癫痫发作的智力发育障碍60

AP50是网格蛋白包被的囊泡的AP2外壳组装蛋白复合物的50 kD成分。该复合物由2个大的100 kD成分组成，分别称为α（601026）和β（601025）亚基，50 kD成分（AP50）和一个17 kD蛋白质（602242）（Thurieau等总结）。等，1988）。

细胞遗传学位置：3q27.1
基因座标（GRCh38）：3：184,174,854-184,184,090

▼ 克隆和表达
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Thurieau等（1988）从大鼠脑mRNA分离了AP50 cDNA，并表明预测的435个氨基酸蛋白是高度保守的。

Druck等（1995）使用大鼠cDNA作为探针克隆了人类同源物，他们将其命名为CLAPM1。

▼ 基因功能
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刘等（1994）表明，AP50是液泡ATPase的体外组装和活性所必需的，液泡ATPase可能是在内体和溶酶体酸化中发生质子泵激的原因。

克劳斯等（2006年）发现AP2复合物是COS-7和HeLa细胞中I型PIPK的调节因子（参见PIP5K1A; 603275）介导的PtdIns（4,5）P2合成。AP2通过其mu-2亚基在体外和天然蛋白提取物中直接与PIPKγ亚基的激酶核心结构域（PIP5K1C; 606102）相互作用。与mu-2结合的内吞货物蛋白刺激PIPK活性。克劳斯等（2006年）得出的结论是，存在一个由内吞货物蛋白，AP2M1和I型PIPK组成的正反馈回路，该回路可能提供特定的PtdIns（4,5）P2库。

▼ 基因结构
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Druck等（1995年）表明，CLAPM1基因包含6个外显子，跨越大约8 kb的基因组DNA。

▼ 测绘
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Druck等（1995年）通过与一组体细胞杂种DNA杂交，将CLAPM1分配给了3号染色体，并通过与3q28的原位杂交使其区域化。

Gross（2019）基于AP2M1序列（GenBank BC014030）与基因组序列（GRCh38）的比对，将AP2M1基因定位到3q27.1号染色体。

▼ 生化特征
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晶体结构

凯利等（2014年）确定了包含网格蛋白结合β-2铰链的AP2的结构，并开发了依赖于AP2的出芽测定。作者发现，自抑制机制可阻止网格蛋白AP2吸收网格蛋白。由质膜磷酸肌醇磷脂酰肌醇4，5-双磷酸酯和货物驱动的大规模构象变化减轻了这种自抑制作用，触发了网格蛋白的募集并因此形成了网格蛋白包被的芽的形成。凯利等（2014年）得出结论，这种分子转换机制可以将AP2的膜募集与其货物和网格蛋白结合的关键功能结合起来。

▼ 分子遗传学
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Helbig等在4名不相关的常染色体显性性智力发育障碍伴有癫痫发作的女孩中（MRD60; 618587）（2019）在AP2M1基因（R170W; 601024.0001）。前2名患者的突变是通过对314名具有相似表型的个体进行全外显子测序发现的。随后通过对2,310名具有相似表型的个体进行全外显子测序来确定另外2名患者。通过Sanger测序确认了突变的存在，并且在ExAC或gnomAD数据库中未找到该变体。分子建模表明，该突变引起AP2复合物的开放和闭合构象的熵增加，与热力学不稳定性一致。在AP2M1无效的HeLa细胞和Ap2m1无效的小鼠星形胶质细胞中进行的体外功能表达研究表明，与野生型AP2M1相比，R170W变体引起的内吞作用减少，这表明该突变对网格蛋白介导的内吞作用产生了不利影响，可能是由于对货物膜蛋白的识别受损。突变蛋白以正常水平表达，并正确定位在网格蛋白包被的凹坑中。Helbig等（2019）指出，AP2复合物介导了突触前囊泡蛋白和突触后离子通道的内吞分选，并推测神经元中某些货物膜蛋白和/或受体的内吞分选可能会破坏正常的突触传递。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001具有发育问题的智力发育异常60
AP2M1，ARG170TRP
Helbig等在4名不相关的常染色体显性性智力发育障碍伴有癫痫发作的女孩中（MRD60; 618587）（2019）在AP2M1基因中发现了一个从头杂合的c.508C-T过渡（c.508C-T，NM_004068.3），导致一个基本的磷脂结合斑块中的arg170到trp（R170W）取代稳定AP2的主动开放构象，以帮助与货物膜蛋白缔合。通过全外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变，在gnomAD或ExAC数据库中未找到。分子建模表明，该突变引起AP2复合物的开放和闭合构象的熵增加，与热力学不稳定性一致。在AP2M1无效的HeLa细胞和Ap2m1无效的小鼠星形胶质细胞中进行的体外功能性表达研究表明，与野生型AP2M1相比，R170W变体引起的内吞作用减少，提示该突变可能对网格蛋白介导的内吞作用产生不利影响，这可能是由于对货物膜蛋白的识别受损所致。突变蛋白以正常水平表达，并正确定位在网格蛋白包被的凹坑中。