白细胞介素 2 受体，β

IL2RB 基因编码白细胞介素 2（IL2）受体的 β 亚基，该受体传递来自细胞因子 IL2（ 147680 ）和 IL15（ 600554 ）的信号。IL2RB 在各种类型的免疫细胞上显示组成型或诱导型表达，包括 CD4+ T 调节细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞、B 细胞和 NK 细胞（Zhang 等人总结，2019 年）。

▼ 克隆与表达

津道等人（1989）使用 3 种单克隆抗体表征白细胞介素 2 受体 β 链，称为 Mik-β1、-β2 和 -β3。他们通过免疫沉淀表明 β 链的分子量为 68,000-72,000 Da。此外，他们发现在没有 α 链表达的情况下，β 链在外周血 Leu-19+ 自然杀伤细胞表面表达。另见 IL2RA（ 147730 ）。

格纳拉等人（1990）表征了 IL2RB 基因。他们发现，就与 IL2（ 147680 ）的结合能力而言，IL2 受体以 3 种形式存在：高亲和力、中等亲和力和低亲和力形式。α 链构成低亲和力形式并且在 IL2 内化和信号转导中不起作用。β链本身构成中间亲和形式。畠山等人（1989）提出证据表明 IL2RA 和 IL2RB 基因的共表达导致受体的高亲和力形式。

▼ 基因功能

吉里等人（1994）表明 IL2RB 和 IL2RG（ 308380 ），但不是 IL2RA，除了 IL2 外，还通过 IL15（ 600554 ）转导信号。

近藤等人（2000 年）表明，通过外源性表达的白细胞介素 2 受体的刺激，可以将克隆形成的共同淋巴祖细胞（一种仅产生淋巴细胞（T、B 和自然杀伤细胞）的骨髓驻留细胞）重定向到骨髓谱系。和 GMCSF 受体（ 138981 , 306250 ）。对 IL2 受体 β 链突变体的分析表明，粒细胞和单核细胞分化信号由不同的细胞质结构域触发，表明导致这些独特发育结果的信号通路是可分离的。最后，Kondo 等人（2000）表明 GM-CSF 和巨噬细胞集落刺激因子（CSF1R;164770）在更原始的造血干细胞上以低到中等水平表达，在常见的淋巴祖细胞上不存在，并且在 IL2 诱导骨髓谱系后上调。近藤等人（2000）得出结论，细胞因子信号传导可以调节细胞命运决定，并提出淋巴定型的关键步骤是下调驱动骨髓细胞发育的细胞因子受体。

拉马泽等人（2001）使用 EPS15（600051）的显性失活突变体选择性阻断网格蛋白（见 118960）依赖性内吞作用，并表明网格蛋白介导的转铁蛋白（ 190000 ）内吞作用受到抑制，而 IL2R 的内吞作用正常进行。超微结构和生化实验表明，IL2R 的网格蛋白非依赖性内吞作用在淋巴细胞中组成型存在，并且与它们与去污剂抗性膜结构域的结合有关。作者发现不依赖网格蛋白的内吞作用需要动力蛋白（参见602377），并且受 Rho 家族 GTP 酶的特异性调节（参见604980）。这些结果定义了受体介导的内吞作用的新特性，并确定 IL2R 通过这种不依赖网格蛋白的途径有效内化。

Corrigall 等人使用流式细胞术（2001）在从类风湿关节炎和骨关节炎患者获得的成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）上检测到仅由 IL2RB 和 IL2RG 组成的中等亲和力的功能性 IL2R 的表达。添加重组 IL2、IL1B（ 147720 ）或 TNFA（ 191160 ）不会孤立上调 FLS 上受体的表达，但 IL2 或 IL1B 确实显着增加了细胞内酪氨酸磷酸化蛋白的表达和 MCP1（ 158105 ）的产生。科里格尔等人（2001）提出滑膜中的 MCP1 用于募集巨噬细胞并使类风湿性关节炎患者关节中的炎症持续存在。

