2Y型Charcot-Marie-Tooth 综合征

VCP基因编码含valosin的蛋白质，后者是一种普遍表达的多功能蛋白质，是AAA +（与各种活性相关的ATPase）蛋白质家族的成员。它与多种细胞功能有关，从细胞器生物发生到泛素依赖性蛋白降解（Weihl等，2009）。

细胞遗传学位置：9p13.3
基因座标（GRCh38）：9：35,056,063-35,072,624

▼ 克隆和表达
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网格蛋白是一种结构蛋白，存在于包膜的凹坑和囊泡中，这些细胞器对膜转移功能（例如内吞作用和高尔基体分选）很重要。一个100 kD的蛋白质，是由早期研究者指定为含缬氨酸的蛋白质或VCP，是一种与网格蛋白复合的结构蛋白质（请参阅118960）。VCP是酵母cdc48p的同源物，并且是包括推定的ATP结合蛋白的家族的成员，所述推定的ATP结合蛋白参与囊泡转移和融合，26S蛋白酶体功能和过氧化物酶体的组装（Pleasure等，1993）。从猪（Koller和Brownstein，1987）和小鼠（Egerton等，1992）中克隆了VCP 。Druck等（1995）克隆了人cDNA的一部分。

Cloutier等（2013）指出，推导的806个氨基酸的VCP蛋白包含一个N端结构域，其后是一个接头区域，一个ATP酶结构域，一个第二接头区域，一个第二ATP酶结构域和一个C末端结构域。N末端结构域由一个双psi-barrel超折叠结构和4链β桶组成，每个ATPase结构域均由Walker A和B基序以及一个4-α-螺旋束组成。VCP通过磷酸化和乙酰化以及赖氨酸甲基化得到了广泛的修饰。

▼ 生化特征
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低温电子显微镜

Banerjee等（2016）报道了存在和不存在别构抑制剂的情况下，ADP结合的全长六聚体野生型p97的冷冻电子显微镜结构，分辨率分别为2.3和2.4埃。Banerjee等（2016年）还报道了p97的3个不同的，共存的功能状态的冷冻电子显微镜结构（分别约为3.3、3.2和3.3埃的分辨率），其腺苷5-prime-O-（3-占0、1或2个分子每个protomer的硫代三磷酸硫代（ATP-γ-S）。仅当ATP-γ-S既与原发组织的D1和D2结构域结合时，也观察到分子结构发生大的类似于开瓶器的变化，并伴随着N末端结构域的向上移位。这些低温电子显微镜结构以原子分辨率确定了p97中核苷酸驱动的结构变化的序列。

Twomey等（2019）报道了与Ufd1（601754）/ Npl4（606590）和多泛素化底物复合的酵母Cdc48 ATPase的冷冻电子显微镜结构。结构表明，Cdc48复合物通过展开泛素分子来启动底物加工。展开的遍在蛋白分子与Npl4结合并通过两个六聚体ATPase环投射其N末端片段。第二个环的孔环形成阶梯，该阶梯用作传送带以使多肽穿过中央孔。

库尼等（2019）报道了Cdc48的3.7埃分辨率结构，与衔接蛋白和天然底物复合。Cdc48通过采用螺旋结构的底物结合残基与底物结合，该残基延伸穿过两个ATPase环的中心孔。库尼等（2019）的结论是，他们的发现表明Cdc48和其他AAA + ATPases进行蛋白质转运的统一移交机制。

▼ 基因结构
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约翰逊等（2010年）指出，VCP基因包含17个外显子。

▼ 测绘
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Druck等（1995年）使用部分人类VCP cDNA探测一组体细胞杂种DNA，并将VCP基因定位到9pter-q34染色体上。

通过数据库分析，Hoyle等（1997）鉴定了与小鼠3-prime非翻译区共享80％同一性的人表达序列标签（EST）。他们设计了该EST的引物，并扩增了人类总DNA的127 bp产物并对其进行了测序。该产物仅在人类总DNA的HindIII消化物中检测到1个片段，表明在人类基因组中仅存在1个VCP序列。他们使用127bp的序列筛选人PAC文库，然后进行FISH分析，将VCP基因定位到9p13-p12染色体。他们将小鼠Vcp基因定位到小鼠4号染色体，并在小鼠X染色体上发现了可能的假基因。

