寻常鱼鳞病
寻常鱼鳞病是由染色体 1q21 上的丝聚蛋白基因（FLG; 135940 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。在该基因中具有纯合或复合杂合突变的患者具有更严重的表型。
▼ 说明
寻常鱼鳞病的表型特征包括手掌超线性、毛发角化病和在下腹部、手臂和腿部最突出的细鳞屑。显着表现包括明显的鳞屑，而轻度表现包括手掌超线性、毛发角化病，在某些情况下，细鳞屑（Smith et al., 2006总结）。
▼ 临床特征
Wells 和 Kerr（1965）提出，常染色体显性遗传的寻常鱼鳞病在临床上与 X 连锁变种（ 308100 ） 有区别。在主要形式中，第一次皮肤受累通常在出生后 3 个月后出现，受累的体表较少。在腋窝或肘前窝和腘窝很少观察到病变，但手掌和足底经常出现增加的斑纹。也有一些组织学差异。相当比例的显性鱼鳞病患者患有哮喘、湿疹或花粉热。有关各种形式的鱼鳞病的有用分类和讨论，请参见Schnyder（1970）。
Mevorah 等人（1978）描述了一位母亲和她的 6 个儿子的鱼鳞病。第七个儿子和两个女儿正常。母亲的疾病在临床和组织学上为显性类型，而受影响的儿子则表现出常染色体显性和 X 连锁隐性形式的特征。作者得出结论，母亲是两种形式的杂合子。
▼ 生化特征
Anton-Lamprecht（1978）指出，电子显微镜在显性疾病中特别显着，其中可能发现蛋白质的结构异常，而生物化学更可能在隐性疾病中显露。他从皮肤病学中用来说明电子显微镜异常的例子是，hystrix 样鱼鳞病中的张力原纤维的结构缺陷，Pasini 的显性营养不良性大疱性表皮松解症中的锚定原纤维的结构缺陷，以及常染色体显性遗传的寻常鱼鳞病中的角质透明蛋白的结构缺陷。
在常染色体显性遗传寻常型鱼鳞病患者的皮肤成纤维细胞中，Meyer 等人（1982）发现使用 4-甲基伞形酮硫酸盐可以提高芳基硫酸酯酶 C 的活性。这可能对应于 f 异构体（ARSC2; 301780 ）（参见 Chang 等人（ 1986 , 1990 ））。然而，迈耶等人（1982）发现使用 3-脱氢表雄酮硫酸盐的类固醇硫酸酯酶（STS; 300747 ） 活性是正常的。在白细胞中，两种活动在患者和对照中是相同的。
寻常鱼鳞病的组织学特征是表皮中透明角蛋白颗粒缺失或减少和轻度角化过度。透明角蛋白含有一种富含组氨酸的蛋白质，它是聚丝蛋白（FLG; 135940 ） 的前体形式（聚丝蛋白），它是一种角蛋白丝聚集蛋白。Sybert 等人使用抗血清（1985）证明，来自 2 个寻常鱼鳞病家族的 5 名患者中聚丝蛋白和聚丝蛋白减少或缺失。生化异常与透明角蛋白的形态学减少有关。
Nirunsuksiri 等人（1998）提出证据表明，从患有寻常鱼鳞病的受试者培养的角质形成细胞中的聚丝蛋白 mRNA 本质上是不稳定的，并且与正常细胞相比具有更短的半衰期。当用蛋白质合成抑制剂放线菌酮处理受寻常鱼鳞病影响的角质形成细胞时，由于转录物的稳定，聚原蛋白 mRNA 的稳态水平增加。寻常鱼鳞病患者的丝聚蛋白重复数（10 至 12）与未受影响的受试者没有差异。在对照和受影响的个体中，该基因的表达是双等位基因的并且相等。Nirunsuksiri 等人的结果（1998）提出了一个模型，其中不稳定的核糖核酸酶和稳定因子可以调节正常细胞中的聚丝蛋白 mRNA 稳态水平，而在受寻常鱼鳞病影响的角质形成细胞中，稳定因子可能不存在或功能失活。
▼ 遗传
在史密斯等人研究的 1 个家庭中（2006 年），寻常鱼鳞病的半显性遗传模式以表现非常轻微的患者的多个例子以及具有完整寻常鱼鳞病表型的 R501X 纯合子和 R501X/2282del4 复合杂合子为例。在史密斯等人研究的一系列家庭中（2006），只有 2 个个体为无效突变杂合子，即 R501X，并且没有明显的表型。基于这些小指趾，Smith 等人（2006）计算出杂合子的外显率约为 90%。
▼ 测绘