戴等人（2010）指出，CD8（见186910）阳性/CD122 阳性 T 细胞已被证明可同时作为调节性和记忆性 T 细胞发挥作用。使用流式细胞仪分析，他们证明小鼠 Cd8 阳性/Cd122 阳性 T 细胞包括 Pd1（PDCD1; 600244 ）阳性和 Pd1 阴性亚群。只有 Pd1 阳性亚群在体外和体内抑制 T 细胞反应，并且这种抑制主要以 Il10（124092 ）依赖性方式发生。反过来，Il10 的产生依赖于 Cd28（ 186760 ）和 Pd1 的共刺激信号。Cd8 阳性/Cd122 阳性/Pd1 阴性 T 细胞介导皮肤移植排斥。戴等人（2010）得出结论，CD8 阳性/CD122 阳性 T 细胞可以是调节性或记忆性 T 细胞，这取决于它们的 PD1 表达和抗原特异性。

▼ 生化特征

晶体结构

王等人（2005）报道了 IL2 与 IL2RA、IL2RB 和 IL2RG 的四元配合物的晶体结构，分辨率为 2.3 埃。

▼ 基因结构

涩谷等人（1990）发现 IL2RB 基因包含 10 个外显子，跨越约 24.3 kb，基因产物由外显子 2-10 编码。富含半胱氨酸的细胞外区域与其他细胞因子受体以及生长激素和催乳素受体具有显着的进化相似性，主要由外显子 3 和 4 编码。

▼ 测绘

通过体细胞杂交 DNA 和原位杂交的 Southern 分析，Gnarra 等人（1990）将 IL2RB 基因定位于染色体 22q11.2-q12，该区域与几种淋巴肿瘤相关。通过 RFLP 连锁分析，Shibuya 等人（1990）将 IL2RB 基因分配给 22q12-q13。通过原位杂交，Campbell 等人（1992）将 Il2rb 基因定位到小鼠 15 号染色体的 E 带。

▼ 分子遗传学

Fernandez 等人在 2 个同胞中，由来自塔吉克斯坦的近亲父母所生，患有免疫缺陷 63，伴有淋巴组织增生和自身免疫（IMD63; 618495 ）（2019）在 IL2RB 基因中发现了一个纯合的 9-bp 框内缺失，导致细胞外基序中 3 个保守残基的缺失（ 146710.0001）。该突变是通过纯合子图谱和全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序确认的，与家族中的疾病分离。对患者 NK 和 T 细胞的分析显示，与对照相比，IL2RB 的表面表达显着降低。IL2 和 IL15 的血浆水平均增加，反映受体反应受损，这与与对照相比，NK 和 T 细胞中磷酸化 STAT5（ 601511 ）的量有所增加有关。这些发现与失调的 IL2/IL15 信号传导一致，并表明免疫细胞类型对突变的特异性反应。

在来自 4 个具有 IMD63 的近亲家系的 8 名患者中，Zhang 等人（2019）在 IL2RB 基因中鉴定了 3 种不同的纯合突变：错义突变（L77P; 146710.0002 ），根据细胞类型引KIAA形态效应；一种不同的错义突变（S40L；146710.0003），它损害了对 IL2 的反应；和一个无义突变（Q96X；146710.0004），导致功能完全丧失。具有 Q96X 变体的同胞具有最严重的表型，导致产前表型和出生后不久死亡。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与所有家族的疾病分离。与对照组相比，患者来源的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞以及表达突变的 HEK293 细胞在下游 IL2 信号传导中表现出可变但特异性的损伤，并且 STAT5 磷酸化降低。在 L77P 突变患者的 T 细胞中转染野生型 IL2RB 部分挽救了受损的 IL2 反应。张等人（2019）指出，不同的免疫细胞对分子缺陷的反应不同。