VCP基因定位于染色体9p13.3（Johnson等，2010）。

▼ 基因功能
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Ye等（2001）证明VCP（酵母中的CDC48和哺乳动物中的p97）是将内质网（ER）输出到细胞质中所必需的。众所周知，CDC48 / p97与辅因子p47在膜融合中起复合作用（2001）证明，它在ER蛋白质出口的作用需要相互作用伙伴UFD1（601754）和NPL4（606590）。AAA ATPase与ER膜上的底物相互作用，需要将其作为多泛素化物质释放到细胞质中。

张等（1999年）创建了PTPH1（176877）的底物捕获突变体，该突变体在体外主要与VCP相互作用，但在细胞中不相互作用。PTPH1的双重突变体具有明显降低的磷酸酪氨酸含量，特别是体内捕获的VCP，并识别了VCP的C端酪氨酸。免疫印迹分析表明，野生型PTPH1特异地使VCP去磷酸化。张等（1999年）得出结论，PTPH1通过VCP的去磷酸化对细胞生长产生影响，酪氨酸磷酸化是VCP功能的重要调节剂。

瓦茨等（2004年）总结说，VCP与几种重要的细胞蛋白途径有关，包括细胞周期，同型膜融合，核膜重构，有丝分裂后的高尔基体重组，DNA损伤反应，凋亡抑制因子和泛素依赖性蛋白降解。东山等（2002年）确定了果蝇VCP功能丧失突变体作为扩展的聚谷氨酰胺诱导的神经元变性的主要抑制因子。功能丧失突变体的抑制作用似乎不是由于抑制聚谷氨酰胺聚集体的形成，而是由于VCP功能丧失的程度。这表明，VCP表达的基因剂量反应对其在扩大的聚谷氨酰胺诱导的神经元变性中的功能至关重要。支持这一观点的是，VCP水平升高的转基因果蝇经历了严重的凋亡性细胞死亡，而纯合的VCP功能丧失突变体则具有胚胎致死性。

Ye等（2004）发现VIMP（607918）募集p97 ATPase（VCP）及其辅因子UFD1 / NPL4复合物至ER，以将错误折叠的蛋白逆向转运到细胞质中。他们指出，所有逆向转运途径似乎都需要p97 ATPase复合物的功能，而p97 ATPase复合物可能为蛋白质向细胞质中的移动提供一般驱动力。

Kittler等人使用内切核糖核酸酶制备的短干扰RNA（esiRNA）库（2004年）确定了细胞分裂所需的37个基因，其中之一是VCP。这37个基因包括几个剪接因子，其敲低会产生有丝分裂纺锤体缺陷。此外，还发现推定的核出口终止子可加速敲低后的细胞增殖和有丝分裂进程。

内山等（2006）发现啮齿动物p37（610686）与p97在细胞质中形成复合物，并定位于高尔基体和内质网。在HeLa细胞中进行的小型干扰RNA实验表明，高尔基体和ER生物发生需要p37。在细胞周期的不同阶段向HeLa细胞中注射抗p37抗体表明，p37在相间期参与高尔基体和ER维持，并在有丝分裂结束时参与其重组。在体外高尔基体重组试验中，p97 / p37复合物显示出膜融合活性，需要p115（603344）-GM130（GOLGA2; 602580）束缚和SNARE GS15（BET1L; 615417））。也需要VCIP135（VCPIP1），但对于p97 / p37介导的活性，其去泛素化活性是不必要的。

斋月等（2007年）表明，p97通过使染色质相关激酶Aurora B失活来刺激细胞核再形成（604970）。在有丝分裂期间，Aurora B通过防止染色体解聚和核被膜的形成来抑制细胞核的再形成。在有丝分裂退出过程中，p97泛素化后与Aurora B结合并从染色质中提取。这导致染色质上的Aurora B失活，从而使染色质去浓缩和形成核膜。斋月等（2007年）得出的结论是，他们的数据揭示了调控有丝分裂后核重组的基本途径，并将泛素依赖性蛋白提取定义为在核形成过程中Cdc48 / p97活性的常见机制。

