免疫球蛋白 E，基础水平，血清

位于 13 号染色体上的 PHF11 基因（ 607796 ） 的变体与 IgE 的血清水平有关，而 IgE 又与包括哮喘在内的特应性有关。

IL21R 基因（ 605383 ） 中的多态性与 IgE 水平升高有关。PLA2G7（ 601690 ）、MS4A2（ 147138 ） 和 IL4R（ 147781 ） 基因的多态性与特应性易感性有关。

染色体 11q13 上的 MS4A2 基因（ 147138 ） 的多态性与对特应性的易感性有关。

哮喘（ 600807 ）、花粉热和湿疹属于特应性​​超敏反应的总称。特应性超敏反应的遗传学是复杂的。Tips（1954）认为，这 3 种形式的特应性中的每一种都是由单个单独基因座的纯合性决定的。然而， Lubs（1972）的研究表明，过敏表现的风险更普遍增加。其他人（Cooke 和 Vander Veer，1916 年；Clarke 等人，1928 年；Schwartz，1952 年）提出了显性遗传。人类免疫反应基因的证明（ 146850 ） 支持了特应性的遗传性（并且倾向于支持显性遗传）。博塔佐和伦德鲁姆（1976）报道了 HLA W6 与内在哮喘之间的强关联。Bias 等人回顾了哮喘遗传学的早期历史（1978 年），从 1864 年 Salter 的敏锐观察开始。Bias等人（1978）回顾了过敏过程中几个步骤的遗传控制证据。

Bias 等人对 29 个家庭的 IgE 水平进行了测定（1973）提出存在“一种常染色体显性基因，编码一种抑制生物合成或控制 IgE 代谢的物质”。Morton 和 MacLean（1974）开发的复杂分离分析可以检测存在多基因遗传力和同胞环境相关性的主要基因。杰拉德等人（1978）将该方法应用于 173 个核心家庭的 IgE 水平数据。他们得出的结论是，这些数据与由 2 个等位基因 RE 和 re 占据的 IgE 调控位点一致，主要等位基因抑制持续高水平的 IgE。re-re 纯合子中平均 IgE 水平的位移估计为 1.67 个标准差。在萨斯喀彻温省的白人家庭中，re 基因的频率估计为 0.489。布卢门撒尔等人（1981）建议遗传学可能比以前报道的更复杂。哈斯泰特等人（1983）支持这一观点；他们的分析没有显示出主要基因效应的证据。艾伯格等人（1985）发现了与 ESD 联系的强烈建议（ 133280） 这会将这个基因座放在 13 号染色体上。最大 lod 得分（男性和女性）在 theta 0.00 时为 2.67。Borecki 等人（1985）提出的数据似乎证实了有关 IgE 产生和过敏倾向的假设。纯合个体（rr） 的 IgE 水平持续升高。杂合子（Rr） 虽然显示正常的 IgE 水平，但至少对某些过敏原过敏的频率增加。库克森和霍普金（1988）研究了 40 个核心家族和 3 个大家族的 239 名成员中特应性的家族性发生，定义为皮肤点刺试验反应和血清免疫球蛋白 E 滴度对常见吸入过敏原的反应。核心家庭中 90% 的特应性儿童至少有 1 个明显的特应性父母。在每个大家庭中，特应性是垂直遗传的，在特应性和未受影响的父母之间结婚的 47 个（66%）后代中有 31 个是特应性。在指定的特应性受试者中，83% 的人承认有表明特应性疾病的症状，但只有 30% 的人认为自己患有任何此类疾病。库克森和霍普金（1988）表明对常见的（通常是吸入的）过敏原产生 IgE 的倾向是作为常染色体显性遗传的，但其临床表现取决于与其他因素的相互作用。汉森等人（1991）表明，在哮喘和季节性鼻炎的患病率、皮试反应、总血清 IgE 水平和特异性 IgE 方面，分开或一起饲养的单卵双胞胎比分开或一起饲养的双卵双胞胎表现出更大的一致性，如通过放射性变应性吸附试验测量的（拉斯特）。对总 IgE 水平变化的遗传和环境成分的最大似然检验表明，遗传成分很大，而常见的家庭环境影响的贡献可以忽略不计。库克森等人（1989）使用基于对常见抗原的特异性 IgE 反应或异常升高的总血清 IgE 的定义重新检查了特应性的遗传学。他们遵循这样一个前提，即特应性患者倾向于对微量抗原产生长期旺盛的 IgE 反应，并且 IgE 反应性增强的一般状态可能导致抗原特异性 IgE 抗体水平增加，无论是否有高总血清 IgE。在连锁研究中，他们发现与分配到 11 号染色体 11q12-q13 区域的超变小卫星探针（ Jeffreys et al., 1985 ） 的连锁。这些研究给出了 6.39 的最大 lod 得分，θ 为 0.10（Cookson 等人，1989）。在通过有症状儿童招募的 64 个核心家庭的研究中，再次证实了与 11q13 或 D11S97 标记基因座的联系。在 4 个日本家庭中，Shirakawa 等人（1991）和白川等人（1994）报告了在 theta = 0.07 时与 D11S97 关联的 lod 得分为 4.88。在 64 个核心家族的连锁研究中，Young 等人（1992）发现在 theta = 0.07 时与 D11S97 关联的 2 点 lod 得分为 3.8。遗传异质性测试表明，在 60% 到 100% 的家庭中，特应性 IgE 反应与该基因座相关，这些值代表大约 95% 的置信限。由于先前的研究表明，特应性母亲的孩子患特应性的风险高于父亲的孩子，库克森等人（1992）在受特应性影响的家庭中的同胞对中，寻找母系和父系在 11q13 基因座遗传模式之间的差异。当他们将特应性定义为对任何一组常见过敏原的皮肤点刺试验阳性（等于或大于 2 毫米）、总血清 IgE 浓度高于正常浓度或特定 IgE 的放射性过敏吸附试验阳性时，库克森等人（1992）发现受特应性影响的同胞对中有 125 个（62%）共享母体 11q13 等位基因（和 D11S97 标记），而 78 个（38%）没有。这种分布与预期的 50/50 分布显着不同（p = 0.001）。在父系衍生的等位基因中，83 个（46%）共享，96 个（54%）不共享（与 50/50 没有显着差异）。无论使用何种特应性定义以及 11q 上的其他遗传标记，结果都是相似的。通过母系遗传的模式与父系基因组印记或发展中免疫反应的母系修饰一致。林帕尼等人（1992）不能证明 D11S97 与特应性或支气管对乙酰甲胆碱的高反应性之间存在显着联系。使用阳性皮肤点刺试验或阳性 RAST 作为特应性的定义并没有显着改变 lod 分数。日泽等人（1992）和Rich 等人（1992）未能找到特应性和 11q13 的联系。阿梅隆等人（1992）未能发现特应性或支气管高反应性与 11q 或 6p 上的标记物之间的联系。莫法特等人（1992）得出结论，受影响的同胞对分析支持连锁，提供不依赖于特应性定义或模型规范的证据。

