白细胞介素 8 受体，β

趋化因子是一组小的、基本的分子，它们通过与一组 7 跨膜 G 蛋白偶联受体相互作用来调节各种白细胞的细胞转移。趋化因子主要作用于中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，在宿主防御机制中起关键作用。CXCR2 是几种 CXCL 趋化因子的混杂受体，包括 CXCL1（ 155730 ）、CXCL2（ 139110 ）、CXCL3（ 139111 ）、CXCL5（ 600324 ）、CXCL6（ 138965 ）、CXCL7（ 121010 ） 和 CXCL8（IL8; 146930mary ） Zlotnik 和 Yoshie，2000 年）。

▼ 克隆与表达

白细胞介素 8（IL8 或 CXCL8；146930）、生长调节基因（GRO1 或 CXCL1；155730）和中性粒细胞激活蛋白 2（121010）是一个大家族的小分泌蛋白（8-10 kD）具有促炎和修复活性，包括嗜中性粒细胞的趋化性（Oppenheim et al., 1991）。鉴定了两个编码这些蛋白质受体的人类 cDNA 克隆（Murphy 和 Tiffany，1991）。2 个受体，称为 1 型（ 146929） 和 2 型，具有 77% 的氨基酸同一性。1 型 IL8 受体仅结合 IL8，而 2 型 IL8 受体也结合 GRO 和 NAP-2。IL8 受体是视紫红质蛋白超家族的成员，其主要特征是 7 个跨膜结构域。

▼ 基因结构

斯普林格等人（1994）表明 IL8RB 基因包含 3 个外显子，被 2 个 3 和 5.4 kb 的内含子中断。1,065-bp 开放解读码组完全编码在第三个外显子中。

▼ 测绘

Ozcelik 等人（1991）将该基因鉴定为甲酰肽受体样基因，并通过对来自体细胞杂种组的 DNA 进行Southern印迹分析，将其定位到第 2 号染色体。见136537。莫勒罗等人（1993）鉴定了 IL8RB 基因的假基因。

莫里斯等人（1992）在荧光原位杂交和体细胞杂交 DNA 的 Southern 分析中使用 2 种 IL8 受体的基因组克隆来证明这两个基因以及假基因都对应到染色体 2q35。通过种间回交分析，Cerretti 等人（1993）将 IL8R2 基因的鼠同源物定位到染色体 1，靠近 Ity-Lsh-Bcg 抗病基因座。

▼ 基因功能

帕特等人（2001 年）通过免疫组织化学对人类输卵管中的 IL8 系统进行了表征，该系统包括 IL8、其受体 IL8RA（146929）和 IL8RB，以及其降解酶氨肽酶 N（151530 ）。IL8 在人输卵管中主要存在于上皮细胞中，与近端管相比，它在远端的含量更高。IL8RA 和 IL8RB 以相似的模式定位于管中。在上皮-间质边界和血管周围的输卵管间质组织中发现了氨基肽酶 N。作者得出结论，IL8 系统可能是输卵管生理学的一个活性成分，氨肽酶 N 可能会限制上皮 IL8 的全身作用。

蔡等人（2002）证明了啮齿动物 Cxcl1 和 Cxcr2 在脊髓发育模式中的作用。通过 Cxcr2 发出信号，Cxcl1 抑制少突胶质细胞前体迁移。迁移停滞是快速的、可逆的和浓度依赖性的，它反映了增强的细胞/底物相互作用。Cxcl1 的白质表达受到时空调节。发育中的 Cxcr2 空脊髓含有减少的少突胶质细胞异常集中在外围。在小鼠和大鼠切片制备中，Cxcl1 抑制胚胎少突胶质细胞前体迁移，并且在没有 Cxcr2 信号传导的情况下发生出生后前体的广泛分散。数据表明，少突胶质细胞前体的假定白质群体依赖于 CXCL1 的局部表达。

威辛顿等人（2006）报道胶原蛋白或细胞外基质（ECM） 衍生的 PGP 肽与中性粒细胞趋化因子（如 CXCL1 和 CXCL2）具有序列和结构同源性（ 139110 ）。小鼠体内研究和使用人类细胞的体外研究表明，PGP 对中性粒细胞具有趋化性。PGP 趋化活性可以在体内和体外被 CXCR1（ 146929 ） 和 CXCR2（IL8RB） 的抗体阻断，并且在 PGP 攻击后中性粒细胞未能在 Cxcr2 -/- 小鼠中积累。质谱分析表明，小鼠气道在暴露于脂多糖后发炎会产生 PGP 肽，从而导致中性粒细胞募集。慢性暴露于 PGP 导致小鼠肺泡扩大和右心室肥大。威辛顿等人（2006）发现患有慢性阻塞性肺病（COPD；参见606963）的个体在支气管肺泡灌洗液中可检测到 PGP。他们得出结论，PGP 活性将 ECM 降解与气道炎症中的中性粒细胞募集联系起来。

