免疫球蛋白 E 受体，高亲和力，肥大细胞，α 多肽

IgE 受体在变应性疾病中发挥核心作用，将变应原和肥大细胞偶联以引发炎症和即时超敏反应，这些反应是花粉热和哮喘等疾病的特征。当 2 个或多个高亲和力 IgE 受体通过 IgE 分子交联时，就会发生过敏反应，而 IgE 分子又与过敏原（抗原）分子结合。发生扰动，导致组胺和蛋白酶从肥大细胞细胞质中的颗粒中释放出来，并导致前列腺素和白三烯的合成——超敏反应的有效效应物。IgE 受体由 3 个亚基组成：α、β（147138）和 γ（147139）；只有 α 亚基被糖基化。

▼ 克隆与表达

清水等人（1988）克隆并测序了高亲和力 IgE 受体的大鼠和人类 α 亚基的 cDNA。两者都编码一个 NH2 末端信号肽、2 个免疫球蛋白样胞外结构域（由离散外显子编码）、一个疏水跨膜区和一个带正电荷的胞质尾。人和大鼠的 α 亚基彼此之间以及与免疫球蛋白基因家族具有相似性，表明起源于共同的祖先基因，并与其配体具有结构同源性。刘等人（1988）使用与 α 亚基的氨基末端序列同源的合成寡核苷酸从大鼠嗜碱性白血病细胞系中筛选 cDNA 文库。核苷酸测序证实了 4 种不同的克隆 cDNA，在 5 末端和编码第二个胞外结构域的区域内不同，表明该基因至少存在 4 种不同的蛋白质产物。

▼ 基因功能

肥大细胞和嗜碱性粒细胞同时表达异四聚体高亲和力 IgE 受体 FCER1，它在过敏性疾病中很重要，以及 FCGR2B（ 604590 ），一种低亲和力 IgG 受体。FCER1 的 β 和 2 γ 亚基包含具有保守的基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）的细胞质尾部，而 FCGR2B 具有单个保守的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）。推断 FCER1 和 FCGR2B 的聚集可能会抑制过敏反应，因为这种聚集导致 FCGR2B ITIM 被 FCER1 相关的 LYN（ 165120 ）快速磷酸化并抑制 FCER1 信号传导，Zhu 等人（2002）设计了一种新型嵌合融合蛋白 GE2，由 IgG1 的 Fc 部分（恒定重区 2（CH2）和 CH3）和 IgE 的 Fc 部分（CH2、CH3 和 CH4）组成。事实上，GE2 至少部分通过阻断 IgE 介导的 SYK 酪氨酸磷酸化来抑制嗜碱性粒细胞释放抗原驱动的组胺（ 600085 ）。使用其中 Fcer1a 基因被删除并被人类 FCER1A 取代的转基因小鼠，Zhu 等人（2002）表明 GE2 阻断肥大细胞募集/脱粒和对过敏原的被动皮肤过敏反应。他们提出，用 GE2 构建体中的特定过敏原基因取代 IgE Fc 序列可以提供一种新的和特异性的免疫疗法，以抑制包括哮喘在内的过敏性疾病中的肥大细胞和嗜碱性粒细胞反应性。

梅伦德斯等人（2007）指出，发达国家过敏性疾病患病率的增加并未反映在发展中国家，尽管由于无处不在的寄生虫诱导非特异性 IgE，这些国家的个体中 IgE 浓度经常升高。他们根据丝虫线虫分泌的糖蛋白 ES-62 的特性为这一悖论提供了解释。不含内毒素的 ES-62 通过阻断关键信号转导事件直接抑制 FCER1 诱导的人类肥大细胞释放过敏介质，包括 GPLD1（ 602515 ）偶联、SPHK1（ 603730 ）介导的钙动员和 NFKB（参见164011）激活。ES-62 通过与 TLR4 形成复合物来介导这些作用（603030），这导致 PRKCA（ 176960 ）的隔离和降解，这是一种对 FCER1 与 GPLD1 偶联和肥大细胞活化至关重要的分子。用 ES-62 治疗的小鼠免受皮肤和肺中肥大细胞依赖性超敏反应的影响。梅伦德斯等人（2007）提出基于良好耐受的 ES-62 结构和功能的小分子可能具有治疗过敏的潜力。

