高 IgE 复发性感染综合征 1，常染色体显性遗传

常染色体显性高 IgE 复发性感染综合征-1（HIES1）是由染色体 17q21 上的 STAT3 基因（ 102582 ）的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

高 IgE 复发性感染综合征是一种原发性免疫缺陷疾病，其特征是慢性湿疹、复发性葡萄球菌感染、血清 IgE 升高和嗜酸性粒细胞增多。其他更多可变的免疫异常包括粒细胞趋化性缺陷、T淋巴细胞亚群异常、抗体产生受损以及某些细胞因子的产生或反应减少。重要的是，并非所有患者都发现相同的免疫系统缺陷。一些患者可能有明显的粗糙面部外观、异常牙列、关节过度伸展和骨折（Buckley 等人，1972 年；Grimbacher 等人，1999 年）。

高 IgE 复发性感染综合征的遗传异质性

另见 HIES2（ 243700 ），由 DOCK8 基因（ 611432 ）突变引起，HIES3（ 618282 ），由 ZNF341 基因（ 618269 ）突变引起，HIES4A（ 619752 ）和 HIES4B（ 618523 ）均由IL6ST 基因（ 600694 ）和 HIES5（ 618944 ），由 IL6R 基因（ 147880 ）中的突变引起。

▼ 临床特征

戴维斯等人（1966）报道了 2 名无血缘关系的女孩，她们终生患有惰性葡萄球菌脓肿。两人在出生后不久就患有湿疹，耳朵和脸上都有持续的哭泣性病变。由于周围缺乏温暖、红斑或压痛，脓肿被称为“冷”。两个女孩都是红头发，皮肤白皙。作者提出了对葡萄球菌感染的局部抵抗力的缺陷。White 等人对这些女孩的进一步研究（1969）揭示了正常的白细胞功能。然而，希尔等人（1974）和Hill 和 Quie（1974）在 4 名患有该疾病的女孩中发现中性粒细胞趋化性缺陷和非常高的血清 IgE 水平；其中2名女孩被举报戴维斯等人（1966 年）。

伦纳等人（2007）对Davis 等人报告的 1 名患者进行了随访（1966 年）。在 50 岁时，该女性患有终生湿疹、多发性非创伤性骨折、念珠菌感染导致的指甲过度角化、葡萄球菌性脓肿复发以及肺脓肿和肺泡形成的肺炎。她的 3 个儿子和 1 个孙子中的两个也受到影响。

巴克利等人（1972）描述了 2 名具有工作综合征特征的男性患者，最初由Davis 等人描述（1966 年）。每个男孩都有极高的血清 IgE 水平以及对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的即时皮肤超敏反应。作者还注意到关节过度伸展性和不对称面部。

范斯科伊等人（1975）描述了一名 20 岁的妇女和她的女儿，她们患有反复的细菌感染和慢性皮肤黏膜念珠菌病。实验室研究显示血清 IgE 显着升高、中性粒细胞趋化性缺陷和淋巴细胞对念珠菌抗原的反应受损。母亲的兄弟、父亲和祖父表现出 IgE 轻度升高和中性粒细胞趋化活性轻度降低。

Jacobs 和 Norman（1977）发现父母双方及其 4 个孩子中的 3 个的中性粒细胞存在细胞趋化缺陷，这些孩子患有异常严重的细菌性湿疹、哮喘和复发性细菌性皮肤感染，所有这些都始于出生后的第一个月。父母受到的影响较小。患有严重湿疹的人 IgE 升高。所有受影响的成员都有 HLA-B12；未受影响的孩子没有。受影响最严重的 2 名儿童是 HLA-B12 纯合子。

Brestel 等人提到的骨质疏松症和骨折倾向（1982 年）作为“迟发性成骨不全症”，是高 IgE 综合征的公认特征。基什内尔等人（1985）还注意到高 IgE 综合征与骨质疏松症和复发性骨折的关联。霍格等人（1985）描述了与颅缝早闭的关联并讨论了 3 例报告病例。

罗宾逊等人（1982）描述了一个因 6 岁女孩表现出高 IgE 综合征和慢性肉芽肿病特征而引起注意的亲属。遗传可能是常染色体显性遗传。实验室研究显示 T 细胞反应受损。

