κ轻链缺乏症 免疫球蛋白 KAPPA 光链恒定区

免疫球蛋白（Ig） 是 B 细胞的抗原识别分子。一个 Ig 分子由 2 条相同的重链（参见147100）和 2 条相同的轻链组成，kappa 或 lambda（参见147220），通过二硫键连接，因此每条重链连接到一条轻链，两条重链是联系在一起的。kappa 和 lambda 轻链没有明显的功能差异。每个 Ig kappa 轻链都有一个包含抗原结合位点的 N 端可变（V） 区和一个由 C 区基因（IGKC） 编码的 C 端恒定（C） 区，提供信号传导功能。κ轻链 V 区由 2 种基因编码：V 基因（见146980）和连接（J） 基因（见146970）。仅随机选择每种类型的 1 个基因来组装 V 区，这说明了 Ig 分子中 V 区的巨大多样性。2 号染色体上的 kappa 轻链基因座包含大约 40 个功能性 V 基因，然后是大约 5 个功能性 J 基因。由于多态性，功能性 V 和 J 基因的数量在个体之间存在差异（Janeway 等，2005）。

▼ 基因结构

刘等人（2005）分析了 333 个 Ig 基因的推定启动子区域（PPR） 以确定它们的 CpG 岛含量。CpG 岛是大约 200 bp 富含 CpG 二核苷酸的区域，这些二核苷酸通常与管家基因相关。刘等人（2005）注意到IGK轻链基因位于2号染色体的正负链上，IGH重链基因仅位于14号染色体负链上，IGL轻链基因仅位于22号染色体正链上。发现没有一个连接区域基因在其 PPR 中具有 CpG 岛。虽然 IGKC 和 11 个 IGHC 恒定区基因中有 6 个具有 CpG 岛，但 7 个 IGLC 恒定区基因中没有一个具有 CpG 岛。在 Ig 可变区基因中，14 号染色体上的重链基因的 CpG 岛频率略高于 2 号和 22 号染色体上的轻链基因。与 22 号染色体上的非 Ig 基因相比，富含 CpG 的染色体， Ig 基因具有 CpG 岛的可能性显着降低，而具有较低密度 CpG 岛的可能性显着增加。刘等人（2005）得出结论，人类和小鼠 Ig 基因的 PPRs 中 CpG 岛的出现是非随机和非中性的。

▼ 测绘

马尔科姆等人（1982）通过原位杂交将 kappa 轻链基因簇分配给染色体 2cen-p13。他们使用了一种探针来检测κ链的可变基因。使用从体细胞杂交体 DNA 的 Southern 印迹中克隆的 kappa 恒定基因制备的核酸探针，McBride 等人（1982）将人类 kappa 恒定基因分配给 2 号染色体。

Gross（2011）根据 IGKC 序列（GenBank AF113887 ） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 IGKC 基因对应到染色体 2p11.2。

从体细胞杂种的研究，Hengartner 等人（1978）得出结论，kappa 轻链基因的基因座位于小鼠的第 6 号染色体上。Swan 等人将 kappa 轻链基因分配给小鼠第 6 号染色体（1979 年）。至少 1 个可变区亚组的基因也在 6 上。Swan 等人（1979）使用核酸探针在具有可变数量的小鼠染色体的小鼠-仓鼠杂交体中进行核酸杂交。

▼ 基因功能

等位基因排斥确保每个 B 细胞 Ig 基因的单等位基因表达，以维持单一受体特异性。Mostoslavsky 等人使用 FISH 分析小鼠脾细胞中的 DNA 复制时间（2001）表明 IGKC、IGKV（ 146980 ） 和 IGHM（ 147020 ） 以及 TCRB（参见186930 ） 异步复制，表现为单（复制前）和双（复制后）杂交信号的高频率在间期核的基因座中，以类似于 X 染色体失活过程的方式。莫斯托斯拉夫斯基等人（2001）得出结论，单等位基因失活不是 X 染色体独有的，但也可以以区域方式发生在常染色体上。他们指出，异步复制也发生在嗅觉受体（参见 OR2H3，600578 ）、IL2（147680）和 IL4（147780）的基因座上。