使用人类细胞系，Mueller等（2008）确定了蛋白质复合物的几个组成部分，这些复合物是错误折叠的蛋白质从内质网腔向胞质溶胶的逆向移位或错位以进行蛋白酶体依赖性降解所必需的。这些包括SEL1L（602329），HRD1（SYVN1; 608046），derlin-2（DERL2; 610304），ATPase p97，PDI（P4HB; 176790），BIP（HSPA5; 138120），Calnexin（CANX; 114217），AUP1（602434），UBXD8（FAF2），UBC6E（UBE2J1; 616175）和OS9（609677）。

通过亲和纯化，SDS-PAGE和质谱分析，Cloutier等（2013）发现在HEK293细胞中表达的METTL21D（615260）与内源性VCP，ASPSCR1（606236）和UBXN6（611946）相互作用。体外甲基化分析显示重组METTL21D甲基化了VCP，该蛋白被VCP ATPase域1中的lys315突变所废除。甲基化降低了VCP ATPase域1的活性，但对VCP ATPase域2的活性没有影响。METTL21D不会甲基化ASPSRC1或UBXN6，但是ASPSRC1而不是UBXN6的存在会增强METTL21D依赖的VCP甲基化。

在免疫沉淀研究中，Clemen等（2010）确定strumpellin（KIAA0196; 601657）是VCP的结合伴侣。Strumpellin在肌肉组织中的病理蛋白质聚集来自患者的与IBMPFD1（检测167320），以及在各种肌原纤维肌病和亨廷顿病（; HD小鼠模型的皮层神经元143100）。这些发现表明，Strumpellin与VCP一样，可能在各种蛋白质聚集疾病中起作用。

Maric等（2014）表明，CMG解旋酶，CDC45（组成603465）/ MCM（见MCM7，600592）/ GINS（见610608），则在染色体复制的在酿酒酵母中的最后阶段泛素化，特别是在它的MCM7亚基。酵母F框蛋白Dia2在体内对于CMG的泛素化是必不可少的，还需要SCF（Dia2）泛素连接酶（参见603134）才能在S期酵母细胞提取物中的其Mcm7亚基上对CMG进行泛素化。Maric等（2014年）结论是，他们的数据确定了发芽酵母中解旋酶分解的2个关键特征。首先，F框蛋白Dia2具有重要作用，该蛋白驱动CMG解旋酶在其Mcm7亚基上泛素化。其次，需要Cdc48 segregase才能将泛素化的CMG分解为其组成部分。一旦与GINS和Cdc45分离，Mcm2-7六聚体就不稳定了，因此CMG解旋酶的所有亚基都从新复制的DNA中丢失。

Moreno等（2014）提出的证据与这样的观点一致，即由于p97 / VCP / CDC48蛋白质重塑剂的作用，复制体成分MCM7的多泛素化会导致其在汇聚的终止叉处解体。作者使用非洲爪蟾卵提取物显示，阻断多泛素化会导致活性解旋酶与染色质复制的延长关联。MCM7亚基是活性解旋酶中复制终止过程中被多泛素化的唯一成分。观察到的多泛素化作用后，取决于p97 / VCP的活性解旋酶被解体。Moreno等（2014年）得出的结论是，他们的数据提供了真核DNA复制终止过程中复制体拆卸机制的见解。

Olmos等（2015年）证明了转运III（ESCRT-III）机械所需的内体分选复合物位于人类细胞中形成核膜的环形融合位点，这对于适当的有丝分裂后核质区室化是必需的。ESCRT-III组分CHMP2A（610893）通过与CHMP4B（610897）结合而指向形成的核膜，并提供核膜重整所必需的活性。本地化还需要p97复合体（请参阅601023）成员UFD1（601754）。Olmos等（2015年） 结论是，他们的结果描述了ESCRT机制在细胞分裂中的新作用，并证明了涉及拓扑等效的有丝分裂膜重塑事件的机制的保守性。

