主要组织相容性复合体，II 类，DQ α 1

人 Ia 或 Ia 样抗原是一组细胞膜同种异体抗原，主要在 B 细胞上表达，是小鼠 Ia 抗原的同源物。与小鼠 Ia 类似，认为涉及多个基因座。家庭和人口数据表明存在 2 个人类 Ia 基因座（例如，Duquesnoy 等，1979），其中只有 1 个由 HLA-DR 基因座控制（142860）。托西等人（1978）定义了与 HLA-DR 不同的 Ia 特异性。谷垣等人（1980）区分了第三种携带 Ia 特异性的分子。

许等人（1981）用于对合成多肽的体外淋巴增殖反应来研究免疫反应（Ir） 基因。他们得出结论，人类 Ir 基因是多态的，等位基因控制不同水平的反应性。他们建议他们研究的基因座，可能是小鼠 Ir-1 的同源物，更接近 HLA-B 而不是 HLA-D。Ia 分子（糖蛋白）具有 α 和 β 多肽链，分子量分别为 33 和 28 kD。与组织相容性抗原一样，它们是细胞膜的组成部分，具有长的膜外部分和短的细胞膜内延伸部分。分子量为 45 kD 的 HLA 抗原具有相似的跨膜定位，并且由于与没有膜内尾部的 β-微球蛋白（B2M） 结合而呈二聚体。在小鼠中，Ir 基因，贝纳塞拉夫，1981 年）。用于解释对合成多肽的反应性实验结果的模型表明，在 5 个区域中的至少 3 个区域中存在多个基因。在某些 Ia 分子的情况下，α 和 β 链由 IA 区域中的 2 个孤立基因决定。在其他 Ia 分子的情况下，β 链由 IA 区的基因决定，而 α 链由 IE 区的基因决定。因此，这对于决定异聚蛋白的孤立成分的基因不同步的一般规则是一个明显的例外。正如Hsu 等人所证明的，两个基因在 α 和 β 链合成中的必要参与解释了免疫反应基因中的位点互补现象（1981）在人。有关评论，请参阅Benacerraf（1981）。

已经鉴定了人类 Ia 分子的几个遗传标记，每个都被特定的同种异体抗血清识别：DR1、2、3、4、5、w6、7、w8、w9 和 w10。它们由一个基因座 HLA-DR 控制。DC1 代表一种特异性，它显示与 DR1、2 和 w6 的群体关联，但由不同的分子种类携带。因此，DC1 反映了一个与 DR 不同但密切相关的基因座。科尔特等人（1981）开发了一种专门针对 DC1 的单克隆试剂，并将其用于 DC1 分子与携带 DR 决定簇的 Ia 分子的结构分析。沙克尔福德等人（1981）得出结论，一些人类 B 淋巴母细胞系表达至少 2 种类型的 Ia 样抗原。一种抗原由针对 HLA-DR 的同种异体抗血清定义。另一个由同种异体抗血清和针对特异性 DC1、MT1 和 LB12 的单克隆抗体定义，它们彼此相同并且与 HLA-DR 处于连锁不平衡状态。DC1 分子的亚基不同于 DR 分子的亚基。两种分子的轻（或β）链在结构上都是多态的。DR 被认为与小鼠 H2 复合物中编码的 IE/C 抗原特别相似。

DC1 重链的氨基末端序列显示出与小鼠 IA α 链的同源性（Bono 和 Strominger，1982）。

奥弗雷等人（1982）分离出人 B 细胞同种异体抗原 DC1 重链的 cDNA 克隆，该克隆具有 232 个氨基酸。DC1重链的外部结构域和跨膜区与HLA-DR重链的相应部分显示出强序列同源性。索伦蒂诺等人（1983）得出结论，有 3 个紧密相连的 HLA 基因座分别控制 DR、DC 和 BR 分子的 β 亚基。在高度严格的条件下并考虑到最强烈的杂交条带，HLA-DR α 和 HLA-DR β 探针分别识别 1 个基因座，HLA-DC β 探针识别 2 个（Levine 等人，1984）。通过研究具有各种断点的变异，他们从着丝粒远端按以下顺序定义了3个亚区：亚区I，HLA-DC β-1；亚区 II、HLA-DC β-2 和 HLA-DR α；亚区 III，HLA-DR β。Okada 等人研究了DC 和 DX（ 613503 ） 子区域，这是 DQ 的一部分（1985）通过分子遗传技术。

