IgG受体IIIa的Fc片段

对 IgG（FCGR3 或 CD16）具有低亲和力的 Fc 受体由 2 个几乎相同的基因 FCGR3A 和 FCGR3B（ 610665 ）编码，导致替代膜锚定异构体的组织特异性表达。FCGR3A 编码在活化的单核细胞/巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和一部分 T 细胞上表达的跨膜蛋白。相比之下，FCGR3B 编码糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，该蛋白由中性粒细胞组成性表达，并且在嗜酸性粒细胞的 γ-干扰素（IFNG；147570 ）刺激后表达（Gessner 等人总结，1995）。

▼ 克隆与表达

通过蛋白质印迹和流式细胞仪分析，Ravetch 和 Perussia（1989）证明了 FCGR3 在多形核中性粒细胞（PMN）和 NK 细胞上的差异表达。NK 细胞上的糖蛋白（FCGR3A）的分子量比中性粒细胞（FCGR3B）上的糖蛋白大 6 至 10 kD，并且对磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 C 具有抗性。分别来自 NK 细胞和 PMN 中的 FCGR3A 和 FCGR3B 的转录本具有多个单核苷酸差异，包括 1 将终止密码子转换为编码 arg 的密码子，从而将细胞质结构域扩展 21 个氨基酸，并在 NK 细胞中引入 FCGR3A 的跨膜锚。推导的FCGR3A蛋白含有254个氨基酸，而推导的FCGR3B蛋白含有233个氨基酸。Ravetch 和Perussia（1989）得出结论，编码替代FCGR3 蛋白的2 个基因的细胞类型特异性表达对分子的生物学功能具有显着影响。

▼ 基因结构

格斯纳等人（1995）分离和测序了 FCGR3A 和 FCGR3B 的基因组克隆，定位了它们的转录起始位点，确定了它们的 5 个主要区域的不同组织，并与单一类别的 FCGR3B 转录物相比，证明了 4 种不同类别的 FCGR3A 转录物。基因启动子表现出不同的组织特异性转录活性，反映了 NK 细胞中 FCGR3A 和嗜中性粒细胞中 FCGR3B 的表达。

▼ 测绘

勒科尼亚特等人（1990）通过原位杂交将 FCGR3A 基因定位到染色体 1q23。

▼ 基因功能

安德森等人（1990）得出结论，CD16 包含在 zeta 自然杀伤细胞受体复合物（CD3Z; 186780 ）中。

一些 γ-δ T 细胞（参见 TCRG，186970和 TCRD，186810）表达 CD16。Bodman-Smith 等人使用流式细胞仪分析（2000）检测了类风湿性关节炎（RA; 180300 ）患者和对照受试者血液和滑液中 CD16+ γ-δ T 细胞的相对比例。与循环相比，滑液中的 CD16+ γ-δ T 细胞显着减少。循环 γ-δ T 细胞的有丝分裂刺激导致 HLA-DR 激活标记的表达增加，并伴随时间依赖性减少 CD16 的表达。博德曼-史密斯等人（2000）得出结论，CD16 表达由于激活而在滑膜室中丢失。

王等人（2017）指出，当存在反应性、非中和性 IgG（RNNIg）时，通过抗体依赖性机制，登革热病毒感染（见614371 ）可加重为登革出血热（DHF）或登革休克综合征（DSS）增强（ADE）。然而，这种向严重疾病的进展发生在不到 15% 的 RNNIg 阳性患者中。王等人（2017）发现，由于 IgG1 亚类的非岩藻糖基化（即缺乏岩藻糖单位）聚糖的存在，DHF/DSS 患者产生的 IgG 对 FCGR3A 的亲和力增强。富含非岩藻糖基化 IgG1 的 RNNIg 在体内引发血小板减少，是血小板减少症的重要危险因素。王等人（2017）提出在感染期间限制无岩藻糖基化 IgG1 RNNIg 产生的治疗剂和疫苗可以预防登革热病毒病的 ADE。