Alves-Filho 等人（2009）报道，在患有严重败血症的野生型小鼠的中性粒细胞中，Cxcr2 显着下调，这与体外对 Cxcl2 的趋化性降低有关。缺乏 Tlr2（ 603028 ） 的小鼠不会下调 Cxcr2，并表现出更高的细菌清除率、更低的血清炎性细胞因子和在严重脓毒症期间的存活率提高。体外实验表明，Tlr2 激动剂脂磷壁酸（LTA） 下调 Cxcr2 表达并显着抑制 Cxcl2 诱导的中性粒细胞趋化性和肌节蛋白聚合。用 LTA 激活野生型中性粒细胞，但不是 Tlr2 -/- 中性粒细胞，导致 Grk2 的表达增强（ADRBK1; 109635）。过继转移到野生型小鼠的活化中性粒细胞迁移到炎症部位的能力较差。Alves-Filho 等人（2009）得出结论，在多微生物败血症期间有缺陷的中性粒细胞迁移可能与 TLR2 的有害作用有关。

▼ 生化特征

使用低温电子显微镜，Liu 等人（2020）确定了与抑制性 G 蛋白复合的人 IL8 激活的 CXCR2 的结构（Gi；参见139310）。他们还报告了与变构拮抗剂结合的 CXCR2 的晶体结构。结果揭示了 CXCL8 和 CXCR2 之间独特的浅层结合模式，并且还显示了 CXCR2 和 Gi 之间的相互作用。对 CXCR2 非活性和活性状态的进一步结构分析揭示了趋化因子受体的独特激活过程和竞争性小分子拮抗作用。

▼ 分子遗传学

心血来潮综合症 2

在来自斯洛文尼亚的 2 名 WHIM 综合征 2（WHIMS2; 619407 ） 姐妹中，Auer 等人（2014）鉴定了 CXCR2 基因（ 146928.0001 ） 中的纯合移码突变。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。用突变转染的 HeLa 细胞的体外功能表达研究显示对配体刺激没有可检测到的反应，这与受体功能的丧失一致。患者有中性粒细胞减少、骨髓粘连和反复感染。他们没有疣或低丙种球蛋白血症。

待确认的关联

Eumycetoma 是一种肿瘤性真菌感染，通常发生在手或脚，以大量嗜中性粒细胞浸润为特征。它是由 Madurella mycetomatis 引起的，这种病原体在苏丹的土壤和植被中很丰富，这种疾病很常见。范德桑德等人（2007）指出，ELISA 在足菌肿患者和流行地区的对照中显示出几乎普遍的 IgG 血清阳性，但在欧洲对照中没有血清阳性，这意味着流行地区的大多数人都暴露于病原体，但只有一小部分人患上了疾病。范德桑德等人（2007）研究了 125 名苏丹足癣患者和 140 名种族和地理匹配的对照中涉及中性粒细胞功能的基因中的 11 个 SNP，发现 IL8、IL8RB、TSP4（THBS4; 600715 ）、NOS2（ 163730 ） 和 CR1（ 120620）。与对照组相比，患者的血清 IL8 显着升高，而患者的亚硝酸盐/硝酸盐水平较低，似乎与伤口愈合延迟有关。范德桑德等人（2007）得出结论，存在对足菌肿易感性的遗传倾向。

▼ 动物模型

卡卡拉诺等人（1994）通过克隆与 2 个已知人类 IL8R 基因 IL8R2 和 IL8R1（ 146929 ）具有高度同源性的鼠基因来研究 IL8R2 的作用。使用在低严格条件下杂交的几种不同的限制性内切酶和基因组 DNA 印迹，他们发现小鼠基因组包含推定的 IL8 受体（mIL-8Rh; Il8r2） 的单个基因。当Cacalano 等人（1994）通过胚胎干细胞中的同源重组敲除 Il8r2 基因，产生的小鼠患有由 B 细胞增加引起的淋巴结病，以及由间质粒细胞、带状和成熟中性粒细胞增加引起的脾肿大。因此，该受体很可能参与了中性粒细胞和B细胞的增殖和发育，可能起抑制或负作用。在这些小鼠中，响应于腹膜中注射硫代乙醇酸盐的中性粒细胞的急性迁移受到严重损害（慢 5 倍），这表明 Il8r2 是中性粒细胞迁移到炎症部位的主要介质。

