胰岛素样生长因子结合蛋白 3

胰岛素样生长因子（IGF）、它们的受体和它们的结合蛋白在调节细胞增殖和凋亡中起关键作用。IGFBP3 的多种作用之一是其作为 IGF1（ 147440 ） 和 IGF2（ 147470 ） 在循环中的主要携带蛋白的功能，以及其作为 IGF 生物活性调节剂和血管外组织隔室中的直接生长抑制剂的作用，其中它以高度规范的方式表达（Ferry et al., 1999）。

另见601489，该条目描述了 IGF 结合复合物的酸不稳定亚基，它存在于还含有 IGF 和 IGFBP3 的 150 kD 三元复合物中。

▼ 克隆与表达

基于从人血浆中纯化的 GH 依赖性 IGF 结合蛋白（称为 BP-53）的序列数据，Wood 等人（1988）分离出全长 BP-53 cDNA 克隆。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析，Ehrenborg 等人（1992）证明，与 IGFBP1（ 146730 ） 一样，IGFBP3 位于第 7 号染色体上。脉冲场凝胶电泳用于证明 2 个基因之间的密切物理联系。限制性内切酶作图显示基因以尾对尾的方式排列，由 20 kb 的 DNA 隔开。

▼ 基因功能

弗雷泽等人（2000）发现 IGFBP3 mRNA 在人黄体的内皮中表达，并且在黄体发育和人绒毛膜促性腺激素（CG；见118860）。信号在黄体早期强，但在黄体中期和晚期显着降低。人 CG 的施用导致黄体内皮细胞中 IGFBP3 mRNA 水平的显着增加，这与在黄体早期观察到的水平相当。作者得出结论，内皮细胞IGFBP3的表达是月经和妊娠黄体的一种生理特性，他们推测内皮细胞IGFBP3的表达调控可能通过自分泌/旁分泌控制人黄体的血管生成和细胞反应。机制。

波波维奇等人（2001）在体外建立了人胎儿肝细胞的高纯度原代培养物，并研究了IGFBP1的表达以及缺氧对IGFBP1 mRNA和蛋白表达的影响。条件培养基的蛋白质印迹分析显示存在 IGFBP1、IGFBP2（ 146731 ）、IGFBP3 和 IGFBP4（ 146733 ）。与常氧条件相比，在缺氧条件下，IGFBP3 mRNA 增加了 3 倍，但其他 IGFBP 没有增加。作者得出结论，缺氧上调胎儿肝细胞 IGFBP1 mRNA 稳态水平和蛋白质，这是源自胎儿肝细胞的主要 IGFBP。

IGFBP3 对细胞具有生长抑制和增强作用，这些作用不依赖于 IGF 作用，并通过位于细胞膜、胞质溶胶或核区室和细胞外基质中的特定 IGFBP3 结合蛋白/受体介导。温齐默等人（2001）将转铁蛋白（ 190000 ） 描述为这些 IGFBP3 结合蛋白之一。生物传感器相互作用分析证实这种相互作用具有特异性和敏感性，具有与IGF1相似的高结合率，并表明结合发生在IGFBP3核定位位点附近。转铁蛋白处理阻断了 IGFBP3 诱导的膀胱平滑肌细胞增殖和 IGFBP3 诱导的前列腺癌细胞凋亡。

为了更严格地检查全长 IGFBP3 蛋白中对 IGF 结合重要的氨基酸，同时最大限度地减少三级结构的变化，Buckway 等人（2001）针对突变的疏水袋内的残基 I56、L80 和 L81。随着这些位点对非保守甘氨酸的单一改变，结合显着降低。当 L80 和 L81 都被甘氨酸取代时，观察到了更大的减少，当所有 3 个目标氨基酸都变为甘氨酸时，对 IGF1（ 147440 ） 和 IGF2（ 147470 ） 的亲和力完全丧失。作者得出结论，他们的数据支持这样的假设，即 N 端疏水口袋是 IGF 与 IGFBP3 高亲和力结合的主要位点。

斯帕尼奥利等人（2002）发现 Igfbp3 的 Igf 非依赖性凋亡作用是由大鼠软骨细胞中的 Stat1（ 600555 ） 介导的。Igfbp3 上调 Stat1 mRNA 和蛋白质表达并诱导 Stat1 磷酸化和核定位。

斯波里等人（2003）发现培养的人视网膜内皮细胞表达内源性 IGFBP3。IGFBP3 的外源给药诱导生长抑制和细胞凋亡，支持 IGFBP3 在内皮细胞中的调节作用。生长抑素受体（SSTR） 激动剂部分地通过增加 IGFBP3 的表达来介导它们的生长抑制作用。