▼ 生化特征

晶体结构

库卡等人（2001）通过使用已发表的 DQ，IA 小鼠直系同源物的不同同种异体的晶体结构预测 HLA-DQ 的蛋白质结构。1 型糖尿病保护 II 类分子在物种内部和物种之间存在显着相似性。同样，1 型糖尿病易感分子 DR 和鼠 IE 显示出保守的相似性，这与保护性分子之间观察到的共享模式形成鲜明对比。在保护性 DQ、IA 同种异型和保护性 DR4 亚型之间也存在同种型间保守性。作者提出了 II 类肽结合口袋 P1、P4 和 P9 在疾病易感性和抗性中的联合作用模型，其中 P9 在 DQ/IA 中和 P1 和 P4 在 DR/IE 中的主要作用。

▼ 分子遗传学

Gyllensten 和 Erlich（1988）表明，可以在一个步骤中扩增单拷贝基因并产生所选链的过量单链 DNA，用于直接测序或用作杂交探针。此外，杂合子中的单个等位基因可以直接测序。使用这些方法，他们研究了 HLA-DQA 基因座的等位基因多样性及其与血清学定义的 HLA-DR 和 -DQ 类型的关联。

布里亚塔等人（1989）提出证据表明 HLA-DQB 基因（ 604305 ） 内的多态顺式作用元件控制剪接和多聚腺苷酸化。他们展示了多聚腺苷酸化选择性剪接和通读的等位基因多态性。科恩等人（1984）提出 HLA-DC β 链中的 DNA 多态性可以区分患有 I 型糖尿病（IDDM; 222100 ） 和多发性硬化症（见126200 ） 的 HLA-DR2 个体。）。HLA-DR2与I型糖尿病呈负相关；而 DC 的 EcoRI RFLP 的 1 个片段与正常人群中的 DR2 密切相关，而在 I 型糖尿病中则不存在。在多发性硬化症患者中，其频率与正常人群相同。

托德等人（1987）提出了 II 类基因座的地图。他们认为 DQ 分子的结构，特别是 β 链的 57 位残基，决定了针对产生胰岛素的胰岛细胞的自身免疫反应，从而导致胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）。在 HLA-D 区域内的大约 14 个 II 类 HLA 基因中，DQ3.2-β 基因说明了 HLA-DR4 与胰岛素依赖性糖尿病的相关性，并且是与这种疾病最高度相关的单个等位基因. 郭等人（1989）发现氨基酸 45 对于产生表征 DQ3.2-β 基因及其非糖尿病等位基因 DQ3.1-β 的血清学表位至关重要。托德等人（1990）发现在日语中，IDDM 与 HLA-DQ 的相关性比与 HLA-DR 的相关性更强；DQA1 基因座的 A3 等位基因与疾病最密切相关；DQB1 基因座的 DQw8 等位基因与高加索人和黑人对 I 型糖尿病的易感性相关，在日本患者中的频率没有增加；编码 asp57 的 DQB1 等位基因与高加索人对 I 型糖尿病的易感性降低有关，除了 49 名日本患者中的 1 名和所有 31 名对照者之外，所有这些基因都存在，至少处于杂合状态。40% 的患者是编码 asp57 的 DQB1 等位基因的纯合子，而对照组为 35%。日本人中编码 asp57 的 DQB1 等位基因的高频率可能是日本 I 型糖尿病罕见的原因。

通过使用 PCR 扩增和非放射性寡核苷酸探针，Helmuth 等人（1990）确定了 HLA-DQ-α 基因座的等位基因和基因型频率。他们使用的探针以斑点印迹格式定义了 6 个等位基因和 21 个基因型。从来自 11 个群体的 1,400 多个个体的分型中，他们得出结论，与用于身份确定的一些 VNTR 标记相比，DQ-α 基因型频率不会显着偏离 Hardy-Weinberg 平衡。等位基因的分布在这些群体中的大多数之间存在显着差异。在白种人中，等位基因频率范围为 4.3% 至 28.5%。