▼ 分子遗传学

通过克隆和测序来自杂合供体的 NK 细胞和巨噬细胞的 FCGR3A cDNA，de Haas 等人（1996）鉴定了一个 230T-G SNP，它导致第一个细胞外 Ig 样结构域中的 leu48 到 arg（L48R）取代，并导致去糖基化 FCGR3A 的电泳迁移率更高。PCR 和限制性分析鉴定出 230T-A SNP，导致 leu48-to-his（L48H；参见146740.0002）替代，在另一个供体中。基因型分析显示，在 93 个 FCGR3B 阳性个体中，230T（L48）的基因频率为 86%，230G（R48）为 6%，230A（H48）为 8%。相比之下，230G 等位基因的频率在 12 个 FCGR3B 缺陷供体中显着更高。与常见的 L48 变体相比，H48 和 R48 变体对 IgG1、IgG3 和 IgG4 的结合能力更高。德哈斯等人（1996）得出结论，FCGR3A 230 位的 SNP 影响 IgG 结合，以及 CD16 单克隆抗体的反应性。格里尔等人（2012）指出 Leu48 与 FCGR3A 蛋白中的 Leu66 相同。

科恩等人（1997）使用基于 PCR 的限制性分析对 FCGR3A 中 559T-G SNP 的基因分型 87 供体，导致 phe158-to-val（F158V）取代。他们发现 F158 和 V158 的基因频率分别为 57% 和 43%。F158 与 L48 相关联，V158 与 R48 或 H48 相关联。通过功能分析，Koene 等人（1997）确定先前确定的 3 个 FCGR3A 变体在第 48 位的 IgG 结合差异是第 158 位连锁多态性的结果。

免疫缺陷 20

在一名患有原发性免疫缺陷 20（IMD20; 615707 ）的 5 岁女孩中， Jawahar 等人（1996）鉴定了 FCGR3A 基因中的纯合 c.230T-A 颠换，导致 leu66-to-his（L66H; 146740.0002） FCGR3A 蛋白的第一个细胞外 Ig 样结构域中的替换。患者在婴儿期出现复发性中耳炎和鼻窦炎，以及复发性疱疹病毒感染。循环 NK 细胞减少，循环中的 NK 细胞表达突变的 CD16 蛋白，抗体测试证明了这一点。NK 细胞功能检查显示自发细胞毒性显着降低，但保留了抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。其他循环免疫细胞的数量和功能正常，表明存在孤立的 NK 缺陷。未受影响的母亲是杂合的突变；无法获得父亲的 DNA。

德弗里斯等人（1996）确定了一名 3 岁男孩的 FCGR3A 基因中 230T-A 突变的纯合性，该男孩自出生以来就患有反复病毒性呼吸道感染。该儿童在接种卡介苗和 Epstein-Barr 病毒和水痘-带状疱疹病毒后也有严重的临床问题。

格里尔等人（2012 年）在一名患有复发性淋巴结 EBV 驱动的 Castleman 病和手足乳头瘤病毒的男孩中发现了 FCGR3A 基因中 L66H 突变的纯合性。患者 NK 细胞和对照 NK 细胞均被针对 3G8 表位的抗 CD16 单克隆抗体识别，表明表达了 CD16 分子。然而，只有对照 NK 细胞被识别特定 B73.1 表位的不同抗 CD16 抗体识别，表明 CD16 存在缺陷。格里尔等人（2012）发现 IMD20 患者 NK 细胞表现出缺乏自发细胞毒性，但保留了 ADCC，表明 CD16 在 NK 细胞细胞毒性中具有不依赖于 IgG Fc 结合/ADCC 的共刺激作用。与对照相比，患者 NK 细胞的流式细胞术分析显示成熟 NK 细胞上的 CD2（ 186990 ）表达显着降低。在Jawahar 等人报道的患者的细胞中观察到类似的流式细胞术结果（1996）. 在具有和不具有 CD16 表达的人类 NK 细胞系中进行的机制研究表明，CD16 表达与 CD2 表面水平相关，并能够对黑色素瘤细胞系进行细胞毒性杀伤。CD16 和 CD2 在免疫突触处相关，在 CD2 接合后引发 CD16 信号传导。研究结果表明，CD16 通过 CD16 的非 Fc 结合远端结构域与 CD2 相互作用，在 NK 介导的自发细胞毒性中发挥作用。

其他疾病协会

在 1,115 名类风湿性关节炎（RA; 180300 ）患者和 654 名对照者中，Robinson 等人（2012）发现 FCGR3A 拷贝数与疾病之间没有显着关联。