Donabedian 和 Gallin（1982）提供的证据表明，来自高 IgE 复发性感染综合征患者的单核细胞产生了一种白细胞趋化性抑制剂。

多纳贝迪安和加林（1983）提供了对在美国国立卫生研究院检查的 13 名高 IgE 综合征患者的回顾。13人中有9人面部粗糙，鼻梁宽，鼻子突出，脸颊和下巴比例不规则。所有人都有反复的皮肤感染，大多数在 3 个月大时。除 1 例外，所有患者均出现反复肺炎，大多数患者出现反复支气管炎和中耳炎。许多患者出现肺泡，最需要胸管引流和/或肺叶切除术。13 人中有 7 人的指甲、阴道或口腔有念珠菌感染。另外三名患者被描述为由于缺乏冷脓肿和严重的鼻窦肺感染、血清 IgE 水平下降和在 17 岁时首次出现感染而患有该疾病的“变体”。实验室研究显示轻度至中度嗜酸性粒细胞增多。中性粒细胞趋化性受损不是一个恒定的特征，发生时并不严重。有一些关于趋化抑制剂的证据。

在患有高 IgE 综合征的患者中，Dreskin 等人（1985）证明血清抗金黄色葡萄球菌 IgA、唾液 IgA 和唾液抗金黄色葡萄球菌 IgA 缺乏。黏膜表面和邻近淋巴结的感染数量与这些物质的水平以及总血清 IgE 和总血清 IgD 的水平呈负相关。

Lui 和 Inculet（1990）描述了一名疑似 Job 综合征和复发性肺脓肿需要肺切除术的患者。血清 IgE 水平明显升高。一些肺脓肿似乎是由金黄色葡萄球菌引起的；切除的右下叶显示脓肿腔伴曲霉球。

博尔赫斯等人（1998）评估了来自 7 个家族的 9 名患有 Job 综合征的患者的面部特征。一致的特征包括前额突出、眼睛深陷、鼻子宽度增加、下唇丰满、鼻子和耳朵变厚。平均鼻翼宽度和外眦距离显着增加。作者得出的结论是，乔布综合征有一张可识别的面孔。

Grimbacher 等人的研究（1999）确定高 IgE 综合征是一种多系统疾病。格里姆巴赫等人（1999）研究了 30 名高 IgE 综合征患者及其 70 名亲属。除了复发性皮肤和肺脓肿以及血清中 IgE 水平极度升高外，还有相关的面部、牙齿和骨骼特征。所有 8 岁以上的患者均存在高 IgE 综合征的非免疫学特征。在 72% 中观察到由于牙根吸收不足导致乳牙脱落失败或延迟脱落。患者中的常见发现是复发性骨折（57%）、过度伸展关节（68%）和脊柱侧凸（76% 的患者超过 16 岁）。在 77% 的所有患者和 85% 的 8 岁以上患者中发现了典型的脓肿、肺炎和 IgE 水平升高三联征。在 23 名成年人中，有 6 人（26%）的 IgE 水平随着时间的推移而下降，并接近或下降到正常范围内。

格里姆巴赫等人（1999）注意到高 IgE 综合征的不寻常面部表型，Davis 等人对此进行了评论（1966）和博尔赫斯等人（1998 年）。到 16 岁时，Grimbacher 等人研究的所有患者（1999）表现出独特的面部特征，包括面部不对称，提示半肥大、前额突出、眼睛深陷、鼻梁宽、鼻尖宽、肉质和轻度前突。面部皮肤粗糙，毛孔突出。间距增加。头围也往往比正常大。

克罗斯比等人（2012）报道了一名 35 岁的非洲裔美国男性，他出现对质子泵抑制剂有抗药性的吞咽困难。患者的血细胞计数和分类正常，嗜酸性粒细胞为 12%，总 IgE 为 2728 kU/L。其他投诉包括吃鱼后大豆便秘和荨麻疹。患者有反复感染病史，包括葡萄球菌性肺炎，以及皮肤脓肿、骨折和食道念珠菌病。他在严重肺炎后接受了继发于肺泡形成的左肺全肺切除术。患者面容粗糙，鼻梁宽，中度湿疹，过度伸展，HIES评分为53，发现食管呈环状。食管中段三分之一的组织病理学分析显示嗜酸性粒细胞数量升高。