在啮齿动物和人类中，GH（ 139250 ） 分泌的两性模式会影响 IGF1 的血清浓度。Geary 等人（2003）研究了从足月出生的 987 名单胎高加索孕妇的后代采集的脐带血中 IGF1、IGF2、IGFBP3 和 GH 的血浆浓度，并将这些值与出生体重、身长和头围相关联。IGF1、IGF2 和 IGFBP3 的脐带血浆浓度受与出生大小相关的因素影响：分娩时的胎龄、分娩方式、母亲身高和母亲的产次。血浆 GH 浓度与血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度呈负相关；脐带血浆 IGF1 浓度的 10.2% 和 IGFBP3 的 2.7% 的变异性由后代的性别和胎次解释。男性的出生体重、身长和头围测量值大于女性（P 小于 0.001）。男性的平均脐带血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度显着低于女性。男性的脐带血浆 GH 浓度高于女性，但 IGF2 在两性之间没有差异。在调整胎龄、胎次和母亲身高后，脐带血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度以及性别解释了 38.0% 的出生体重变异性、25.0% 的出生身长变异性和 22.7% 的头围变异性。

在一项前瞻性临床研究中，Lofqvist 等人（2007）测量了 79 名胎龄小于 32 周的早产儿的血浆 IGFBP3 并检查了视网膜，发现早产儿增殖性视网膜病变（ROP） 婴儿的 IGFBP3 平均水平显着低于没有 ROP 的婴儿（p 小于 0.03）。

▼ 分子遗传学

交易等人（2001）指出有证据表明，IGFBP3 的循环水平与几种常见癌症的风险呈负相关，并且抗增殖剂如抗雌激素和类维生素 A 部分通过上调 IGFBP3 表达而起作用。使用来自多民族群体的基因组 DNA 样本的直接测序，Deal 等人（2001）在 IGFBP3 的启动子区域中鉴定了几个单核苷酸多态性（SNP）。对于发现处于 Hardy-Weinberg 平衡（核苷酸-202 处的 AC）的最常见 SNP，基因型与 478 名男性的 IGFBP3 循环水平高度相关。与 C 等位基因相比，作者在体外记录了 -202 位点 A 等位基因的启动子活性显着高于 C 等位基因，这与观察到的基因型和循环 IGFBP3 之间的关系一致。在循环视黄醇水平和循环 IGFBP3 水平之间观察到正相关；基因型的子集分析表明，这种关系仅存在于携带-202 处的 A 等位基因的个体中。

程等人（2007）对多民族队列中的非裔美国人、夏威夷原住民、日裔美国人、拉丁裔和白人男性和女性进行了一项横断面研究，以确定 IGF1、IGFBP1 或 IGFBP3 的常见遗传变异是否影响相应蛋白质的循环水平. 五个高度相关的 IGFBP3 SNP（rs3110697、rs2854747、rs2854746、rs2854744和rs2132570）在针对多个假设检验进行保守调整时显示出与 IGFBP3 水平的显着相关性（Bonferroni 调整后的 P 趋势 = 7.75 x 10（-8） 至 1.44 x 10（- 5））。5 个种族/族裔群体的关联模式是一致的。

▼ 动物模型

张等人（2007）将 CD34+ 内皮前体细胞暴露于 IGFBP3 并观察到快速分化为内皮细胞以及细胞迁移和毛细管形成的剂量依赖性增加。在经历氧诱导视网膜病变（OIR） 的新生小鼠中，单独施用 Igfbp3 质粒或用该质粒转染的造血干细胞导致血管闭塞区域的类似减少，保护发育中的脉管系统免受高氧诱导的退化，并减少与对照组相比，视网膜前新生血管形成。张等人（2007）得出结论，IGFBP3 在体外介导内皮前体细胞迁移、分化和毛细血管形成，在 OIR 模型中，IGFBP3 的靶向表达保护血管系统免受损伤并促进高氧损伤后的血管修复。

Lofqvist 等人（2007）产生 Igfbp3 -/- 小鼠并观察到与对照组相比，在返回室内空气后，氧诱导的视网膜血管损失呈剂量依赖性增加，视网膜血管再生减少了 31%。Ifgbp3 -/- 小鼠和对照组之间的 IGF1 水平没有差异。用外源 Igfbp3 治疗的野生型小鼠血管再生显着增加，与出生后第 15 天视网膜内皮祖细胞增加 30% 相关，表明 IGFBP3 可能作为祖细胞趋化剂。Lofqvist 等人（2007）得出的结论是，孤立于 IGF1 作用的 IGFBP3 有助于防止氧诱导的血管丢失，并以剂量​​依赖性方式促进体内血管破坏后的血管再生，从而减少视网膜新生血管的形成。

▼ 命名法

参见Ballard 等人的报告（1989）关于 IGF 结合蛋白的命名。IGFBP3 也称为生长激素依赖性结合蛋白、140-kD IGF 复合物的酸稳定亚基、结合蛋白 53 和结合蛋白 29。