胰岛素样生长因子结合蛋白 4

胰岛素样生长因子（参见 IGF1；147440）结合蛋白（IGFBPs），如 IGFBP4，参与 IGF 活性的全身和局部调节。IGFBPs 包含 3 个结构不同的结构域，每个结构域约占分子的三分之一。IGFBPs 的 N 末端结构域 1 和 C 末端结构域 3 显示出中等至高水平的序列同一性，包括结构域 1 和 3 中的 12 和 6 个不变半胱氨酸（IGFBP6（ 146735 ） 在结构域 1 中包含 10 个半胱氨酸），并被认为是 IGF 结合域。域 2 的主要定义是 IGFBP 之间缺乏序列同一性和缺乏半胱氨酸，尽管它在 IGFBP4 中确实包含 2 个半胱氨酸。结构域 3 与 I 型甲状腺球蛋白重复单元同源（Kiefer 等人，1992）。

▼ 克隆与表达

Shimasaki 等人基于纯化的 IGFBP 的肽序列（1990）使用 PCR 克隆大鼠 Igfbp4。他们使用大鼠 cDNA 从肝脏 cDNA 文库中克隆出人类直系同源物。人 IGFBP4 编码一个 258 个氨基酸的多肽，其中包括一个 21 个氨基酸的信号序列。该蛋白质具有很强的亲水性，这可能有助于其作为血液中 IGF 的载体蛋白的能力。大鼠组织的Northern印迹分析显示在所有检查的组织中都有表达，在肝脏中表达最高。

▼ 基因功能

岛崎等人（1990）指出 IGFBP4 作为 IGF 诱导的骨细胞增殖的抑制剂。

基弗等人（1992）表征重组人 IGFBP4、IGFBP5（ 146734 ） 和 IGFBP6 在酵母中表达为与泛素的融合蛋白（见191339）。研究结果表明，这 3 种蛋白质的主要作用是减弱 IGF 活性，并表明它们有助于控制 IGF 介导的细胞生长和代谢。

朱等人（2008）报道了 IGFBP4 作为心源性生长因子的未知功能。在小鼠干细胞中，Igfbp4 在体外增强心肌细胞分化，在小鼠干细胞和非洲爪蟾胚胎中，Igfbp4 的敲低分别减弱了体外和体内的心肌生成。IGFBP4 的心源性作用与其 IGF 结合活性无关，而是由对经典 Wnt 信号传导的抑制作用介导的。IGFBP4 与 Wnt 受体 Frizzled-8（FZD8; 606146 ） 和 Wnt 辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 6（LRP6; 603507 ） 发生物理相互作用，并抑制 Wnt3a（ 606359 ） 的结合） 到 Frz8 和 Lrp6。尽管 IGF 不依赖于 IGF，但 IGFBP4 的心源性作用通过 IGFBP4 隔离被 IGFs 减弱。因此，IGFBP4 是心脏发生所需的经典 Wnt 信号传导的抑制剂，并在 IGF 信号传导和 Wnt 信号传导之间提供分子联系。

▼ 基因结构

扎齐等人（1998）检查了包含 IGFBP 基因的基因组区域。该基因由跨越约 15 kb 基因组 DNA 的 4 个外显子组成。该基因的上游区域包含一个 TATA 框和一个 cAMP 响应启动子。

▼ 测绘

通过原位杂交，Bajalica 等人（1992）将 IGFBP4 基因定位到染色体 17q12-q21。因为遗传性乳腺癌-卵巢癌基因 BRCA1（ 113705 ） 已被定位到同一区域，所以 Tonin 等人（1993）通过对 22 个 BRCA1 家族的连锁分析研究了 IGFBP4 作为候选基因；基因重组的发现表明它不是BRCA1基因。

▼ 动物模型

张等人（2002 年）创造了表达针对平滑肌细胞的抗蛋白酶大鼠 Igfbp4 cDNA 的转基因小鼠。与对照动物相比，转基因小鼠的主动脉、膀胱和胃重量较低，肠道长度较短。作者得出结论，可能需要 IGFBP4 的蛋白水解才能在平滑肌中释放游离 IGF1，如果结合蛋白不能轻易降解，则可能会隔离生长因子。