通过 HLA-D 变体的 DNA 分型，Meyer 等人（1994）发现西非盘尾丝虫病高发地区居民的变异分布存在显着差异，这取决于他们是否患有全身性盘尾丝虫病、局部盘尾丝虫病或假定免疫。单倍型 DQA10501-DQB10301 在推定免疫个体中比在全身或局部疾病患者中更常见。相反，DQA10101-DQB10501 和孤立的等位基因 DQB10201 在全身性疾病中比在局部疾病或推定免疫中更常见。在这些相关性中，等位基因变异的频率在局部疾病中处于其他 2 组的中间。发现与局部疾病的唯一明显关联是 DP 等位基因 DPB10402。所有形式的盘尾丝虫病都以高血清 IgE 浓度和嗜酸性粒细胞增多为特征，这反映了强烈的 2 型 CD4（+） T 淋巴细胞反应。动物研究先前表明，主要组织相容性复合体的 II 类等位基因对寄生虫感染中的 IgE 反应和保护性免疫有影响。研究结果由迈耶等人（1994）似乎对组织线虫 Onchocerca volvulus 的感染表明了同样的情况。

费伯等人（1999）评估了 HLA II 类等位基因 DR 和 DQ 与妊娠期糖尿病（GDM） 和 IDDM 产后发展的关联。43 名患有胰岛自身抗体的女性，尤其是患有谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA） 的女性，或 24 名产后发生 IDDM 的女性，DR3 等位基因频率显着增加。在患有 GADA 的女性中，DR4 和 DQB1*0302 显着升高。25 名（59.5%） 胰岛抗体阳性女性和 17 名（74%） 产后发生 IDDM 的女性具有 DR3 或 DR4 的基因型。患有 DR3 或 DR4 的 GDM 女性在产后 2 年内发生 IDDM 的累积风险为 22%，而没有这些等位基因的女性则为 7%，而在 DR3 或 DR4 阳性女性中需要胰岛素的女性在产后 2 年内发生 IDDM 的累积风险为 22%。怀孕。

铃木等人（1996）发现 HLA-DQ3 抗原在患有弓形虫脑炎的北美 AIDS 患者（85%） 中的频率明显高于普通白人人群（51.8%） 或随机选择的未发生弓形虫脑炎的对照 AIDS 患者。 40%）。相比之下，弓形虫脑炎患者中 HLA-DQ1 的频率低于健康对照组，但在对测试的变量数量进行校正后，这种差异没有达到统计学意义。因此，HLA-DQ3 似乎是艾滋病患者弓形虫脑炎易感性的遗传标志物，而 DQ1 可能是抗性标志物。作者推测 HLA-DQ 分型可能有助于做出有关弓形虫脑炎预防的决定。

Lambert 等人在患有和不患有硬皮病的妇女（ 181750 ）的 T 淋巴细胞中使用 Y 染色体特异性 PCR，这些妇女至少生了 1 个儿子（2000）观察到 T 淋巴细胞中的胎儿微嵌合体与母亲的 HLA DQA10501 密切相关，甚至与儿子的 HLA DQA10501 密切相关，无论硬皮病状态如何。作者认为，胎儿微嵌合可能是 HLA 基因导致自身免疫性疾病易感性的另一途径。

大多数乳糜泻患者（ 212750 ） 的主要 HLA 关联是 DQ2（DQA05/DQB102） 和少数 DQ8 患者（DQA103/DQB10302）。金等人（2004）研究了与脱酰胺面筋表位 α-I-醇溶蛋白结合的 HLA-DQ2 可溶结构域的 X 射线晶体结构。他们得出的结论是，乳糜泻中的 HLA 关联可以解释为 DQ2 能够结合富含脯氨酸的谷蛋白肽的偏向库，这些谷蛋白肽在胃肠道消化中存活并已被组织转谷氨酰胺酶脱酰胺。此外，他们表明，蛋白水解抗性配体中表面暴露的脯氨酸残基可以被功能化类似物取代，从而为设计用于阻断麸质诱导毒性的口服活性剂提供了一个起点。