Wheatley 等人对 51 个患有哮喘和特应性的英国家庭进行了同胞配对分析（2002）描述了 SART1 基因（ 605941 ） 多态性与特应性的显着关联（p = 0.008），但与哮喘无关。作者假设 SART1 基因内的多态性变异可能是某些个体发展为特应性的原因。

哈格雷夫等人（2003 年）回顾了 84 例连续接受圆锥角膜穿透性角膜移植术患者的记录（148300）。由于圆锥角膜与特应性疾病之间的关联已在文献中记录，并且自 1937 年以来一直被认为具有重要意义，因此在本研究中对特应性的临床病史给予了仔细的关注。特应性患者已被证明具有“Th2 免疫偏倚”。在拒绝接受同种异体角膜移植的 7 名患者中，有 4 名重复进行了穿透性角膜移植术。在这 4 个重复角膜同种异体移植物中，与对照组（非圆锥角膜、非特应性）患者的排斥移植物相比，3 个显示嗜酸性粒细胞增多。与没有预先存在 Th2 偏倚的患者相比，特应性圆锥角膜患者在被排斥的角膜组织样本中具有混合的炎性细胞浸润，嗜酸性粒细胞的密度明显更高。组织病理学与作者在 TH2 小鼠中的排斥小鼠模型相当，

Marsh 和 Meyers（1992）审查了 11q 特应性主要基因的证据，并得出结论认为该证据不能令人信服。他们引用Risch（1992）的话说，尤其是在像特应性这样的复杂疾病中，人们应该总是愿意考虑“显着”的 lod 分数（等于或大于 3.0）可能代表假阳性。他们讨论了未能复制早期链接结果的几个可能原因。科尔曼等人（1993）研究了通过患有活动性特应性湿疹的先证者招募的 95 个多重家庭的遗传联系。11q13 上的特应性和标记之间的连锁分析排除了该区域特应性的主要易感基因座。受影响的同胞对共享的等位基因的预期比例没有显着偏差。当他们根据父母特应性表型分析家庭时，他们观察到 19 个父亲未受影响的家庭的 lod 得分为正（0.8），而其他受影响的父母表型组合的得分明显为负。因此，不能排除母体对特应性遗传的影响的可能性。

