IgG受体Ia的Fc片段

Fc-γ 受体（FCGR），例如 FCGR1A，是一种完整的膜糖蛋白，在复合免疫球蛋白 G（IgG）聚集后对细胞功能表现出复杂的激活或抑制作用。FCGR1A 是仅在巨噬细胞和树突细胞（DC）谱系的抗原呈递细胞（APC）上发现的 72-kD 活化 FCGR，并且对单体 IgG1 具有高亲和力（Rodrigo 等人总结，2006）。

▼ 克隆与表达

皮尔斯等人（1991）指出 FCGR1 基因编码一种在免疫反应中起关键作用的高亲和力 Fc-γ 受体。也称为 CD64，它是一种 72-kD 糖蛋白，在人单核细胞和巨噬细胞上组成型表达。

Beekman 等人对人和小鼠细胞使用免疫沉淀和免疫印迹分析（2008）表明 FCGR1 主要存在于抗洗涤剂的膜结构域，也称为脂筏，以及 FCR γ 链（FCER1G; 147139 ）。共聚焦显微镜展示了与富含微域的糖脂 GM1 的共修补。CD64 在脂筏中的驻留不需要事先触发受体。

使用原位杂交，Wang 等人（2019）表明 Fcgr1 在小鼠关节支配背根神经节（DRG）神经元中表达。

▼ 基因结构

通过基因组克隆，Pearse 等人（1991）确定了编码人类 FCGR1 的基因的结构。他们专注于其启动子的结构，并表征了负责由 γ-干扰素（IFNG; 147570 ）诱导其的 DNA 序列。他们发现了一个由 39 个核苷酸组成的序列，被他们称为 IFN-γ 反应区（GRR），这对于 γ-干扰素的诱导性来说既是必要的又是充分的。

▼ 测绘

奥斯曼等人（1992）证明小鼠中的 Fcg1 基因座位于 3 号染色体上，靠近显示与人类 1 号染色体同源的区域的末端。对人类 x 啮齿动物体细胞杂交细胞系的分析表明人类 FCGR1 基因座位于人类染色体上1，因此可能与其他 FCGR 基因有关。奥基等人（1992）也将 FCGR1 基因定位到小鼠 3 号染色体。FCGR1 很可能位于人类 1 号染色体的短臂上，靠近位于 1p13的 CD2（ 186990 ）。相关基因 FCGR2A（ 146790 ）和 FCGR3（ 146740 ）位于人染色体 1q23 和小鼠染色体 1。然而，Takai 等人（1994）FISH证明FCGR1基因位于人类染色体1q21.2-q21.3上。

通过对人类细胞的 FISH 分析和对含有 1p 和 1q 的细胞系的 Southern 分析，Maresco 等人（1996）证明了 3 个 FCGR1 基因 FCGR1A、FCGR1B（ 601502 ）和 FCGR1C（ 601503 ）在 1p12 和 1q21 条带处位于染色体 1 着丝粒的侧翼。FCGR1B 位于 1p12，而 FCGR1A 和 FCGR1C 均位于 1q21。这将 FCGR1 基因家族置于一个在人和小鼠之间保守的大着丝粒周围连锁群中。马雷斯科等人（1996）假设 3 个 FCGR1 基因被中心倒位分开，已知发生在人类 1 号染色体上，这将 FCGR1A 和 FCGR1C 重新定位到长臂上，而 FCGR1B 位于短臂上。

▼ 基因功能

英迪克等人（1994）用人 FCGR1 转染缺乏内源性 FCGR 的猴子成纤维细胞系，以检查 FCGR 介导的吞噬作用的作用。他们表明 FCGR1 与 FCGR2A（ 146790 ）或 FCGR3A（ 146740）与其 γ 亚基（FCER1G）配对，FCGR1 不会诱导 IgG 致敏红细胞的吞噬作用。然而，当在小鼠巨噬细胞中表达时，FCGR1 会刺激吞噬作用。缺乏细胞质结构域的突变体 FCGR1 没有表现出吞噬能力的损失。酪氨酸磷酸化的化学阻断剂可以抑制吞噬作用。人单核细胞中 FCGR1 的激活表明与其他受体的相互作用。将 FCGR1 和 FCGR2A 转染到灵长类成纤维细胞中未能诱导吞噬作用，但是用 FCGR3A 的 γ 亚基而不是 FCER1 的 β 亚基（MSFA2；147138）转染具有或不具有胞质结构域的 FCGR1，导致结合和吞噬功能。英迪克等人（1994）得出结论，并非所有细胞反应都需要FCGR1的细胞质结构域，并且细胞表面受体可以通过孤立于细胞质结构域的机制传递信号。

Fanger 等人使用流式细胞术（1996）证明 CD83（ 604534 ）和 HLA-DRA（ 142860 ）的表达在培养 2 天后在人类血液 DCs 中上调，但在单核细胞中没有。CD64 在 DCs 中组成型表达，但水平低于单核细胞，并且在培养过程中没有减少。与 IFNG 一起孵育可上调两种细胞类型中的 CD64 表达。由 CD32（FCGR2A）和 CD64 介导的吞噬作用发生在 DCs 中，但水平低于单核细胞。方格等人（1996）提出 DCs 可能在转运到 T 细胞反应位点之前在吸收外来颗粒中发挥作用。