斯科克等人（2001）使用 FISH 分析和多色荧光显微镜来证明，在成熟 B 细胞激活后，一个内源性 IGHM 等位基因以及 3 个 IGL（参见 IGLC1，147220 ）等位基因被募集到含有 Ikaros 的着丝粒异染色质（603023）， B 和 T 淋巴细胞发育所需的一种蛋白质，与特定靶基因的沉默有关，而其他 IGHM 和 IGK 等位基因位于远离着丝粒异染色质的地方。斯科克等人（2001）得出结论，表观遗传因素可能在维持正常 B 细胞中 Ig 的单等位基因表达中起作用。

使用 FISH，Kosak 等人（2002）证明 IgH 和 Ig-kappa 基因座，但不是较小的 Ig-λ 基因座，只有 3 V 基因片段，与前 B 淋巴细胞相比，在小鼠造血祖细胞和前 T 淋巴细胞中具有逆核分布. 在这些大型多节段基因座不活跃的 pro-T 细胞中，它们优先位于核外围，而在积极表达 Ig 基因座的 pro-B 细胞中，它们具有中心结构并经历大规模的 IL7R（ 146661 ） 依赖的压实。科萨克等人（2002）提出这些基因座的外围定位通过远离转录和重组装置和/或通过组装难熔结构来抑制它们的转录和重排。此外，大规模的中心压实可能有助于远程 V（D）J 重排。

免疫球蛋白基因是一类受随机单等位基因表达的常染色体基因的成员，这一类被认为包括参与免疫或神经系统的基因的孤立例子。吉梅尔布兰特等人（2007）开发了一种全基因组鉴定此类基因的方法，发现超过 5% 的评估基因受到随机单等位基因表达的影响，这一比例远高于预期。

Zhou 等人使用敲低研究和染色质免疫沉淀分析（2018）发现转录因子 YY1（ 600013 ） 与 IgK 基因座的 E3-prim 增强子结合，并通过表观遗传修饰增强子抑制人 B 淋巴瘤细胞中的 IgK 表达。YY1 的敲低增强了 IgK 表达，这与 E2A（TCF3；147141 ） 的表达增加和 E2A 与 E3-prime 增强子的结合有关。在小鼠生发中心 B 细胞和浆细胞中，Yy1 表达与 IgK 水平呈负相关，表明 Yy1 通过 IgK 表达的瞬时衰减促进生发中心 B 细胞中抗体亲和力成熟。

▼ 分子遗传学

免疫球蛋白κ轻链多态性

特里等人（1969）研究了来自 10 份正常人血清的免疫球蛋白 kappa 轻多肽链中 Inv 表型与第 191 位氨基酸之间的关系。在每种情况下，第 191 位的氨基酸与个体的 Inv 表型相关。7个Inv（-1,3）纯合子的Kappa链含有缬氨酸，而3个Inv（1,3）杂合子的Kappa链在该位置有一些含有亮氨酸和一些含有缬氨酸的链。特里等人（1969 年）得出结论，缬氨酸-亮氨酸交换由单个 kappa 链共同区域基因的 2 种等位基因形式编码。

kappa 轻链的单一恒定基因的多态性首先通过抗血清定义为 3 个等位基因（Terry 等人，1965 年）。Milstein 等人定义了这些同种异型的 153 和 191 位的单个氨基酸变化（1974）和斯坦伯格等人（1974 年）。191位的亮氨酸（ 147200.0001 ）赋予所谓的Inv1活性，即对抗血清-1的反应性。153位的丙氨酸和191位的亮氨酸保留（ 147200.0002 ）赋予Inv2活性，即对抗血清-2的反应性。在没有 Inv1 反应性的情况下未观察到 Inv2 反应性。191 位的缬氨酸和 153 位的丙氨酸（ 147200.0003） 导致 Inv1 和 Inv2 反应性丧失并赋予 Inv3 反应性，即对抗血清 3 的反应性。因此，这 3 个等位基因被命名为 Inv1、Inv1、2 和 Inv3。这些等位基因名称随后分别更改为 Km1、Km1、2 和 Km3，以符合用于其他同种异型的命名系统（Steinberg 和 Cook，1981）。