Hovhannisyan 等人（2008 年）表明，HLA-DQ8 β-57 多态性（在 57 位缺乏经典天冬氨酸残基）促进 T 细胞受体在互补决定区 3-β（CDR3-β）中的募集。 HLA-DQ8 在乳糜泻中对天然麸质肽的反应。这些 T 细胞对脱酰胺化面筋肽表现出交叉反应性和异质性（更强）反应。此外，麸质肽脱酰胺通过减轻对 CDR3-β 中带电残基的需求，扩展了 T 细胞受体库。因此，Hovhannisyan 等人（2008）得出的结论是，在 MHC II 类中，β-57 位缺乏负电荷是由 T 细胞受体或肽中的负电荷残基来满足的，它们的组合可能解释了 HLA-DQ8 在放大 T 细胞中的作用对膳食麸质的反应。

有关 HLA-DQA1*0201 等位基因与尘螨病易感性之间可能关联的讨论，请参见614590。

斯坦内斯库等人（2011）显示 HLA-DQA1 变体rs2187668与特发性膜性肾病（ 614692 ） 之间存在显着关联，在 3 个人群中的总体 p 值为 8.0 x 10（-93）：法国、荷兰和英国。

▼ 其他特点

对古代 DNA 的早期研究集中在线粒体或叶绿体基因上，每个细胞存在数百到数千个拷贝，而每个核基因只有 1 或 2 个。然而，使用含有 Alu 重复序列的探针，Paabo（1985）从一具 2,400 年前的埃及木乃伊中分离出一个 3.4-kb 的 DNA 片段，该片段随后被证明含有核基因 HLA-DQA 的内含子（Del Pozzo 和瓜迪奥拉，1989 年）。

▼ 动物模型

Nabozny 等人报道了支持 HLA-DQ 多态性在人类类风湿性关节炎（ 180300 ） 中的作用的研究（1996）和布拉德利等人（1997 年）。纳博兹尼等人（1996）证明 HLA-DQ8（一种与 RA 易感性相关的 DQ 等位基因）的转基因小鼠在 II 型胶原免疫后发展为严重的关节炎。布拉德利等人（1997）产生了 HLA-DQ6 转基因小鼠，HLA-DQ6 是一种与非易感单倍型相关的等位基因，并发现 DQ6 小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性。他们还通过产生表达 DQ6 和 DQ8 分子的双转基因小鼠来评估 RA 易感性和 RA 非相关 DQ 等位基因的组合效应，这代表了在人类中发现的更普遍的情况，其中 DQ 等位基因的杂合性很常见。与在 DQ8 转基因小鼠中观察到的严重关节炎相比，双转基因小鼠在用 II 型胶原免疫时会出现中度胶原诱导的关节炎，这与携带易感和不易感 HLA 单倍型的 RA 患者非常相似。

温等人（2000）在 C57BL/6 小鼠中用人 DQ8 替换小鼠 MHC II 类分子，并在小鼠胰岛的 β 细胞上表达免疫共刺激分子 B7-1。这些转基因小鼠中有 80% 发展为自身免疫性 I 型糖尿病。无论是单独的 B7-1 转基因，还是单独用人 DQ8 替代小鼠 II 类等位基因，都不会导致小鼠患上糖尿病。因此，对胰腺 β 细胞的自身免疫攻击可能涉及 CD4 和 CD8 T 细胞。

阿巴迪等人（2020）描述了一种小鼠模型，该模型在肠上皮和固有层中重现 IL15（ 600554 ） 的过度表达，这是活动性乳糜泻（ 212750 ） 的特征，表达易感性 HLA-DQ8 分子，并在摄入麸质后出现绒毛萎缩. IL15 在上皮和固有层中的过度表达是绒毛萎缩发展所必需的，这证明了 IL15 在乳糜泻发病机制中的位置依赖性中心作用。此外，阿巴迪等人（2020）表明，CD4+ T 细胞和 HLA-DQ8 在授权细胞毒性 T 细胞介导肠上皮细胞裂解方面发挥着至关重要的作用。阿巴迪等人（2020）还证明了细胞因子干扰素-γ（IFNG; 147570 ） 和转谷氨酰胺酶-2（TGM2; 190196 ） 在组织破坏中的作用。