Van Haaften-Visser等（2017）发现人类VCP 在U2OS骨肉瘤细胞的细胞质中与ANKZF1（617541）相互作用，并且在H2O2诱导氧化应激后，该复合物向线粒体转移。

Yasuda等（2020）证明了在急性高渗胁迫下形成了含有蛋白酶体的核灶。这些病灶是瞬时结构，包含泛素化蛋白，VCP和多种蛋白酶体相互作用蛋白，这些蛋白共同构成了蛋白水解中心。这些病灶降解的主要底物是核糖体蛋白，无法正确组装。值得注意的是，蛋白酶体病灶表现出液滴的性质。RAD23B（600062），蛋白酶体的底物穿梭因子和泛素化蛋白对于形成蛋白酶体病灶是必需的。从机理上讲，RAD23B的2个泛素相关结构域与由4个或更多个泛素分子组成的泛素链的多价相互作用触发了液-液相分离。Yasuda等（2020年）得出的结论是，他们的研究结果表明，泛素链依赖性相分离可诱导促进蛋白酶体降解的核蛋白水解区室的形成。

▼ 分子遗传学
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包涵体肌病伴骨佩吉特病和额颞痴呆

瓦茨等（2004）确定VCP的错义突变是包涵体肌病与Paget骨和额颞痴呆的病因（IBMPFD; 167320）。患有这种疾病的13个家庭中有10个的精氨酸155处的氨基酸变化为组氨酸，脯氨酸或半胱氨酸。在所有检查的物种中，VCP的精氨酸155均在同源物中保守，除了2 线虫同源物中，在那个位置有谷氨酰胺。在所有检查的物种中，精氨酸191不变，而只有2个物种的组氨酸取代了精氨酸95。

瓦茨等（2004年）表明，由于IBMPFD患者在疾病发作相对较晚时是可行的，因此鉴定出的突变不会破坏细胞周期或凋亡途径。他们提出，VCP中的突变可通过破坏泛素结合并靶向相似的细胞途径或蛋白质来引起Paget骨疾病。他们认为，进行性神经元变性与蛋白质质量控​​制和泛素蛋白质降解途径有关。瓦茨等（2004年）得出结论，因为IBMPFD是主要的进行性综合征，所以他们鉴定出的突变可能相对较细，并且衰老，氧化应激和内质网应激可能定义了IBMPFD表型显现的阈值。

Weihl等人的体外功能表达研究（2006）显示转染了突变体R155H（601023.0001）和R95G（601023.0004）蛋白的细胞在弥漫和聚集的泛素结合物中显着增加，并显示内质网相关降解（ERAD）的功能受损，以及ER畸变结构体。

Ju等人在具有IBMPFD相关突变的人类细胞中（2008年）发现与野生型相比，蛋白酶体抑制剂治疗可导致细胞死亡增加和核周泛素化蛋白增加，但没有透明的聚集体。突变细胞中聚集蛋白的表达未导致包涵体或聚集体的适当形成。在体内突变小鼠肌肉纤维中观察到相似的缺乏包涵体形成的现象。进一步的研究表明，突变型VCP捕获了聚集蛋白，但未能将其释放到聚集体或包涵体中。与HDAC6（300272）共表达时，这种情况被逆转了，HDAC6 是一种促进聚集体形成的VCP结合蛋白。Ju等（2008年） 结论是，VCP基因中的突变会损害聚集蛋白的正确清除。

肌萎缩性侧索硬化症14伴或不伴额颞痴呆

使用外显子组测序，Johnson等（2010）在一个患有肌萎缩性侧索硬化症14（ALS14; 613954）的意大利家庭中，有或没有额颞痴呆，在4个受影响家庭中发现了VCP基因（R191Q; 601023.0006）中的杂合突变。在210家族性ALS病例和78尸检证实的ALS病例的VCP基因的筛选鉴定3个额外的致病VCP突变（601023.0001，601012.0008，和601023.0009 4例）。这些发现扩大了与VCP突变相关的表型，包括经典ALS。