Guillain-Barre 综合征（ 139393 ） 与先前的空肠弯曲杆菌感染有关。然而，只有少数受感染的人会患上这种疾病，这意味着遗传因素在赋予易感性方面的作用。为了确定免疫球蛋白 KM 基因（κ 链恒定区的遗传标记）在该综合征病因学中的作用，Pandey 和 Vedeler（2003）通过 PCR-RFLP 对来自挪威的 83 名患者和 196 名健康对照者的 KM1 和 KM3 等位基因进行基因分型。与对照组相比，患者中 KM3 纯合子的频率显着增加。相反，与对照组相比，患者的 KM1/KM3 杂合子频率显着降低。结果提示KM基因可能与格林-巴利综合征的病因有关。

通过对从患有快速进展性 AL 淀粉样变性的患者（见254500）获得的单克隆 kappa 轻链恒定区片段进行序列分析，Wally 等人（1999）确定了 ser177 到 asn 的替代。对死前骨髓细胞的 cDNA 进行克隆和测序检测到了 AGC 到 AAC 的核苷酸取代，这导致了蛋白质变体。沃利等人（1999）提出轻链恒定区的多态性可能有助于淀粉样蛋白的生成。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将 kappa 轻链基因座等位基因变异的基因频率数据制成表格。

免疫球蛋白κ轻链缺乏症

Stavnezer-Nordgren 等人（1985）研究了Zegers 等人报道的一名患者的完全 kappa 链缺陷（IGKCD; 614102 ） 的分子基础（1976 年）。他们鉴定了 IGKC 基因中两个点突变的复合杂合性，导致一个等位基因（W148R；147200.0004）中的不变色氨酸和另一个等位基因（C194G；147200.0005）中不变的半胱氨酸丢失。预计这两种突变都会消除稳定的域内二硫键的形成。

▼ 细胞遗传学

Klein（1981）发现 B 细胞衍生的肿瘤（小鼠骨髓瘤和人伯基特淋巴瘤和 B 细胞急性淋巴细胞白血病）具有与染色体畸变类型相关的免疫球蛋白合成异常模式。Lenoir 等人也进行了类似的观察（1982），谁收集了最大数量的变异伯基特淋巴瘤易位。在 10 个测试中，都同意轻链表达的假设：所有 8;22 易位细胞都产生 lambda 作为唯一的轻链；所有 2;8 易位细胞仅产生 kappa；和 8;14 个易位细胞产生 kappa 或 lambda，比例约为 2:1。在小鼠中，15 三体通常与小鼠 T 细胞白血病相关，即使它们是由不同的试剂诱导的，包括各种白血病病毒、X 射线和化学致癌物。另一方面，所有小鼠浆细胞瘤都显示出 15 号染色体远端向 6 号或 12 号染色体的一致易位（Ohno 等，1979），这两者都是小鼠的免疫球蛋白基因。与人类伯基特肿瘤情况的相似性是显而易见的。

▼ 进化

通过物理映射方法，Weichhold 等人（1993）绘制了一张详细的 kappa 轨迹图。他们得出结论，kappa 基因座包含 2 个拷贝，显示出相反的 5 素数/3 素数极性。几个免疫球蛋白 kappa 相关序列在进化过程中从 2 号染色体的短臂转移到长臂。通过原位杂交和脉冲场凝胶电泳实验，使用来自 2 号染色体双臂的杂交探针（即来自 2cen-p12 和2cen-q11），Lautner-Rieske 等人（1993）证明，在当今人群中发现的 2 号染色体常见的着丝粒周围倒位导致这些序列明显重新倒位到短臂以及 kappa 和 CD8-α（CD8A; 186910 ） 的转座。） 长臂的基因座。2 条猿染色体之间的融合形成人类 2 号染色体已得到充分证明（Yunis 和 Prakash，1982 年），并且已经讨论了该区域的间质端粒样重复延伸与可能的断裂、脆弱和重组有关（Hastie 和奥尔郡，1989 年）。IJdo 等人详细研究了 2q13 的融合位点和脆性位点（1991 年，1992 年）。