桑福德等人（1993）证明 FCER1B 基因（MS4A2; 147138 ） 的第五个内含子中的 Ca 微卫星重复位于 11q13。桑福德等人（1993）还发现 FCER1B 基因与临床特应性有关。分析中使用了母系衍生的等位基因。高亲和力 IgE 受体在抗原诱导的肥大细胞脱粒和释放增强 IgE 产生的细胞因子中的已知作用，以及图谱定位，使 FCER1B 基因成为 11 号染色体特应性基因座的候选者。然而，在一项关于哮喘和特应性同胞等位基因共享的研究中，Collee 等人（1993）可以发现在 FCER1B 基因座处共享等位基因的比例没有显着增加。他们还发现 11q13 其他 2 个基因座共享的母系和父系等位基因比例没有显着差异。他们的结果确实支持特应性与该区域的联系。

在日本家庭中，Hizawa 等人（1995）在常染色体显性遗传模式下，未能证实位于 11q13 的特应性主要基因的存在。然而，他们在 14 个日本特应性家族和 120 名不相关的日本受试者中观察到血清总 IgE 水平与该位点的遗传标记之间存在显着关联。对于这些关联研究，他们在 FCER1B 基因的第五个内含子中检测到 D11S97 基因座的 8 个等位基因和 CA/GT 重复区的 8 个等位基因。

Palmer 等人在基于澳大利亚人口的 232 个高加索核心家庭样​​本中使用方差分量估计的最大似然分析（2000）发现总血清 IgE 水平的狭义遗传率为 47.3%，即加性遗传效应仅占总方差的一半以下。针对屋尘螨和蒂莫西草的特定血清 IgE 水平（作为组合 RAST 指数测量）显示狭义遗传力为 33.8%，同胞共有的环境影响约占总表型变异的 15%，这可以通过儿童期接触国内过敏原。该研究表明存在与哮喘相关的病理生理特征的重要遗传决定因素。作者提出，总的和特定的血清 IgE 水平是对哮喘遗传易感性进行分子研究的合适表型。

莫法特等人（2001）研究了 HLA-DRB1 基因座（ 142857 ） 与来自澳大利亚农村巴瑟尔顿镇 230 个家庭的 1,004 名个体组成的人口样本中哮喘的数量性状之间的关联。他们检测到 HLA-DRB1 等位基因与总血清 IgE 浓度和针对单个抗原的 IgE 滴度之间存在很强的关联，其中 HLA-DRB1 基因座占血清总 IgE 水平变化的 4% 和特异性变化的 2% 至 3% IgE 滴度。与总血清 IgE 升高相关的等位基因与与特定过敏原相关的等位基因不同，这表明特定和总血清 IgE 浓度可能具有单独的遗传控制。

米尔格罗姆等人（1999）表明，由 IgE 介导的免疫反应在过敏性哮喘发病机制中的作用反映在成功使用针对 IgE 的重组“人源化”单克隆抗体治疗中度至重度过敏性哮喘。该抗体与游离 IgE 形成复合物并阻断其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的相互作用。

过敏症专家经常面临同时患有哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎的患者，这些患者被认为是“特应性三联征”。Oettgen 和 Geha（1999）回顾了 IgE 在哮喘和特应性中的作用。

Finn（1992）提出了花粉热中环境因素和遗传因素之间的关系。历史表明，在英国，直到工业革命及其伴随的化学污染到来之后，花粉热才为人所知。事实上，它首先由约翰·博斯托克（1773-1846） 描述，他在利物浦练习了 20 年，然后于 1817 年移居伦敦。值得注意的是，在博斯托克描述他的个人之前，出于所有实际目的，花粉热似乎并不为人所知。 1819 年的案例。博斯托克（1828）指出，“关于这种抱怨的最显着情况之一是它直到过去 10 年或 12 年才被视为一种特殊的情感。” 芬恩（1992）表明对鼻子粘膜的化学损伤是花粉热的主要事件，如果没有这种损伤，花粉热就不会发生或很少发生。鼻粘膜已经进化到可以阻止抗原的进入，但是突然发生的大量化学污染压倒了鼻粘膜的天然抵抗力。

安德森等人（2002）在染色体 13q14 特应性基因座上构建了 D13S273 微卫星标记周围 1.5 Mb 区域的 BAC/PAC contig 物理图谱。172 sib 对中的总血清 IgE 浓度与整个 contig 中的微卫星标记之间的关联测试检测到与 D13S273 的 200 kb 内的新型微卫星标记高度显着关联。当对多重测试进行校正时，该关联仍然显着（P 小于 0.005）。D13S273附近的相邻微卫星显示出较弱的关联，表明特应性基因位于该区间内。

其他研究表明 13q14 与特应性和总血清 IgE 浓度有一致的联系（Eiberg 等人，1985 年；Kimura 等人，1999 年）。张等人（2003）使用血清 IgE 浓度作为数量性状来绘制 13q14 区域的特应性和哮喘易感基因。他们将数量性状基因座（QTL） 定位在一个综合的单核苷酸多态性（SNP） 图中。他们发现与 IgE 水平的重复关联归因于单个基因 PHF11（ 607796 ） 中的多个等位基因。）。他们还发现这些变异与严重的临床哮喘有关。该基因产物含有 2 个植物同源域（PHD） 锌指，可能调节转录。独特的剪接变体在免疫组织和细胞中表达。