Cacalano 等人的意外发现（1994）是中性粒细胞和 B 细胞群的显着增加。卡卡拉诺等人（1994）为这些结果提供了几种可能的解释，但缺乏强有力的证据来支持任何一种解释。舒斯特等人（1995）提出中性粒细胞和 B 细胞扩增是对正常菌群和病原体暴露的抵抗力差的补偿性变化，并引用了许多支持他们的结论的参考文献。他们将这一论点建立在对这些小鼠和白细胞粘附缺陷（LAD; 116920 ）患者的研究基础上，这是由于 CD18 基因（ 600065 ） 缺陷所致） 并且不仅发生在人类身上，也发生在狗和牛身上。淋巴器官体积增大和严重的持续性中性粒细胞增多以及骨髓外广泛的造粒细胞活动是这种疾病的标志。预计不下调受影响组织中炎性细胞因子的产生（例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ 138960 ））会导致观察到的宿主组织病理学变化，例如进行性中性粒细胞增多。为了支持这一假设，Schuster 等人（1995）指出，在无菌条件下饲养的 LAD 动物中的中性粒细胞比在常规饲养的动物中要低得多。

在他们的回应中（与Schuster 等人的评论一起发表，1995 年），Cacalano 等人的作者（1994）注意到 LAD 缺陷动物和 Il8r2-minus 小鼠之间存在差异：具体而言，虽然 Il8r2-minus 小鼠没有表现出 LAD 动物对感染的极端易感性，但中性粒细胞的产生仍然增加（摩尔等人，1995 年）。为了直接测试受损的致病反应是否与增加的中性粒细胞产生有关，他们将在特定无病原体（SPF） 环境中繁殖的 Il8r2-minus 小鼠与在无菌（GF） 条件下再生的小鼠进行了比较。他们提供了初步结果（Schuster 等人的图 1，1995） 表明，在 GF 条件下，血液中性粒细胞水平没有升高。该结果表明，在 Il8r2-minus 小鼠中观察到的中性粒细胞增多需要环境病原体。根据摩尔等人的说法（1995 年），“这可能表明无法正确调查组织和消除外部病原体会导致细胞因子的释放，进而刺激中性粒细胞的产生。”

刚地弓形虫是先天性感染和免疫缺陷期间的主要机会性病原体，如果治疗不当，可能会致命。T. gondii 是 1 型细胞因子的有效诱导剂，即白细胞介素 2（IL2; 147680 ） 和 γ-干扰素（IFNG; 147570 ），它们是宿主在感染中存活所必需的。然而，1 型细胞因子的过量产生可能是致命的。德尔里奥等人（2001）发现靶向缺失同源 Cxcr2 基因的小鼠不会在嗜中性粒细胞上表达该蛋白质，并且表现出有缺陷的嗜中性粒细胞迁移。Cxcr2 缺陷小鼠的肿瘤坏死因子-α（TNFA; 191160） 和 Ifng 的产生，以及接种后早期腹膜腔内寄生虫数量增加，慢性感染期间脑囊肿数量增加。其他实验表明，肥大细胞缺陷小鼠也表现出中性粒细胞募集缺陷，这表明这些细胞是中性粒细胞募集趋化因子的主要来源。德尔里奥等人（2001）得出结论，CXCR2 及其配体在对弓形虫的抗性中起重要的保护作用。

基恩等人（2004）注意到 glu-leu-arg（ELR+） CXC 趋化因子，例如 CXCL1、CXCL2、CXCL3（ 139111 ）、CXCL5（ 600324 ）、CXCL6（ 138965 ） 和 CXCL8，可以在没有先前炎症的情况下介导血管生成，并且CXCR2是负责ELR + CXC趋化因子介导的血管生成的受体。他们发现 Lewis 肺癌肿瘤在 Cxcr2 -/- 小鼠中的生长显着降低。此外，在这些小鼠中，异位肿瘤向肺的转移较少。基恩等人（2004）得出结论，Cxcr2 在非小细胞肺癌的临床前模型中介导 ELR+ CXC 趋化因子的血管生成活性。

在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的管理中接受高浓度吸入氧治疗的患者可能由于活性氧水平升高而产生延长的炎症反应。苏等人（2004）假设在高氧引起的肺损伤期间中性粒细胞向肺的募集部分是由于 CXCR2 配体的表达。正常小鼠在 80% 的氧气中暴露 6 天会导致 50% 的死亡率和显着的中性粒细胞在肺中的隔离。更高的氧气浓度导致更高的死亡率。Sue 等人使用缺乏 Cxcr2 的小鼠（2004）表明抑制 Cxcl1 和 Cxcl2/3 与 Cxcr2 相互作用显着降低中性粒细胞隔离和肺损伤并增加存活率。他们得出结论，CXCL/CXCR2 关联在高氧诱导的肺损伤的发病机制中至关重要。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 WHIM 综合征 2（1 个家庭）
CXCR2，1-BP DEL，968A
在来自斯洛文尼亚的 2 名 WHIM 综合征 2（WHIMS2; 619407 ） 姐妹中，Auer 等人（2014）在 CXCR2 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.968delA），导致移码和过早终止（His323fsTer6）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。用突变转染的 HeLa 细胞的体外功能表达研究显示对配体刺激没有可检测到的反应，这与受体功能的丧失一致。患者有中性粒细胞减少、骨髓粘连和反复感染。他们没有疣或低丙种球蛋白血症。