白细胞介素 8

白细胞介素 8（IL8） 是 CXC 趋化因子家族的成员。这些小的碱性肝素结合蛋白具有促炎作用，主要介导中性粒细胞从外周血的活化和迁移到组织中（ Hull 等人，2001 ）。

▼ 克隆与表达

莫迪等人（ 1989 , 1990 ） 克隆了 IL8 基因。

Yu 和 Chadee（2001）使用 CAT 分析和 3 素 RACE确定 IL8 多腺苷酸化位点位于 1,248 碱基 3 素非翻译区（UTR） 的核苷酸 3152。报告基因分析表明，在 3 素 UTR 的“e 区”（基因组 DNA 的 2387 至 2743 核苷酸）中，富含 AU 的片段（已知与 mRNA 去稳定化有关的元素）对于 IL8 基因的转录后抑制是必不可少的表达。

帕特等人（2001）通过免疫组织化学对人类输卵管中的 IL8 系统进行了表征，该系统包括 IL8、其受体 IL8RA（ 146929 ） 和 IL8RB（ 146928 ） 及其降解酶氨肽酶 N（ 151530 ）。IL8 在人类输卵管中主要存在于上皮细胞中，并且与近端管相比，IL8 在远端的含量更高。IL8RA 和 IL8RB 以相似的模式定位于管中。在上皮-间质边界和血管周围的输卵管间质组织中发现了氨基肽酶 N。作者得出结论，IL8 系统可能是输卵管生理学的一个活性成分，氨肽酶 N 可能会限制上皮 IL8 的全身作用。

▼ 测绘

莫迪等人（ 1989 , 1990 ） 通过体细胞杂交和原位杂交将 IL8 基因定位到 4q12-q21。莫迪等人（1990）指出这与血小板因子 4 基因超家族的 3 个其他成员的染色体位置相同：血小板因子 4（PF4; 173460 ）、黑色素瘤生长刺激活性（GRO1; 155730 ） 和干扰素- γ诱导因子（SCYB10；147310）。

辐射杂交作图表明，编码 CXC 趋化因子家族的 11 个基因（其中 IL8 是其成员）位于染色体 4q，跨越约 2.75 Mb 的区域（Modi 和 Chen，1998 年）。

通过对 YAC 克隆进行 PCR 分析和作图，O'Donovan 等人（1999）将许多 CXC 趋化因子基因定位到 4q12-q21。他们提出这个区域的顺序是着丝粒--IL8--GRO1/PPBP（121010）/PF4--SCYB5（600324）/SCYB6（138965）--GRO2（139110）/GRO3（139111）--SCYB11（604852 ） ）--SCYB10--MIG（601704 ） --端粒。IL8 基因定位于 4q12-q13。

▼ 基因家族

趋化因子是一组小的（大约 8-14 kD），主要是基本的结构相关分子，它们通过与 7 跨膜 G 蛋白偶联受体的子集相互作用来调节各种类型白细胞的细胞转移。趋化因子还在免疫系统的发育、体内平衡和功能中发挥基本作用，它们对中枢神经系统的细胞以及参与血管生成或血管抑制的内皮细胞都有影响。根据 4 个保守半胱氨酸残基中前 2 个的排列，趋化因子分为 2 个主要亚家族，CXC 和 CC；这两个半胱氨酸在 CXC 趋化因子中被一个氨基酸隔开，在 CC 趋化因子中相邻。Strieter 等人，1995 年；Zlotnik 和 Yoshie，2000 年）。

▼ 基因功能

巴乔利尼等人（1989）回顾了有关 IL8 在疾病中作用的证据。

在日本人群中，Emi 等人（1999）证明了 IL8 基因座上的特定等位基因与弥漫性全细支气管炎（ 604809 ） 之间的关联，这是一种主要在亚洲人群中发现的独特慢性炎症性肺病。

IL8 与由呼吸道合胞病毒（RSV） 引起的病毒性下呼吸道感染细支气管炎的发病机制有关。这种疾病每年都会导致重大流行病，成千上万的婴儿需要住院治疗。在患有 RSV 细支气管炎的婴儿的鼻腔分泌物和气管抽吸物中发现了高水平的 IL8，并且 IL8 的水平似乎与疾病严重程度相关（Smyth 等，2000）。