铃木等人（2014）研究了 FCER1 如何调节肥大细胞对高亲和力或低亲和力刺激的反应。高亲和力和低亲和力刺激都引起相似的受体磷酸化。然而，在受体簇大小、流动性、分布和细胞的效应反应方面观察到差异。低亲和力刺激增加了受体与 Src 家族激酶 FGR（ 164940 ）的结合，并将信号从接头 LAT1（SLC7A5; 600182 ）转移到相关接头 LAT2（SLC7A8; 605719 ）。肥大细胞脱粒所需的 LAT1 依赖性钙信号减弱，但 LAT2 在趋化因子产生中的作用增强，改变了炎症部位的免疫细胞募集。

▼ 生化特征

加曼等人（1998）以 2.4 埃的分辨率测定了人 IgE 受体 α 亚基的抗体结合结构域的 X 射线晶体结构。该结构揭示了免疫球蛋白结构域的高度弯曲排列，形成了与 IgE 相互作用的扩展凸面。赋予 IgE 分子特异性的突出环从受体表面延伸，靠近 4 个暴露色氨酸的异常排列。IgE 受体的晶体结构为开发新的过敏治疗方法奠定了基础。

加曼等人（2000）将人类 IgE-Fc-FCER1A 复合物的晶体结构解析为 3.5 埃分辨率。晶体结构显示，1 个受体与 1 个二聚体 IgE-Fc 分子不对称地结合到 2 个位点的相互作用，每个位点涉及 IgE-Fc 的 1 个 C-ε-3 结构域。一种受体与 IgE-Fc 的相互作用阻断了第二种受体的结合，这种相互作用的特征在 Fc 受体家族的其他成员中是保守的。

▼ 测绘

通过研究体细胞杂交 DNA 和原位杂交，Tepler 等人（1989）将 Fc IgE 受体的 α 链分配给人类 1q21-q23。Seldin（1989）将同源小鼠基因分配给染色体 1。通过原位杂交，Le Coniat 等人（1990）将 α 和 γ 亚基的基因分配给 1q23。

▼ 分子遗传学

长谷川等人（2003）鉴定了 FCER1A 基因中的启动子多态性 -66T-C。-66T 启动子的转录活性高于 -66C 启动子，与 -66C 启动子相比，GATA1（ 305371 ）的过表达显着上调。这种上调可能是由于 -66T 启动子中存在额外的 GATA1 结合基序。EMSA 显示 GATA1 与 -66T 探针结合的亲和力高于 -66C 探针。几乎所有日本特应性皮炎（见603165）研究的患者为 -66TT 纯合子，而在 2 个年龄匹配的非过敏性日本对照组中，分别有 75% 和 67% 为 -66TT 纯合子，差异具有统计学意义。与 -66TT 和 -66TC 对照相比，具有 -66TT 的特应性皮炎患者的血清 IgE 水平显着升高。流式细胞仪分析显示，-66TT 对照表达的 FCER1A 显着高于-66TC 对照，-66TT 特应性皮炎患者的 FCER1A 表达高于-66TT 对照。长谷川等人（2003）得出结论，-66T-C FCER1A 多态性与过敏性疾病有关。

波塔切克等人（2009）注意到 FCER1A 中频繁的 -18483A-C（ rs2494262 ）多态性与过敏个体的总血清 IgE 水平相关。使用 EMSA、序列和 ChIP 分析，他们表明围绕 -18483C 等位基因的序列几乎与共有的 YY1 抑制结合基序匹配，并且 YY1 优先结合 -18483C，导致转录活性降低。

▼ 动物模型

宫岛等人（1997）产生了缺乏 Fcer1a 或 Fcer1g 的小鼠和缺乏肥大细胞的小鼠。他们发现 Fcer1g 是死亡和与过敏反应相关的大多数病理生理变化所必需的。与野生型小鼠相比，缺乏 Fcer1a 的小鼠的过敏反应通常更强，而肥大细胞缺陷小鼠的过敏反应更弱。宫岛等人（1997）提出 IgE 抗体和 Fcer1 可能影响与过敏反应相关的病理生理变化的强度和/或动力学，而死亡率可能主要由小鼠中的 IgG1 抗体和 Fcgr3 介导（参见 FCGR3A；146740）。