▼ 动物模型

铃木等人（1995）通过将新霉素抗性框插入到外显子 6 的 IL2RB 基因中，产生了 Il2rb 表达缺陷的小鼠，该基因编码靠近跨膜区域的细胞外结构域区域。来自 2 个孤立胚胎干细胞系的小鼠被分别培育为具有该缺陷的纯合子，两个谱系显示出相同的总体外观。直到出生后大约 3 周，小鼠都表现出正常生长。4 周龄后，它们通常比正常或杂合的同窝仔猪小，外观异常，表现为毛发模糊、动作缓慢和外生殖器发育完全。死亡发生在大约 12 周。在缺乏 IL2R β 链的小鼠中，T 细胞被证明是自发激活的，导致 B 细胞彻底分化为浆细胞，并出现高血清浓度的免疫球蛋白 G1 和 E，以及导致溶血性贫血的自身抗体。明显的浸润性粒细胞生成也很明显。突变小鼠中 CD4+ T 细胞的消耗挽救了 B 细胞，而没有逆转粒细胞异常。T 细胞不会响应多克隆激活剂而增殖，也不会引发抗原特异性免疫反应。因此，也不能引发抗原特异性免疫反应。因此，也不能引发抗原特异性免疫反应。因此，铃木等人（1995）得出结论，需要 Il2rb 来控制 T 细胞的激活程序、维持体内平衡和防止自身免疫。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 免疫缺陷 63 伴有淋巴增生和自身免疫
IL2RB，9-BP DEL，NT665
Fernandez 等人在 2 个同胞中，由来自塔吉克斯坦的近亲父母所生，患有免疫缺陷 63，伴有淋巴组织增生和自身免疫（IMD63; 618495 ）（2019 年）在 IL2RB 基因中发现了一个纯合的 9-bp 缺失（c.665_673del，NM_000878.3），导致细胞外基序中 3 个保守残基的框内缺失。作者将蛋白质的后果称为 pro222_gln225del 和 pro222_ser224del。该突变是通过纯合子图谱和全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序确认的，与家族中的疾病分离。对患者 NK 和 T 细胞的分析显示，与对照相比，IL2RB 的表面表达显着降低。两种 IL2 的血浆水平（ 147680）和 IL15（ 600554 ）增加，这与与对照相比磷酸化 STAT5（ 601511 ）的量增加有关。

.0002 免疫缺陷 63 伴有淋巴增生和自身免疫
IL2RB、LEU77PRO
在来自 2 个不相关的近亲家庭（巴基斯坦血统 A 家庭和孟加拉血统 B 家庭）的 3 名患者中，患有免疫缺陷 63 伴淋巴细胞增殖和自身免疫（IMD63；618495），Zhang 等人（2019）鉴定了 IL2RB 基因外显子 4 中的纯合突变（chr22.37,538,526AG，GRCh37），导致细胞外 D1 结构域中的 leu77 到 pro（L77P）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与两个家族的疾病分离。在 dbSNP、Exome Sequencing Project 或 ExAC 数据库中未发现该变体，但在 gnomAD 数据库中的频率非常低。与对照组相比，患者 CD4+ 和 CD8+ T 细胞和 NK 细胞的 IL2RB 表面表达显着降低；然而，IL2RB 的细胞溶质水平增加，表明该突变导致蛋白质的错误折叠和不当转移。HEK293 细胞的体外表达研究证实，L77P 突变蛋白在细胞内被异常隔离，但保留了对 IL2 刺激的一些反应，与亚形态效应一致。特别是，患者 T 细胞显示出 IL2 介导的信号传导减少，而 NK 细胞保留了信号传导和细胞毒性能力。将野生型 IL2RB 转导到患者 T 细胞中能够部分挽救响应于 IL2 的 STAT 磷酸化。研究结果表明，根据细胞类型，突变具有不同的影响。

.0003 免疫缺陷 63 伴有淋巴增生和自身免疫
IL2RB、SER40LEU
在来自沙特近亲（C 家族）的 2 名患有免疫缺陷 63 并伴有淋巴增殖和自身免疫（IMD63；618495）的患者中，Zhang 等人（2019）鉴定了 IL2RB 基因中的纯合突变（chr22.37,539,634CT，GRCh37），导致推定的IL2结合位点发生ser40-to-leu（S40L）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP、Exome Sequencing Project、ExAC 数据库或 gnomAD 数据库中未发现该变体。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，S40L 的表面表达有所降低，但对 IL2 刺激没有反应。分子模型与导致 IL2 与 IL2RB 结合减少的突变一致。

.0004 免疫缺陷 63 伴有淋巴增生和自身免疫
IL2RB、GLN96TER
Zhang et al.在 3 个同胞中，由近亲罗姆人父母（D 族）孕育，患有免疫缺陷 63，伴有淋巴组织增生和自身免疫（IMD63；618495）（2019）鉴定了 IL2RB 基因中的纯合突变（chr22.37,537,259GA，GRCh37），导致gln96-to-ter（Q96X）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP、Exome Sequencing Project、ExAC 数据库或 gnomAD 数据库中未发现该变体。患者胸腺组织显示不存在 IL2RB 表达，与功能完全丧失一致。HEK293 细胞的体外表达研究证实，该突变对 IL2 刺激没有反应，导致功能完全丧失。一名患者在新生儿期死亡，而其他 2 名受影响的胎儿在子宫内终止。