布鲁恩等人（2001）研究了 IL8 是否在体外在人体脂肪组织中产生。在脂肪组织碎片中，白细胞介素 1-β（IL1B; 147720 ）（3 nM） 和肿瘤坏死因子-α（TNFA; 191160）（0.6 nM） 在孵育 48 小时时能够分别刺激 IL8 产生 12 倍和 5 倍。用分离的脂肪细胞孵育长达 6 小时，IL1B 和 TNFA 显着增加了 50% 至 60% 的 IL8 产量。Dexamethasone（50 nM） 使脂肪组织碎片产生的 IL8 减少了 57%，脂肪细胞减少了 37%。因此，促炎细胞因子和地塞米松对脂肪组织中 IL8 产生的影响似乎是在转录水平上介导的。作者得出结论，IL8 是由人体脂肪组织和体外分离的脂肪细胞产生和释放的，这可能表明来自脂肪组织的 IL8 可能参与一些与肥胖相关的并发症。

IL8 诱导造血祖细胞（HPC） 的快速动员。通过用针对 β-2-整合素 Lfa1（CD11A; 153370 ）的中和抗体进行预处理，可以完全阻止小鼠的运动。此外，鼠 HPC 不表达 Lfa1，表明动员需要辅助细胞群。普鲁伊特等人（2002）表明多形核细胞（PMN）是IL8诱导的HPC动员中的关键调节因子。通过给予单剂量的抗中性粒细胞抗体，在小鼠中研究了中性粒细胞的作用。在 3 至 5 天内观察到绝对中性粒细胞减少，在第 7 天出现反弹的中性粒细胞。在中性粒细胞减少期 Il8 诱导的动员能力显着降低，随着 PMN 的复发再次出现，并在中性粒细胞阶段按比例增加。数据表明，IL8 诱导的 HPC 动员需要体内激活循环的 PMN。

由 CFTR 基因（ 602421 ）突变引起的囊性纤维化（CF; 219700 ）以严重的肺部炎症为特征。炎症过程被认为是由促炎蛋白 IL8 的大量过量产生引起的，因此认为 CF 肺中高水平的 IL8 是 CF 肺病理生理学背后的中心机制。斯里瓦斯塔瓦等人（2004）表明，亚纳米浓度的洋地黄毒苷可以抑制培养的 CF 肺上皮细胞中 IL8 的过度分泌。某些其他强心苷也有活性，但效力要低得多。洋地黄毒苷作用的具体机制是阻断核因子 kappa-B 抑制剂的磷酸化（见164011）。这种磷酸化是激活 NF-kappa-B（参见164011 ） 信号通路和随后的 IL8 表达的必要步骤。Digitoxin 还对 CF 细胞中的全局基因表达有影响。斯里瓦斯塔瓦等人（2004）发现，在 CF 上皮细胞系表达的信息基因中，有 58 个基因受到野生型 CFTR 基因治疗的显着影响。在这 58 个基因中，36 个（62%）同样受到洋地黄毒苷和相关活性类似物的影响。他们将这一结果解释为表明洋地黄毒苷也可以部分模拟 CFTR 基因治疗的基因组后果。斯里瓦斯塔瓦等人（2004）表明具有长期人类使用历史的洋地黄毒苷应被视为抑制 CF 中 IL8 依赖性肺部炎症的候选药物。

血吸虫物种（见181460）是一种蠕虫寄生虫，它们擅长操纵宿主免疫系统，以耐受慢性蠕虫感染而不会出现明显的发病率。血吸虫对免疫的这种调节可以预防一系列免疫介导的疾病，包括过敏和自身免疫。史密斯等人（2005）确定了一种由血吸虫卵产生的分子，称为曼氏血吸虫趋化因子结合蛋白（smCKBP），它结合了几种趋化因子，包括 CXCL8。SmCKBP 阻断这些趋化因子与其受体的相互作用，从而抑制炎症的诱导。史密斯等人（2005）提出，由于 smCKBP 与宿主蛋白无关，它可能具有作为抗炎剂的潜力。