浅野等人（2021）报告了来自 7 个无关家庭的 10 名患者，其 HIES1 经基因分析证实。这些患者从儿童期到中年期，具有该疾病的典型特征，包括由细菌和真菌引起的反复鼻窦肺感染、可变性炎症性皮肤病、支气管扩张、血清 IgE 升高和嗜酸性粒细胞升高。少数患者具有该疾病的非典型特征，例如肺结核或仅轻微升高的 IgE。未描述结缔组织异常和畸形面容，尽管 1 人总体生长不良，另一人患有骨质减少。

▼ 发病机制

米尔纳等人（2008）表明高 IgE 综合征（HIES）个体中不存在由 T 细胞产生的白细胞介素 17（IL17；参见603149）。他们观察到，来自 HIES 受试者的离体 T 细胞在用葡萄球菌肠毒素 B 进行有丝分裂刺激或用白色念珠菌或链激酶进行抗原刺激时，不能产生 IL17，但不能产生 IL2（ 147680 ）、TNF（ 191160 ）或 IFNG（ 147570 ） . 纯化的初始 T 细胞无法在体外分化成产生 IL17（TH17）的 T 辅助细胞，并且维甲酸相关孤儿受体（ROR）-γ-t（ 602943 ）的表达较低，这与 STAT3 的关键作用一致（ 102582）信号在 TH17 细胞的生成中。TH17 细胞是辅助性 T 细胞的一个重要子集，被认为对清除真菌和细胞外细菌感染至关重要。因此，米尔纳等人（2008）得出结论，无法产生 TH17 细胞是 HIES 中常见的反复感染易感性的潜在机制。

孤立地，Ma 等人（2008）和de Beaucoudrey 等人（2008）提出的发现与Milner 等人的发现相似（2008 年）。

Siegel 等人使用流式细胞仪分析（2011）证明在常染色体显性 HIES 患者中中央记忆（即表达 CD27、186711 和 CD45RO、151460）CD4（186940）阳性和 CD8（见 186910）阳性 T 细胞显着减少，这不是由于细胞凋亡或细胞更新。在 IL7（ 146660 ）或 IL15（ 600554 ）存在下刺激幼稚 T 细胞未能恢复 HIES 患者的记忆细胞生成。分化受损与 2 种 STAT3 响应转录因子 BCL6（ 109565 ）和 SOCS3（ 604176 ）的表达降低有关。西格尔等人（2011）发现 HIES 患者的水痘带状疱疹再激活风险增加，这与 CD4 阳性 T 细胞反应不佳有关。HIES 患者还具有更大的可检测到的 Epstein-Barr 病毒（EBV）病毒血症，这与 T 细胞对 EBV 的记忆受损有关。西格尔等人（2011）得出结论，STAT3 在中枢记忆 T 细胞形成中具有特定作用。

伯格伦德等人（2013）指出，由于 STAT3 缺乏导致的常染色体显性 HIES 的一个特征是感染和接种疫苗后的体液免疫受损。使用微阵列分析，他们在单独使用 CD40L（TNFSF5; 300386 ）或使用 IL21（ 605384 ）刺激后分析了 STAT3 缺陷型和正常人类幼稚 B 细胞。作者观察到正常细胞中 IL2RA（ 147730 ）和 IL10（ 124092 ）产生的上调，而不是 STAT3 缺陷细胞。IL2 增强浆细胞的分化和 IL21 刺激的幼稚 B 细胞的 Ig 分泌。伯格伦德等人（2013）得出结论，IL21 通过 STAT3 使 B 细胞对 IL2 的刺激作用敏感，这可能在 IL21 诱导的 B 细胞分化中发挥积极作用。他们提出，由于 IL21 反应性受损，缺乏 IL21 的这种次要作用可能会放大 STAT3、IL2RG（ 308380 ）或 IL21R（ 605383 ）突变的患者的体液免疫缺陷。