通过连锁分析，钟等人（2003）确定了染色体 1q22 上寻常鱼鳞病的位点，在标记 D1S1653 处的最大 2 点 lod 得分为 2.47，重组分数为 0.00。表皮分化复合物（EDC；参见152445）包含 3 个功能相关并定位到 1q21 的基因家族。钟等人（2003）指出，EDC 区域和 1q22 上的寻常鱼鳞病基因座之间没有重叠。然而，只有 4 Mb 的基因组 DNA 将 EDC 与 D1S1653 分开。
在一个美国家庭中，康普顿等人（2002）显示与组织学上缺失的颗粒层相关的寻常鱼鳞病与 1q21 上 EDC 中的标记物之间存在联系。EDC 是编码大量表皮结构蛋白的密集基因簇，包括丝聚蛋白、loricrin（LOR; 152445 ）、外皮蛋白（IVL; 147360 ）、滴虫胶（THH; 190370 ） 等。
▼ 分子遗传学
史密斯等人（2006 年）根据Compton 等人提出的关联和组织学证据，分析了 7 例无关的寻常鱼鳞病患者和 8 例散发病例的丝聚蛋白基因（2002）和钟等人（2003 年）。在一个家族中，他们发现了一个纯合突变，R501X（ 135940.0001 ），位于 FLG 基因外显子 3 中重复 1 的起点附近。进一步的研究表明，在所研究的其他 14 个寻常鱼鳞病家族中存在这种突变。该突变产生了一个新的限制酶位点，可用于确认突变和筛选种群。通过这种方式，他们发现该突变在爱尔兰、苏格兰和欧美人群中的等位基因频率相对较高（组合频率为 0.027）。
在 3 个家庭中，Smith 等人（2006）发现具有非常明显表型的寻常鱼鳞病患者是 R501X 纯合子。在其他家庭中，他们发现具有明显寻常鱼鳞病表型的个体是 R501X 杂合子。在这些情况下进一步测序显示存在第二个突变，2282del4（ 135940.0002），在 FLG 基因的外显子 3 中。2282del4 突变导致下游 107 bp 的过早终止密码子，并且与 R501X 一样，在第一个丝聚蛋白重复序列内停止蛋白质翻译。这种突变还产生了一个限制酶位点，可用于筛选寻常鱼鳞病家族和人群。2282del4 突变在 10 个寻常鱼鳞病家族中分离。在没有家族史的 8 例具有临床意义的寻常鱼鳞病的“散发”病例中，4 例为 R501X 纯合子，其余 4 例为 R501X/2282del4 复合杂合子。康普顿等人报告的对家庭的重新研究（2002）表明，严重受影响的个体是这 2 个突变的复合杂合子。
寻常鱼鳞病与特应性素质的关联已确立；37%～50%的寻常鱼鳞病患者有特应性疾病，约8%的特应性皮炎患者（603165）有寻常鱼鳞病的典型特征。
野村等人（2007）对来自 4 个 R501X 和 2282del4 突变阴性的 7 名日本寻常鱼鳞病患者的整个 FLG 基因进行了测序，并分别鉴定了 2 个新突变 S2554X（ 135940.0003 ） 和 3321delA（ 135940.0004 ） 的杂合性。1 位先证者的姐姐具有更严重的疾病表现，被发现是 S2554X 突变的纯合子。Nomura 等人指出，总共 253 名日本人（包括他们患有寻常鱼鳞病和特应性皮炎的患者）中没有 R501X 和 2282del4 突变（2007）得出结论，日本的 FLG 突变与欧洲人群中发现的不同。
▼ 种群遗传学
史密斯等人（2006）指出，寻常鱼鳞病是最常见的遗传性角化疾病，也是人类最常见的单基因疾病之一。他们表示，根据Wells 和 Kerr（1966）对 6,051 名健康的英国学童的调查，最广泛引用的发病率指趾是 250 人中有 1 人。
▼ 动物模型
普雷斯兰等人（2000）证明“片状尾巴”（ft） 小鼠表达异常的聚丝蛋白（ 135940 ） 多肽，该多肽不会形成正常的透明角蛋白 F 颗粒，也不会被蛋白水解加工成聚丝蛋白。这种常染色体隐性性状对应到小鼠 3 号染色体的中心区域，在表皮分化复合体附近。受影响的纯合 ft/ft 小鼠在尾巴和爪子皮肤上表现出大而杂乱的鳞片，表皮颗粒层明显变薄，轻度棘层肥厚和正角化过度角化。培养的 ft/ft 角质形成细胞合成了减少量的聚丝蛋白 mRNA 和蛋白质，表明聚丝蛋白表达的缺陷是表皮细胞所固有的。普雷斯兰等人（2000）提出缺乏丝聚蛋白，特别是被认为在表皮水合作用中起作用的吸湿性丝聚蛋白衍生氨基酸，是 ft/ft 小鼠干燥、鳞状皮肤特征的基础。