▼ 动物模型

Redegeld 等人（2002）指出，与免疫球蛋白（IgLC） 无关的轻链存在于血清中，并且在类风湿性关节炎（ 180300 ） 和多发性硬化症（ 126200 ） 中由浆细胞以增加的水平产生。尽管 IgE（见147180 ）在引发速发型超敏反应中起核心作用，但对 IgE 缺陷小鼠的研究表明，IgG（见147100）可触发 FCGR3（146740）（Miyajima 等人，1997 ）可诱导主动过敏反应。Redegeld 等人（2002）表明过敏原特异性 IgLC，而不是重链或完整 IgG，能够将稳定的超敏反应转移到正常的或降低水平的 B 细胞缺陷或 Fc-ε-RI（见147140）-/- 幼稚小鼠。然而，超敏反应不能转移到肥大细胞缺陷小鼠身上。肥大细胞补充小鼠的组织学分析表明，IgLC 通过肥大细胞表面 45-kD 蛋白的交联诱导肥大细胞脱粒、血浆渗漏和组胺释放。免疫印迹和序列分析证实 27-kD IgLC 因子由 Igkc 组成。此外，Igkc 缺陷小鼠不能从 Tamm-Horsfall 蛋白（UMOD; 191845） 以剂量依赖性方式特异性结合并抑制由 IgLC 致敏引起的早期和晚期肿胀。Redegeld 等人（2002）得出结论，IgLC 可以引起立即的超敏反应样反应。

在 ES 细胞中使用同源重组，Liang 等人（2004 年）从未重排的免疫球蛋白 kappa 轻链等位基因中产生了表达 GFP cDNA 的敲入小鼠。他们发现只有一小部分 kappa 等位基因在前 B 细胞群中高度转录，这种转录是单等位基因，这些高度转录的等位基因占 kappa 轻链基因重排的绝大部分。这些数据表明概率增强子激活和等位基因竞争是κ基因座等位基因排斥机制的一部分，并且可能是在发育过程中促进细胞分化的一般机制。

▼ 历史

济慈等人（ 1977 , 1978 ） 表明 Km 基因和 Kidd 血型（JK; 111000 ） 是相关的，在 theta 0.23 处的 lod 得分为 3.4。Lu（ 111200 ）-Se（FUT2; 182100 ）-DM（ 160900 ） 连锁群和 Km-Jk-Co（ 110450 ） 连锁群由Larsen 等人报道的具有强直性营养不良的家族暂时联系在一起（1979 年）。

