性事件不激活 GHN。Yoo 等人使用 DNase I 超敏位点作图、人和小鼠细胞系的染色质免疫沉淀测定以及转基因小鼠模型（2006）发现 B 细胞中 CD79B/GH 基因座的染色质结构和转录控制的组织特异性模式与垂体和胎盘中的不同。柳等人（2006）提出这种基因表达途径和转录相互作用可能并列在真核生物基因组内的多个位点。

大约 10% 的活化 B 细胞样弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ABC DLBCL；参见605027 ）具有激活 NF-kappa-B 的突变 CARD11（ 607210 ）同种型（参见164011）。戴维斯等人（2010）使用 RNA 干扰遗传筛选来阐明野生型 CARD11 参与其他 ABC DLBCL 的机制，并发现 BCR 信号成分布鲁顿酪氨酸激酶（BTK; 300300 ）对于具有野生型 CARD11 的 ABC DLBCL 的存活至关重要。此外，敲除近端 BCR 亚基 IgM（见147020）、Ig-kappa（见147200）、CD79A（112205），CD79B 杀死野生型 CARD11 的 ABC DLBCL，但不杀死其他淋巴瘤。这些 ABC DLBCL 中的 B 细胞受体在质膜中形成显着的簇，具有低扩散，类似于抗原刺激的正常 B 细胞中的 BCR。在 ABC DLBCL 活检样本中经常检测到影响 CD79B 和 CD79A 的基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）信号模块的体细胞突变，但在其他 DLBCL 中很少检测到，在伯基特淋巴瘤或粘膜相关淋巴组织淋巴瘤中从未检测到。在 18% 的 ABC DLBCL 中，CD79B 的一个功能关键残基（第 196 位的第一个 ITAM 酪氨酸）发生了突变。这些突变增加了表面 BCR 表达并减弱了 Lyn 激酶（ 165120 ），一种 BCR 信号传导的反馈抑制剂。戴维斯等人（2010）得出的结论是，他们的发现确立了慢性活性 BCR 信号传导作为 ABC DLBCL 的新发病机制，提出了几种治疗策略。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Wood 等人（1993）将 IGB 基因定位于染色体 17q23。他们指出，人类 B 细胞慢性淋巴细胞白血病的一个子集在该带中具有易位。基因组Southern印迹分析给出的模式与单拷贝基因的存在一致。

舒尔任科等人（2009）报道小鼠 Cd79b 基因定位于 11 号染色体。

▼ 分子遗传学

B细胞中的体细胞超突变

戈登等人（2000）证明，先前在慢性淋巴性白血病（CLL）患者中发现的 B29 突变可以影响表面 BCR 依赖性信号传导，并可能导致 CLL 中无反应的 B 细胞表型。CLL 中 B29 突变的特征预测它们可能是由体细胞超突变产生的。

体细胞超突变与抗原选择相结合，在 B 细胞在生发中心成熟期间产生高亲和力抗体。体细胞超突变影响弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的BCL6（ 109565 ）和另外 4 个癌基因：PAX5（ 167414 ）、PIM1（ 164960 ）、RHOH/TTF（ 602037 ）和 MYC（ 190080 ），以及 CD95/FAS 基因（ 134637 ）；它也被认为是B细胞肿瘤发生的主要机制。戈登等人（2003）发现 CD79B 和 CD79A 基因的突变发生在广谱的生发中心和后生发中心衍生的恶性 B 细胞系，以及正常的外周 B 细胞中。这些 CD79A 和 CD79B 突变是典型的体细胞超突变，主要由针对热点的单核苷酸取代组成。

无丙种球蛋白血症的种系突变 6

在一名 5 岁以下感染发作的 15 岁女性患者中，出现低丙种球蛋白血症，循环 CD19（ 107265 ）阳性 B 细胞低于 2%，与常染色体隐性遗传性无丙种球蛋白血症 6（AGM6; 612692）的诊断一致,多布斯等人（2007）鉴定了 CD79B 基因中的纯合突变（G137S; 147245.0001 ）。氨基酸取代发生在 IGA 和 IGB 之间二硫键所需的半胱氨酸附近。流式细胞仪分析表明，患者表达 IgM 的 B 细胞严重不足。突变蛋白在 293T 细胞或 Jurkat T 细胞中的表达表明，它形成了二硫键连接的复合物，并将 IGHM 无效地带到细胞表面。多布斯等人（2007）得出结论，IGA/IGB 复合物将 BCR 带到细胞表面的能力的微小变化对 B 细胞发育具有深远的影响。

法拉利等人（2007 年）在一名患有 AGM6 的意大利患者中发现了 CD79B 基因的纯合突变。果蝇细胞中的功能表达研究表明，该突变阻止了 IgM BCR 在细胞表面的重建。对患者骨髓细胞的表型分析表明，在从 pro-B 阶段到 pre-B 阶段的转变过程中，B 细胞发育受阻，这种表型类似于在其他已知形式的无丙种球蛋白血症中观察到的表型。

▼ 动物模型

舒尔任科等人（2009 年）报告了一部分近交系小鼠缺乏派尔斑块和 B 淋巴细胞，但 Ig 基因座没有改变。在这些小鼠中，他们在 Cd79b 基因的外显子 3 中发现了一个自发的隐性 c.224G-A 突变，导致 Ig 样结构域中的 trp75-to-ter（W75X）取代。流式细胞仪分析证实突变小鼠中不存在 Cd79b。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 AγGLOBULINEMIA 6
CD79B、GLY137SER
在一名居住在奥地利的格鲁吉亚（南高加索）血统的 15 岁女性患者中，她表现出 5 岁以下的感染发作、低丙种球蛋白血症和不到 2% 的循环 CD19（ 107265 ）阳性 B 细胞（ 612692 ），Dobbs等（2007）鉴定了 CD79B 基因外显子 3 中密码子 137 中的纯合 G 到 A 转换。该突变导致与 CD79A 之间的二硫键所需的半胱氨酸相邻的 gly137-to-ser（G137S）取代（ 112205）和 CD79B。该位点的野生型甘氨酸不仅在来自人类、小鼠、狗和牛的 CD79B 中保守，而且在来自这些物种的 CD79A 中也是保守的。患者的父母是突变的杂合子，100 名正常对照中不存在这种突变。流式细胞仪分析表明，患者表达 IgM 的 B 细胞严重不足。突变蛋白在 293T 细胞或 Jurkat T 细胞中的表达表明，它形成了二硫键连接的复合物，并将 IGHM 无效地带到细胞表面。

.0002 AγGLOBULINEMIA 6
CD79B、GLN80TER
在一名意大利无丙种球蛋白血症 6 患者（ 612692 ）中，Ferrari 等人（2007）鉴定了 CD79B 基因的外显子 3 中的纯合 238C-T 转换，导致细胞外免疫球蛋白结构域内的 gln80 到 ter（Q80X）取代，从而阻止功能性跨膜蛋白的表达。两个未受影响的父母都是该突变的杂合子，这在 90 名健康对照中未发现。患者在 8 个月大时出现肺炎和肠炎，终生反复感染。果蝇细胞中的功能表达研究表明，Q80X 突变阻止了 IgM BCR 在细胞表面的重建。对患者骨髓细胞的表型分析表明，在从 pro-B 阶段到 pre-B 阶段的转变过程中，B 细胞发育受阻，这种表型类似于在其他已知形式的无丙种球蛋白血症中观察到的表型。