方格等人（1997）报道用 IFNG 或 IL10（124092）刺激会增加人 DC 和单核细胞中 CD64 的表达，而 IL4（ 147780 ）会降低单核细胞中的 CD64 表达。单核细胞，但不是 DC，产生强大的 FCR 依赖性超氧阴离子释放和抗体依赖性细胞毒性活性。当抗原特异性靶向 CD64 时，DC 在诱导 T 细胞活化方面比单核细胞更有效。

通过在鼠巨噬细胞系中表达人类 CD64 突变体，Edberg 等人（2002）证明细胞质结构域的丝氨酸磷酸化对于受体诱导的激活和吞噬作用很重要。然而，丝氨酸突变为丙氨酸并不能概括细胞质结构域截短对细胞因子产生的影响。埃德伯格等人（2002）得出结论，FCGR1A 的细胞质结构域调节 FCGR1A 受体复合物的不同功能能力。

CD64 和 CD32 在允许感染登革热病毒的细胞表面上含量丰富（见614371）。带有基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）的 γ 链与 CD64 相关联，而 ITAM 是 CD32 的组成部分。通过在猴肾细胞中表达有和没有 ITAM 的人类受体，Rodrigo 等人（2006）确定 CD32 介导的 dengue-2 病毒免疫复合物比 CD64 具有更大的感染性，并且 γ 链对于 CD64 介导的吞噬作用和感染性至关重要。ITAM 复合物中的突变对两种受体介导的吞噬作用有影响，但对 CD32 介导的感染性没有影响。罗德里戈等人（2006）得出结论，CD64和CD32在免疫增强能力以及登革热病毒免疫复合物内化的不同机制方面存在根本差异。

▼ 动物模型

王等人（2019）发现 IgG 免疫复合物（IgG-IC）在没有明显炎症的小鼠中直接激活关节感觉传入并诱导急性关节伤害行为。IgG-IC 的这些伤害感受作用是由初级感觉神经元中表达的 Fcgr1 介导的。同样，抗原诱导的关节炎（AIA）小鼠模型显示关节感觉神经元中 Fcgr1 表达和功能上调。AIA 小鼠中的 Fcgr1 缺失减轻了关节炎疼痛，但对关节炎症没有明显影响。同样，在 AIA 模型中，外周 Fcgr1 的药物阻断可逆转关节炎疼痛，而不会减轻炎症。此外，在 Fcgr1 -/- 小鼠中，AIA 诱导的关节感觉传入过度活跃度降低。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 IgG 受体 I，吞噬细胞，家族性缺乏
CD64 缺乏症，家族性
FCGR1A、ARG92TER
在同一个家庭的 4 个人中，van de Winkel 等人（1995）证明缺乏 CD64 的吞噬细胞表达。结果，它们的单核细胞不能支持小鼠 IgG2a 抗 CD3 诱导的 T 细胞有丝分裂，即它们是无反应者。Southern印迹显示CD64基因存在于无反应者中，没有重大结构变化。核苷酸测序显示所有个体中基因的相同启动子区域。在信息水平上，来自对照（响应者）供体和无响应者的单核细胞之间存在明显差异。在响应者中发现了 1.7- 和 1.6-kb 的信息，而在无响应者中仅可检测到 1.6-kb 的信息。逆转录酶-PCR 分析表明，CD64 转录物（编码具有 3 个细胞外 Ig 样结构域的受体）的水平比无反应单核细胞低约 15 至 20 倍。他们可以证明细胞外结构域内的单核苷酸差异（C-to-T），即无应答者中 FCGR1 基因的外显子 1 编码区，导致密码子 92 从精氨酸变为终止。这种变化可能影响了 mRNA 的稳定性，从而导致吞噬细胞中 CD64 的表达无法检测到。尽管存在这种缺陷，但这些人显然是健康的，这表明 FCGR1 对于吞噬细胞的功能是可有可无的。4个缺陷个体是姐妹。无反应受试者的母亲、2 位姐妹和 1 位兄弟反应正常且均健康。父亲死于癌症，享年 45 岁。这种变化可能影响了 mRNA 的稳定性，从而导致吞噬细胞中 CD64 的表达无法检测到。尽管存在这种缺陷，但这些人显然是健康的，这表明 FCGR1 对于吞噬细胞的功能是可有可无的。4个缺陷个体是姐妹。无反应受试者的母亲、2 位姐妹和 1 位兄弟反应正常且均健康。父亲死于癌症，享年 45 岁。这种变化可能影响了 mRNA 的稳定性，从而导致吞噬细胞中 CD64 的表达无法检测到。尽管存在这种缺陷，但这些人显然是健康的，这表明 FCGR1 对于吞噬细胞的功能是可有可无的。4个缺陷个体是姐妹。无反应受试者的母亲、2 位姐妹和 1 位兄弟反应正常且均健康。父亲死于癌症，享年 45 岁。