Polesskaya 等人（2016）发现去腺苷酶 CNOT6L（ 618069 ） 在人类肌肉细胞分化中具有抑制作用，与​​成肌细胞生长速率的改变无关。对 CNOT6L 敲低的永生化人 LHCN 成肌细胞的转录组学分析确定了 CNOT6L 的靶 mRNA，其中 IL8 是敲低细胞中上调最多的基因。分析表明，IL8 调节成肌细胞分化并且是 CNOT6L 去腺苷酶的直接功能靶标。CNOT6L 在分化骨骼成肌细胞时与 IL8 mRNA 结合并使 mRNA 不稳定，最有可能是通过最初缩短其 poly（A） 尾，从而调节 IL8 蛋白表达，从而影响 LHCN 成肌细胞的分化。

▼ 生化特征

使用低温电子显微镜，Liu 等人（2020）确定了与抑制性 G 蛋白复合的人 IL8 激活的 CXCR2 的结构（Gi；参见139310）。他们还报告了与变构拮抗剂结合的 CXCR2 的晶体结构。结果揭示了 CXCL8 和 CXCR2 之间独特的浅层结合模式，并且还显示了 CXCR2 和 Gi 之间的相互作用。对 CXCR2 非活性和活性状态的进一步结构分析揭示了趋化因子受体的独特激活过程和竞争性小分子拮抗作用。

▼ 分子遗传学

赫尔等人（2000）发现 IL8 启动子区域 -251 位的常见单核苷酸多态性（SNP） 与感染 RSV 后对严重疾病的易感性有关，这增加了对细支气管炎的易感性是 IL8 增加的结果的可能性。 RSV感染后的生产。赫尔等人（2001）报告了来自不同家庭的数据，这些家庭复制了这一发现。通过使用传输/不平衡测试对 194 个核心家庭的综合分析得出 P = 0.001。为了探索潜在的遗传原因，他们在跨越 IL8 基因及其启动子区域的 7.6-kb 片段中鉴定了 9 个 SNP，并使用其中的 6 个来定义 IL8 基因座的单倍型结构。发现 IL8 的 -251A 等位基因存在于 2 个单倍型上，其中只有 1 个与疾病相关，这表明这可能不是功能性等位基因。对欧洲人和非洲人的研究表明，显着的单倍型频率差异不能归因于中性平衡，并且选择压力可能作用于该基因座。

赫尔等人（2004）指出，病毒性细支气管炎是工业化世界婴儿入院的最常见原因（Allport 等，1997）。RSV 具有高度传染性，大多数儿童在第二个冬天结束之前就被感染了。尚不清楚有多少其他方面健康的儿童在感染 RSV 后患上细支气管炎；大多数人只会出现轻微的类似感冒的症状。赫尔等人（2004 年）通过病例对照分析和 580 名受影响的英国婴儿的遗传/不平衡测试（TDT），绘制了疾病与 IL8 基因座多态性关联的基因组边界。他们排除了相邻的趋化因子基因作为关联的原因，并从 AFM 确定了一个跨越 250 kb 区域的疾病相关单倍型。104145 ） 到 IL8。在这 2 个基因之间，他们仅鉴定了 1 个可能感兴趣的基因，RASSF6（ 612620 ），它编码 Ras 效应蛋白。

Eumycetoma 是一种肿瘤性真菌感染，通常发生在手或脚，以大量嗜中性粒细胞浸润为特征。它是由 Madurella mycetomatis 引起的，这种病原体在苏丹的土壤和植被中很丰富，这种疾病很常见。范德桑德等人（2007）指出，ELISA 在足菌肿患者和流行地区的对照中显示出几乎普遍的 IgG 血清阳性，但在欧洲对照中没有血清阳性，这意味着流行地区的大多数人都暴露于病原体，但只有一小部分人患上了疾病。范德桑德等人（2007）研究了 125 名苏丹足癣患者和 140 名种族和地理匹配的对照中涉及中性粒细胞功能的基因中的 11 个 SNP，发现 IL8、IL8RB、TSP4（THBS4; 600715 ）、NOS2（ 163730 ） 和 CR1（ 120620）。与对照组相比，患者的血清 IL8 显着升高，而患者的亚硝酸盐/硝酸盐水平较低，似乎与伤口愈合延迟有关。范德桑德等人（2007）得出结论，存在对足菌肿易感性的遗传倾向。