哈灵顿等人（1997）通过将长合成的 α 卫星 DNA 阵列与端粒 DNA 和基因组 DNA 相结合，创建了从头人类人工染色体（HAC）。所得的线性微染色体在没有选择的情况下在培养中长达 6 个月在有丝分裂和细胞遗传学上是稳定的，结合对活性着丝粒特异的着丝粒蛋白，估计大小为 6 至 10 Mb。他们建议，这种用于构建 HAC 的第一代系统应该适用于剖析人类着丝粒的序列要求，以及开发可用于治疗应用的构建体。下一步，将染色体片段引入小鼠种系，由Tomizuka 等人完成（1997）. 他们使用微细胞介导的染色体转移（MMCT） 将人类染色体或源自正常成纤维细胞的染色体片段引入小鼠胚胎干（ES） 细胞，并成功生产出可存活的嵌合小鼠。转移的染色体被稳定保留，人类基因，包括免疫球蛋白基因，在成人嵌合组织中以适当的组织特异性方式表达。富冢等人（1997）发现人类2号染色体衍生片段通过种系传递给嵌合小鼠的后代。发现嵌合转染色体小鼠产生功能性人类序列，该序列由人类 mu、kappa 和 lambda 免疫球蛋白链的重新排列的人类 V、J 和 D 片段组成。用人血清白蛋白（HSA） 免疫导致产生 HSA 特异性抗体，表明该系统可用于产生单克隆抗体。研究人员怀疑通过雄性生殖系可能是一个绊脚石，因此在微细胞融合中使用雄性和雌性 ES 细胞作为受体。他们无法通过嵌合小鼠的种系传递人类染色体 14 或 22 的片段（包含重链和 λ 轻链基因）。在 2 种情况下，然而，他们记录了人类 2 号染色体片段通过种系的传递，产生了携带该片段副本的后代，该片段在结构和功能上似乎没有变化。实现了来自 4 个雌性嵌合体和 1 个雄性嵌合体的人类片段的传输。Rastan（1997）回顾了这些发现，指出转移的染色体片段在细胞遗传学上是可见的这一事实意味着它们可能是 5 到 20 Mb 的数量级，并且将携带数百个甚至数千个基因。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 免疫球蛋白κ轻链多态性 Inv1
IGKC、LEU191/VAL153
kappa 轻链的单一恒定基因的多态性首先通过抗血清定义为 3 个等位基因（Terry 等人，1965 年）。Milstein 等人定义了这些同种异型的 153 和 191 位的单个氨基酸变化（1974）和斯坦伯格等人（1974 年）。191位的亮氨酸赋予所谓的Inv1活性，即对抗血清-1的反应性。153位的丙氨酸和191位的亮氨酸保留（ 147200.0002 ）赋予Inv2活性，即对抗血清-2的反应性。在没有 Inv1 反应性的情况下未观察到 Inv2 反应性。191 位的缬氨酸和 153 位的丙氨酸（ 147200.0003） 导致 Inv1 和 Inv2 反应性丧失并赋予 Inv3 反应性，即对抗血清 3 的反应性。因此，这 3 个等位基因被命名为 Inv1、Inv1、2 和 Inv3。这些等位基因名称随后分别更改为 Km1、Km1、2 和 Km3，以符合用于其他同种异型的命名系统（Steinberg 和 Cook，1981）。Hieter 等人发表了 Km2 C-kappa 序列的序列（1980 年）。Km1 的序列为 GTC-153/CTC-191。Km1,2 具有密码子结构 GCC-153/CTC-191。Km3 具有密码子结构 GCC-153/GTC-191。库尔特等人（1991）使用 PCR 进行扩增，使用等位基因特异性寡核苷酸筛选同种异型，使用 PCR/ASO 方法进行 Km 分型，进行群体筛选。

.0002 免疫球蛋白κ轻链多态性 Inv2
IGKC、ALA153/LEU191
见147200.0001。

.0003 免疫球蛋白κ轻链多态性 Inv3
IGKC、VAL191/ALA153
见147200.0001。

.0004 免疫球蛋白κ轻链缺陷
IGKC，TRP148ARG
Stavnezer-Nordgren 等人（1985）研究了Zegers 等人报道的一名男性患者的完全 kappa 链缺陷（ 614102 ） 的分子基础（1976 年）。他们确定了 IGKC 基因中 2 个点突变的复合杂合性。一个等位基因中的 T 到 C 转换导致第 148 位的不变色氨酸被精氨酸（W148R） 取代。另一个等位基因中的 T 到 G 颠换导致第 194 位的不变半胱氨酸被甘氨酸（C194G；147200.0005）。预计这两种突变都会消除稳定的域内二硫键的形成。患者的姐姐表现出部分κ链缺失，提示患者的突变遗传自其父母。然而，来自患者父母和另一个同胞的血清中 kappa 链的数量大致正常，这表明附加基因或环境因素可能会影响该家族中 kappa 轻链基因的表达。

.0005 免疫球蛋白κ轻链缺陷
IGKC、CYS194GLY
参见147200.0004和Stavnezer-Nordgren 等人（1985 年）。