胰岛素样生长因子结合蛋白 5

阿兰德等人（1994）从人类基因组文库中克隆了 IGFBP5 基因。

▼ 基因功能

佐藤等人（2002）在小鼠 P19 胚胎癌细胞中过度表达了 Six5（ 600963 ）的组成型活性形式。使用 cDNA 阵列中的表达谱，他们确定了 21 个潜在的靶基因，其表达水平因治疗而增加。其中一个基因是 Igfbp5，它在 Six5 缺陷型小鼠成纤维细胞中也减少了。在 myotonic dystrophy-1（DM1; 160900 ）患者的细胞中，人 IGFBP5 对 MyoD（ 159970 ）诱导的肌肉转化的反应发生了改变。作者得出结论，Six5 是一种指导 Igfbp5 表达的激活剂，并假设 DM1 中 SIX5 表达的降低可能有助于 DM1 表型。

Amaar 等人使用酵母 2 杂交筛选（2002）发现 IGFBP5 和 FHL2（ 602633 ）之间存在强烈且特异性的相互作用。颅盖骨和肋骨成骨细胞核提取物的蛋白质印迹分析和骨肉瘤细胞系的免疫荧光显微镜检查表明 FHL2 和 IGFBP5 在体内相互作用。纯化的 FHL2 不与任何其他测试的 IGFBP 相互作用。

巴特等人（2003）发现通过稳定转染和腺病毒介导的感染表达 IGFBP5 可抑制 2 种人乳腺癌细胞系的生长。IGFBP5 表达导致 G2/M 细胞周期停滞和细胞凋亡。凋亡与促凋亡调节因子 BAX（ 600040 ）的表达增加和抗凋亡 BCL2（ 151430 ）的减少有关，并且它被广谱半胱天冬酶抑制剂消除。IGFBP5 在乳腺癌细胞系中的稳定表达也抑制了注射到无胸腺小鼠后肿瘤的形成和生长。作者得出结论，IGFBP5 是乳腺癌细胞中的一种生长抑制剂和促凋亡剂。

奇武库拉等人（2014）观察到由于平滑肌和肌成纤维细胞功能障碍导致缺乏 Mir143（ 612117 ）和 Mir145（ 611795 ）的小鼠受伤后上皮再生缺陷。在野生型小鼠中耐受的葡聚糖硫酸钠（DSS）治疗导致 Mir143/Mir145 缺陷小鼠的致命性肠损伤。Mir143/Mir145 缺陷小鼠上调了 Igfbp5（一种 Mir143 靶基因）的表达，这导致 IGF 信号传导受损，这可能导致 DSS 介导的损伤后的再生失败。

▼ 基因结构

阿兰德等人（1994）表明 IGFBP5 基因分为 4 个外显子并跨越约 33 kb，主要是由于第一个内含子约为 25 kb。引物延伸研究确定了 IGFBP5 mRNA 帽位点 772 bp 5-prime 到翻译起始密码子的第一个核苷酸。鉴定了从 mRNA 帽位点的 33 bp 5 素数开始的潜在 TATA 元件。当包含该帽位点和 461 bp 上游序列的 DNA 片段被置于氯霉素乙酰转移酶（CAT）报告基因的 5 素上并转染到人乳腺癌细胞中时，它以定向特异性方式指导 CAT 表达，这表明这区域包含对 IGFBP5 启动子活性至关重要的元件。

▼ 测绘

通过 PCR 扩增来自体细胞人类/啮齿动物细胞杂交体的 DNA，通过荧光原位杂交，以及通过与脉冲场凝胶电泳片段杂交，Allander 等人（1994）将 IGFBP5 基因定位到染色体 2q33-q34。Southern分析确定了单倍体人类基因组中IGFBP5基因的一个拷贝。IGFBP2 基因（ 146731 ）和 IGFBP5 基因会聚转录，并由大约 20 至 40 kb 的 DNA 分开。

寇等人（1994）证明，在小鼠中，Igfbp2 和 Igfbp5 共定位于与人类染色体 2q33-q36 同线的 1 号染色体的近端区域，并且这两个基因在尾对尾方向上相距 5 kb。这表明人 IGFBP5 基因位于 2q33-q36。寇等人（1994）还使用种间回交作图和基因克隆来证明 Igfbp1 和 Igfbp3 位于 11 号染色体的近端。在人类基因组中，这 2 个基因座在 7p14-p12 上彼此相距 20 kb 以内，而基因以尾对尾的形式组织。结果向Kou 等人提出（1994）一种进化方案，其中原始 IGFBP 基因复制形成一个簇，该簇随后被复制以创建第二个连锁群。

▼ 动物模型

胰岛素样生长因子 IGF1（ 147440 ）和 IGF2（ 147470 ）对发育至关重要；生物可利用的 IGF 受到 6 种相关 IGFBP 的严格调节。IGFBP5 是最保守的，并且在关键谱系和病理学中发育上调；体外研究表明，它的功能孤立于 IGF 相互作用（Butt 等，2003）。由于剩余家庭成员的大量补偿，个体 Igfbps 的基因消融产生有限的表型。因此，为了揭示体内 Igfbp5 的作用，Salih 等人（2004）产生了从早期发育中普遍过表达Igfbp5的转基因小鼠系。在 Igfbp5 过表达小鼠中观察到新生儿死亡率显着增加、女性生育能力降低、全身生长抑制和肌肉发育迟缓。尽管 Igf 和 Igfbp 浓度只有适度的变化，但 Igfbp5 过表达的小鼠表现出比其他 Igfbp 遗传模型观察到的更极端的表型。尽管生长迟缓在产前很明显，但无论 Igfbp5 表达水平如何，在生长激素依赖性生长开始之前发生最大抑制，揭示了在组织编程的这一重要阶段对 Igfbp5 敏感的时期。