夏科特-玛丽齿病2Y型

在冈萨雷斯等人的5个患常染色体显性遗传轴突性夏科特-玛丽-牙齿疾病2Y型（CMT2Y; 616687）的家庭中（2014年）确定了VCP基因中的杂合错义突变（E185K；601023.0010）。通过全外显子组测序发现的突变与该家族的疾病分离。体外功能表达研究表明，该变体损害了VCP的自噬功能，导致未成熟的自噬体积聚。该变体的ATP酶功能正常。

VCP突变的功能作用

Cloutier等（2013）发现VCP中的R155H（601023.0001），R159G（601023.0007）和R191Q（601023.0006）突变不会改变METTL21D对VCP的体外甲基化作用。但是，ASPSRC1不能像野生型VCP一样增强包含这些突变的VCP的甲基化。

▼ 基因型/表型的相关性
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Mehta等（2013年）分析了来自27个家庭的190个人的数据库中的临床和生化标记，这些人的VCP基因存在10个错义突变。其中，有症状的携带者为145个，有症状的携带者为45个。最常见的临床特征（91％的患者）是肌病性肌无力的发作，平均年龄为43岁。在平均年龄为41岁的患者中，有52％的患者发现了骨的Paget病。额颞痴呆发生在30％的患者中，平均年龄为55岁。由于数量少，很难建立显着的基因型-表型相关性。但是，具有R155C突变的患者（601023.0002与具有R155H突变的患者（601023.0001）相比，具有更严重的表型，肌病和Paget病发作更早，并且生存期缩短。在来自27个家庭的至少13位（8.9％）个体中发现了ALS，其中包括10位具有R155H突变的患者，而5位（3％）患者被诊断出患有帕金森病。

▼ 动物模型
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Weihl等（2007年）发现，过表达R155H突变的转基因小鼠从6个月大开始就呈剂量依赖性逐渐​​变弱。肌肉病理异常，内部结构粗糙，空泡化，膜形态紊乱，肌膜处小窝蛋白3（CAV3; 601253）表达减少。甚至在动物表现出可测量的弱点之前，含遍在蛋白的蛋白质包裹体和高分子量遍在蛋白的蛋白质就增加了。这些发现表明蛋白质降解失调。

卡斯特等（2010年）开发并表征了具有普遍表达的人VCP / p97野生型和致病性基因的转基因小鼠。表达具有突变R155H（601023.0001）或A232E（601023.0003）的VCP / p97的小鼠表现出进行性肌肉无力，并发展了包涵体肌病，包括边缘空泡和TDP43（605078）病理。脑部表现出广泛的TDP43病理，骨骼显示出严重的骨质减少，并伴有椎骨和股骨的局灶性溶解性和硬化性病变。体外研究表明，突变型VCP引起NF-κB的不适当活化（参见164011）信号级联反应，可能有助于多种组织（包括肌肉，骨骼和大脑）的发病机理。

▼ 等位基因变异体（11个示例）：
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.0001伴有早发性疾病和前颞叶痴呆的身体肌病
肌萎缩性侧索硬化症，无前颞叶痴呆，包括
VCP，ARG155HIS
在13个常染色体显性IBMPFD家族中，有7个家族（167320），Watts等人（2004年）确定了VCP基因核苷酸464的G到A转换，导致arg155到他的取代（R155H）。这种突变似乎是在几种单倍型背景上孤立发生的。

Viassolo等（2008年）确定了在一个患有IBMPFD的意大利家庭的3个受影响成员中R155H突变的杂合性。所有3例均具有进行性包涵体肌病和快速进行性严重痴呆，但只有1例发展为Paget病。

Weihl等人的体外功能表达研究（2006）显示R155H突变蛋白质适当地装配了六聚体结构并且显示正常ATPase活性。转染了突变蛋白的细胞在弥漫性和聚集性泛素结合物中显着增加，内质网相关降解（ERAD）的功能受损，并且ER结构变形。

约翰逊等（2010年）确定了R155H突变的杂合性，他们说这是由Watts等人报道的该家族成员中第5外显子的853G-A过渡产生的（2004）。然而，该家族成员由Johnson等报道（2010）有经典的ALS（ALS14; 613954），没有Paget病，肌病或额颞痴呆的证据。对该患者的事后检查显示，存活的神经元TDP43中脑干和脊髓运动神经元丢失，布尼纳氏体（TARDBP; 605078））阳性免疫染色，皮质脊髓外侧下降道苍白，所有特征均与ALS诊断相符。这些发现扩大了与VCP突变相关的表型，即使在一个家庭中也是如此。