尽管几乎所有成年人都接触过单纯疱疹病毒（HSV）-1，但感染的临床过程差异很大。通过分析 1、6、12 和 19 号染色体上的基因家族对 302 名个体 HSV-1 感染易感性的贡献，Moraru 等人（2012）没有发现特定的易感位点。然而，他们发现临床 HSV-1 感染的风险受到 MHC I 类同种异型、HLA-C1（ 142840 ）与 KIR2DL2（604937）的相互作用以及CD16A 密码子 158 处的 phe/val 多态性的影响。

▼ 进化

通过确定拷贝数变异（CNV）突变的性质和速率，并研究 FCGR 基因座的疾病相关变异的全局变异，Machado 等人（2012）确定 FCGR3 基因的 CNV 是由携带 FCGR3A 和 FCGR3B 的 2 个片段重复之间的反复非等位基因同源重组介导的。他们表明，病原体的丰富度，特别是蠕虫病原体，可能影响了人类 FCGRs 的变异模式。马查多等人（2012）提出在蠕虫感染的情况下对 IgG 结合的改变推动了不同哺乳动物物种之间 FCGR 的正选择，通过基因水平的适应将蠕虫感染的进化压力与自身免疫性疾病联系起来。该模型支持“卫生假说”，即在现代人群中没有慢性蠕虫感染的情况下，先前选择的等位基因对免疫系统挑战的反应不同，因此可能会改变对自身免疫性疾病的易感性。

▼ 动物模型

皮涅罗·达席尔瓦等人（2007）发现，与野生型小鼠相比，在盲肠结扎和穿刺（CLP）引起的急性腹膜炎模型中，Fcrg（FCER1G; 147139 ） -/- 小鼠的死亡率降低。Fcrg -/- 小鼠死亡率的降低与血清和腹膜 Tnf（ 191160 ）的降低以及嗜中性粒细胞和巨噬细胞吞噬大肠杆菌的能力显着增加有关。Fcgr3 -/- 小鼠在 CLP 后也减少了败血症。Fcgr3 结合大肠杆菌，诱导 Fcg 磷酸化、酪氨酸磷酸酶 Shp1（PTPN6；176883）的募集和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见171834）的去磷酸化。Pi3k 活性的降低抑制了大肠杆菌的吞噬作用并通过 Tlr4 增加了 Tnf 的产生（603030 ）。共聚焦显微镜证实了 Fcrg 对 Marco（ 604870 ）的负调控。大肠杆菌与 Fcgr3 的相互作用诱导 Shp1 向 Marco 募集并抑制大肠杆菌吞噬作用。皮涅罗·达席尔瓦等人（2007）得出结论，大肠杆菌与 FCGR3 的结合会触发抑制性 FCRG 途径，该途径会损害 MARCO 介导的细菌清除并激活 TNF 分泌。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001移至 610665.0001

.0002 免疫缺陷 20
FCGR3A、LEU66HIS
Jawahar 等人在一名患有原发性免疫缺陷（IMD20; 615707 ）的 5 岁女孩中（1996）鉴定了 FCGR3A 基因中的纯合 c.230T-A 颠换，导致 FCGR3A 蛋白的第一个细胞外 Ig 样结构域中的 leu66-to-his（L66H）取代。患者在婴儿期出现复发性中耳炎和鼻窦炎，以及复发性疱疹病毒感染。循环 NK 细胞减少，循环中的 NK 细胞表达突变的 CD16 蛋白，抗体测试证明了这一点。NK 细胞功能检查显示自发细胞毒性显着降低，但保留了抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。其他循环免疫细胞的数量和功能正常，表明存在孤立的 NK 缺陷。未受影响的母亲是杂合的突变；无法获得父亲的 DNA（德哈斯等人（1996）已经在杂合供体中鉴定了 FCGR3A 基因中的 c.230T-A 颠换。他们说蛋白质的变化是 leu48 到他的（LEU48HIS）；格里尔等人（2012）注意到 LEU48HIS 的变化与 LEU66HIS 的变化相同。）

德弗里斯等人（1996）确定了一名 3 岁男孩的 FCGR3A 基因中 230T-A 突变的纯合性，该男孩自出生以来就患有反复病毒性呼吸道感染。患者的 NK 细胞具有不寻常的 CD16 表型。这个孩子在接种卡介苗、爱泼斯坦-巴尔病毒和水痘-带状疱疹病毒感染方面也有严重问题。临床模式被认为与 NK 细胞的体内功能障碍相容。