▼ 遗传

布鲁姆等人（1977）报道了高 IgE 综合征，在一个家庭的连续 2 代中反复出现严重的葡萄球菌感染、湿疹样皮疹和嗜酸性粒细胞增多症。

Buckley 和 Becker（1978）回顾了 20 名 HIE 综合征患者。由于男性和女性在连续几代中都受到影响，他们建议常染色体显性遗传，外显率不完全。

Leung 和 Geha（1988）报告了 9 名患有该疾病的患者。没有患者有反复感染或血缘关系的家族史，表明是新发或零星发生。

格里姆巴赫等人（1999）得出结论，高 IgE 综合征作为一种常染色体显性遗传疾病遗传，具有可变的表现力。他们展示了 6 个家系的家谱，其中 4 个家系连续 2 代确诊病例。一个家庭影响了父子。在 27 名有遗传疾病风险的亲属中，10 人完全受累，11 人未受累，6 人具有高 IgE 综合征的轻度免疫学、牙齿和骨骼特征的组合。

▼ 诊断

Leung 和 Geha（1988）回顾了 HIE 综合征病例并得出结论，该疾病最显着的特征是血清 IgE 水平升高。他们还强调了将 HIE 综合征与特应性皮炎（参见例如603165）区分开来的必要性，这是一种经常与之混淆的疾病。

与特应性皮炎的区别

格里姆巴赫等人（1999）注意到 HIE 综合征和严重特应性皮炎的几个显着特征。在 HIE 综合征中，金黄色葡萄球菌感染根深蒂固且严重，非金黄色葡萄球菌感染多发，呼吸道过敏少见，发病时间为 1 至 8 周。在特应性皮炎中，金黄色葡萄球菌感染是浅表的，仅累及皮肤，非金黄色葡萄球菌感染很少见，呼吸道过敏常见，并且在 2 个月后发病。HIE 患者常有粗糙的面容，特应性皮炎患者不存在这种情况。严重特应性皮炎的发生率至少是 HIE 的 10 倍。

▼ 临床管理

Donabedian 等人在一大群 Job 综合征患者中对左旋咪唑进行前瞻性试验（1982）发现感染倾向没有降低，尽管该药物明显逆转了趋化缺陷。作为对该报告的回应，Swim 等人（1982）认为白细胞缺陷与 Job 综合征易感染可能无关。

▼ 测绘

HIES1 是由 STAT3 基因突变引起的，该基因对应到染色体 17q21。

遗传异质性

格里姆巴赫等人（1999）对 19 个具有多例 HIES 病例的临床和实验室结果进行评分，并在 4 号染色体上的候选区域中使用多态性标记对这 19 个家族的成员进行基因分型。选择该区域是因为 1 名患有散发性 HIES 的患者加上自闭症和智力低下发现有一个多余的标记染色体，源自 4q21 中 15 到 20-cM 的间质缺失。19 个家族的连锁分析显示，在与标记 D4S428 的重组分数为 0.0 时，最大 2 点 lod 得分为 3.61。多点分析和模拟测试证实，近端 4q 区域包含 HIES 的疾病位点。六个亲属没有显示出与 4q 的联系，表明遗传异质性。

▼ 分子遗传学

峰岸等人（2007）发现 15 名无关的非家族性 HIES 患者中有 8 名在 STAT3 基因中具有杂合突变（参见，例如，102582.0001 - 102582.0003）。患者的父母或同胞都没有突变的 STAT3 等位基因，这表明这些是从头突变。所有 5 个已识别的突变都位于 STAT3 的 DNA 结合域中。外周血细胞对细胞因子的反应有缺陷，包括白细胞介素6（IL6；147620）和IL10，这些细胞中STAT3的DNA结合能力大大降低。所有 5 个突变体本身都没有功能，并且在与野生型 STAT3 共表达时显示出显性负效应。