.0002早期发作性疾病和前颞叶痴呆的身体肌病
VCP，ARG155CYS
在13个常染色体显性IBMPFD家族中，有2个家族（167320），Watts等人（2004年）确定了VCP基因核苷酸463处的C到T过渡，导致arg155到cys取代（R155C）。

Kim等（2011年）用IBMPFD在3个韩国同胞中鉴定了一个杂合的R155C突变。先证者发展为进行性痴呆，表现为流利的失语和语言障碍，发病于47岁。她从未发展为肌病，但确实发展为无症状的Paget病，影像学上血清碱性磷酸酶和溶骨性病变增加。她的哥哥在50岁时出现了缓慢进行性近端肌无力，随后是额颞叶痴呆，最初以54岁时的理解缺陷为特征。尽管血清碱性磷酸酶升高，但他从未患过Paget病。第二个兄弟在47岁时出现了肌肉无力，随后在53岁时出现了Paget病，在61岁时出现了痴呆。所有患者的脑部MRI均显示前下和外侧颞叶以及顶下小叶不对称萎缩，患侧有心室扩张（左侧2个，右侧1个）。与典型的语义痴呆患者相比，其中两个在颞外侧和顶下壁区域存在葡萄糖代谢低下，前颞叶和额叶受累较少。

.0003伴有早发性疾病和前颞叶痴呆的身体肌病
VCP，ALA232GLU
在13个常染色体显性IBMPFD家族中，有1个家族（167320），Watts等人（2004年）确定了VCP基因第695位的C-A转换，导致232位密码子（A232E）的ala-glu改变。

.0004伴有早发性疾病和前颞叶痴呆的身体肌病
VCP，ARG95GLY
Watts等人在13个常染色体显性IBMPFD家族中有1个（167320）（2004年）确定在VCP基因的第283位C到G的转化，导致在密码子95（R95G）上由arg到gly的取代。

Weihl等人的体外功能表达研究（2006年）表明转染R95G突变蛋白的细胞在弥散和聚集的泛素结合物中显着增加，内质网相关降解（ERAD）的功能受损，以及ER结构变形。

.0005伴有早发性疾病和前颞叶痴呆的身体肌病
VCP，ARG155PRO
Watts等人在13个常染色体显性IBMPFD家族中有1个（167320）（2004年）确定了VCP基因核苷酸464处的G到C转换，导致在155位密码子（R155P）上由arg到pro取代。该家族最初是由塔克等人报道的（1982）。

.0006伴有早发性疾病和前颞叶痴呆的身体肌病
患有或不患有颞颞痴呆的肌萎缩侧索硬化症14
VCP，ARG191GLN
在13个常染色体显性IBMPFD家族中，有1个家族（167320），Watts等人（2004年）确定了VCP基因核苷酸572处的G到C转换，导致在191号密码子（R191Q）上从arg到gln的取代。

使用外显子组测序，Johnson等（2010年）确定了VCP基因中R191Q突变的杂合性，他们说这是由4个患肌萎缩性侧索硬化14的意大利家庭的4个受影响成员的外显子5中的961G-A过渡引起的（ALS14；613954））。成年后出现肢体发作运动神经元症状的受影响个体迅速发展为累及所有4个肢体和延髓肌肉组织，与经典ALS表型一致。所有患者均具有明确的上，下运动体征，均无佩吉特病的证据。一名患者表现为轻度额颞痴呆。尸检材料不可用。先证者的父母在58岁时死于痴呆，帕金森氏症，Paget病和上肢无力，这提示IBMPFD。这些发现表明，VCP突变的表型范围扩大了。