赫克等人（2003）在 IL21R 基因的启动子区域发现了一个 SNP，-83T-C（ 605383.0001 ），它与女性 IgE 水平升高显着相关，但与男性无关。

eotaxin 基因家族（eotaxin 1, 601156；eotaxin 2, 602495；和 eotaxin 3, 604697）募集并激活携带 CCR3（ 601268 ） 的细胞，例如在过敏性疾病中起主要作用的嗜酸性粒细胞、肥大细胞和 Th2 淋巴细胞。申等人（2003）在 3 个 eotaxin 基因座中的 17 个多态性上对 721 名成员的哮喘队列进行基因分型。统计分析显示，eotaxin 2 +1272A-GG 等位基因在哮喘患者中的频率显着低于正常健康对照组（0.14 vs 0.23，P = 0.002），并且含有 eotaxin 2 +1272A-GG 等位基因的基因型的分布哮喘患者的比例也低得多（26.3% vs 40.8%，P = 0.003）。此外，eotaxin 1 中的一个非同义 SNP，+123Ala 至 Thr，与总血清 IgE 水平显着相关（P = 0.002-0.02）。eotaxin 1 +123Ala对Thr对总血清IgE的影响呈基因剂量依赖性。作者提出，哮喘的发生可能与 eotaxin 2 +1272A-G 多态性有关，对高 IgE 产生的敏感性可能归因于 eotaxin 1 +123Ala 到 Thr 多态性。在勘误表中，作者指出，eotaxin 2 基因组参考序列的翻译起始位点的第一个碱基被表示为 +1，这在 eotaxin 2 SNP 的编号中引入了一些错误。

肿瘤坏死因子 TNFA（ 191160 ） 和 TNFB（LTA; 153440 ） 是主要的促炎细胞因子，被认为在哮喘的发病机制中起重要作用。申等人（2004）在 TNFA 中的 5 个 SNP 和 TNFB 中的 2 个 SNP 上对 550 名韩国哮喘患者和 171 名韩国对照进行了基因分型。由于 TNFA 和 TNFB 之间存在非常强的连锁不平衡，在 TNF 基因簇中可以构建六种常见的单倍型，它们位于染色体 6p21 上相距 13 kb。TNFA-308G-A SNP（ 191160.0004） 与哮喘风险显着相关（p = 0.0004）。哮喘患者中含有 TNFA-308A 等位基因基因型的频率（9.8%）远低于正常对照组（22.9%）。这种多态性对哮喘的保护作用在按特应性状态划分的亚组中也很明显（在非特应性受试者中 p = 0.05，在特应性受试者中 p = 0.003）。最常见的 TNF 基因簇单倍型 TNF-ht1-GGTCCGG 与哮喘患者的总血清 IgE 水平相关，尤其是在非特应性患者中（p = 0.004）。申等人（2004）得出结论，TNF 的遗传变异可能与支气管哮喘患者的哮喘发展和总血清 IgE 水平有关。

马蒂亚斯等人（2005 年）研究了切萨皮克湾孤立的丹吉尔岛人群中总血清 IgE 的遗传，丹吉尔病（ 205400 ） 正是在该地区首次描述的。丹吉尔岛现有664名居民全部属于1个跨越13代的大型扩展谱系，平均近交系数为0.009。家族相关性和遗传力计算揭示了总 IgE 的重要遗传成分（遗传力 = 26%）。

夏尔马等人（2005）研究了 CMA1 基因（ 118938 ）、-1903G-A 中的多态性和位于该基因下游 254 bp 的（TG）n（GA）n 重复多态性与印度哮喘患者的哮喘和 IgE 水平的关系有哮喘和特应性家族史。在 -1903G-A 基因型和血清 IgE 水平之间观察到显着关联（北部和西部队列分别为 p = 0.003 和 p = 0.0004）。比较主要单倍型与对数总血清 IgE 水平的关系，在患者和对照组之间获得了显着差异（北部和西部队列分别为 p = 0.018 和 p = 0.046）。夏尔马等人（2005）表明 CMA1 基因有助于哮喘易感性，并可能参与调节特应性哮喘中的 IgE 水平。

海西等人（2005）在 NOD1 基因（ 605980 ）中内含子 9 的开头附近发现了插入缺失多态性（ND1+32656） ，其占 2 个家族中总血清 IgE 变异的约 7%。在一项对 600 名哮喘儿童和 1,194 名超正常对照进行的孤立研究中，插入等位基因与高 IgE 水平以及哮喘相关。海西等人（2005）假设特定细菌产物的细胞内识别可能会影响儿童哮喘的存在。