荷兰等人（2007）收集了高 IgE 综合征患者及其家属的纵向临床数据，并测定了受刺激白细胞分泌的细胞因子水平以及静息和受刺激细胞中的基因表达。这些数据暗示 STAT3 作为候选基因，然后他们对其进行了测序。他们在 50 例家族性和散发性高 IgE 综合征病例中发现了 STAT3 中的错义突变和单密码子框内缺失。18 个离散突变，其中 5 个是热点，预计直接影响 DNA 结合和 SRC 同源 2（SH2）结构域（参见，例如，102582.0001 - 102582.0006）。

伦纳等人（2007 年）证明，戴维斯等人描述的原始乔布综合征患者之一（1966）在 STAT3 基因中有一个杂合的 arg382-to-trp 突变（R382W; 102582.0002 ）。

Crosby 等人在患者中报告了食物过敏、HIES 高分和嗜酸性食管炎（2012）在 STAT3 基因中发现了一个 thr389-to-ile（T389I; 102582.0007 ）突变。

在来自 7 个 HIES1 无关家庭的 10 名患者中，Asano 等人（2021）鉴定了 STAT3 基因中的杂合无义或移码突变。这些患者是从几个大型免疫疾病患者队列中确定的，这些突变是通过外显子组测序发现的。已在常染色体显性遗传 HIES1 患者中鉴定的 150 种 STAT3 突变的详细体外功能表达研究表明，这些变体的大多数规范转录本（95.3%）编码的 STAT3 蛋白几乎没有或没有 STAT3 活性。15 个变体是假定的功能丧失等位基因。发现许多变体编码被表达的截短蛋白质，从翻译再起始密码子产生新蛋白，或从替代转录物产生同种型。

▼ 命名法

戴维斯等人（1966 年）将这种疾病称为“约伯综合症”，因为与圣经人物约伯的表型相似：“撒旦……用从脚底到头顶的疮痛击打约伯”（约伯记 2:7）。

▼ 历史

对白皙皮肤和红发女孩的高 IgE 综合征的首次描述（Davis 等人，1966 年）表明与色素沉着有关。后来的研究表明，这种疾病与红发或白皙皮肤无关，而且在男性和女性中都会发生（Donabedian 和 Gallin，1983 年）。

班纳坦等人（1969）描述了 2 个受影响的姐妹，其父母是第二代堂兄弟。尽管他们的父母是黑皮肤和黑头发的意大利南部移民，但先证者有红头发、白皮肤和红棕色眼睛。一位姐妹临床表现良好，但在体外显示有红头发和轻度白细胞缺陷。Donabedian 和 Gallin（1983）得出结论，Bannatyne 等人报告的患者（1969）可能没有 HIES，因为这些患者的中性粒细胞无法杀死葡萄球菌。从 HIES 患者中分离出的中性粒细胞并未显示出无法杀死葡萄球菌。

Witemeyer 和 Van Epps（1976）报告了一对兄弟姐妹的细胞趋化性缺陷、反复感染和红头发。然而，中性粒细胞的随机流动性和杀菌活性是正常的，表明存在不同的疾病。

荣格等人（1983）确定了一种以复发性和持续性脓皮病、毛囊炎和特应性皮炎为特征的家族性免疫缺陷病。研究了一位 39 岁的患病父亲和他患病的 11 岁儿子。父亲的父亲已经去世，据称他在童年时期患有类似的疾病。淋巴细胞功能异常（对植物促分裂素的增殖反应不良和在商陆有丝分裂原刺激淋巴细胞后免疫球蛋白产生的反应低于正常水平）和白细胞化学发光反应缺陷与细胞内微生物杀灭缺陷有关。趋化性正常。用组胺-1拮抗剂扑尔敏治疗后，淋巴细胞和白细胞功能的临床表现和异常反应显着，向作者表明组胺代谢缺陷或淋巴细胞和白细胞上的组胺受体异常。儿子有角膜溃疡；父亲曾因疱疹性病变而多次进行角膜移植手术。荣格等人（1983）指出与Van Scoy 等人报道的家庭的相似之处（1975）、Jacobs 和 Norman（1977）以及Robinson 等人（1982 年）。荣格等人（1983）还注意到Mawhinney 等人（1980）描述了一名患有高 IgE 综合征、复发性脓肿和趋化异常的患者，其趋化缺陷和临床疾病通过 H2 阻滞剂西咪替丁治疗得到改善。