Sacconi等（2012年）在两名五十多岁的不相关男性中鉴定出一个杂合的R191Q突变，这些男性表现出令人联想到FSHD1的表型（158900）。一个人没有面部受累而肩oper骨肌无力，血清肌酸激酶增加。第二名患者有面部无力，肩膀和骨盆带无力以及前前臂无力。肌酸激酶增加了4倍。两名患者的肌肉活检均显示轻度营养不良性改变，但无包涵体。肌电图显示肌病模式。后来发现一名患者患有轻度执行障碍综合症，但均未发现佩吉特病。

.0007早期发作性疾病和前颞叶痴呆的身体肌病
VCP，ARG159HIS
Haubenberger等在奥地利人的4个患常染色体显着性包涵体肌病和Paget病但无痴呆症的同胞中（167320）（2005）在VCP基因的外显子5鉴定了杂合的688G-A转换，导致arg159对his（R159H）替换。突变发生在Watts等人描述的密码子155热点附近的高度保守区域（2004）并且不在384个控制染色体中。尽管所有的同胞都都超过60，但他们中没有一个表现出额颞叶痴呆。Haubenberger等（2005年）指出，只有约30％的VCP突变患者发展为痴呆症，说明表型变异。在这个家庭的后续行动中，范德泽等（2009年）指出1名患者在64岁时发展为痴呆症。Van der Zee等人（2009）还确定了两个无关的比利时家庭的受影响成员中的R159H突变。在一个家族中，患者仅出现额颞叶变性，而在另一个家族中，患者出现额颞叶变性，骨Paget病或两者均无任何携带突变体的包涵体肌病迹象。单倍型分析显示，Haubenberger等报道了2个家族和奥地利家族（2005年）没有关系。来自2个比利时家庭的3例患者的尸检数据显示额颞叶变性，大量泛素免疫反应性，核内包裹物和营养不良的神经突，对TDP43（TARDBP; 605078）蛋白呈阳性。Van der Zee等（2009）评论了该疾病在具有相同突变的不同家庭中的高度临床异质性和不完全渗透性。

.0008患有或不患有颞颞痴呆的肌萎缩性侧索硬化症14
VCP，ARG159GLY
Johnson等人在患有ALS14的家庭中患有或没有额颞叶痴呆的患者中（613954）（2010年）确定了VCP基因第5外显子的杂合864C-G转化，导致保守残基中的arg159-gly（R159G）取代。在3138条对照染色体中未发现该突变，并且先前已在该密码子中报告了另一种致病性突变（R159H; 601023.0007）。两名患者患有典型的额颞叶痴呆ALS，第三名专性突变携带者患有Paget病，其次是无认知障碍的ALS。

.0009肌萎缩性侧索硬化症，无前颞叶痴呆
VCP，ASP592ASN
Johnson等人在没有额颞叶痴呆的ALS14患者中（613954）（2010年）确定了VCP基因第14外显子的杂合2163G-A过渡，导致在由VCP六聚体形成的中央孔直接相邻的残基中出现asp592-asn（D592N）取代。在3138条对照染色体中未发现该突变。一位母亲叔叔先前被诊断出患有ALS。

.0010 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2Y型
VCP，GLU185LYS
在冈萨雷斯等人的常染色体显性轴突性夏科特-玛丽-牙齿疾病2Y型（CMT2Y; 616687）家庭的5个成年成员中（2014年）在VCP基因中鉴定出杂合的c.553C-T过渡（c.553C-T，NM_007126.3），导致在N1之间的L1接头域中高度保守的残基处发生了glu185-lys（E185K）取代-结构域和D1 ATPase结构域。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病隔离开来，在Exome Variant Server数据库中找不到。体外功能表达研究表明，该变体损害了VCP的自噬功能，导致未成熟的自噬体积聚。该变体的ATP酶功能正常。家族内差异惊人：1名儿童在儿童早期发病并患有严重残疾，而其他3例在50岁后发病且表型较轻。

.0011炭疽病，2Y型
VCP，GLY97GLU
Jerath等人在荷兰和意大利血统的60岁男子中患有常染色体显性遗传2Y型夏科特-玛丽-牙齿疾病（CMT2Y; 616687）（2015年）在VCP基因中鉴定出杂合的c.290C-T过渡，导致了从gly97到glu（G97E）的取代。通过外显子组测序发现了该突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白具有增强的ATPase活性。