IMP脱氢酶1

Inosine-5-prime-monophosphate dehydrogenase（ EC 1.1.1.205 ）催化从 IMP 形成单磷酸黄嘌呤（XMP）。在嘌呤从头合成途径中，IMP脱氢酶位于腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸合成的分支点，因此是鸟嘌呤核苷酸从头合成的限速酶。细胞 IMP 脱氢酶活性的抑制导致 DNA 合成的突然停止和 G1-S 界面处的细胞周期阻滞（由Collart 和 Huberman 总结，1988 年）。

▼ 克隆与表达

Collart 和 Huberman（1988）使用针对纯化蛋白的多克隆抗体分离人和中国仓鼠 IMP 脱氢酶 cDNA 克隆。这些克隆的序列显示了一个包含 514 个氨基酸的蛋白质的开放解读码组。产生的蛋白质的分子量为 56 kD，这是观察到的纯化蛋白质和免疫沉淀的体外翻译产物的分子量。人类和中国仓鼠 cDNA 克隆仅相差 8 个氨基酸的发现表明了 IMP 脱氢酶蛋白的高度保守性。

夏目田等人（1990）从人脾 cDNA 文库中分离出 2 种不同的 cDNA（I 型和 II 型）编码 IMP 脱氢酶。两个克隆都编码 514 个残基的蛋白质，显示出 84% 的序列同一性。发现 I 型 mRNA 是正常白细胞中的主要种类，而 II 型（ 146691 ）在人类卵巢肿瘤中占主导地位。

▼ 测绘

通过使用 IMPDH1 基因特异性引物对一组人/小鼠和人/仓鼠细胞体细胞杂交体进行聚合酶链反应分析，并使用 IMPDH1 基因组 DNA 作为探针，通过荧光原位杂交与中期染色体，Gu 等人（1994）确定 IMPDH1 基因位于 7q31.3-q32。

假基因

Doggett 等人（1993）描述了从人类 16 号染色体基因组 DNA 中随机生成的 STS，该 STS 与 IMPDH1 具有 90% 的序列同一性，与 IMPDH2 具有 72% 的同一性。通过对一组含有人类 16 号染色体不同部分的体细胞杂交体进行 PCR 分析，他们将 IMPDH 样序列对应到 16p13.3-p13.12。该区域映射分配通过高分辨率 FISH 进一步细化到子带 16p13.13。IMPDHL1 中存在内含子和移码突变表明该基因座可能是未加工的假基因。

▼ 分子遗传学

常染色体显性遗传性色素性视网膜炎（adRP）是由几个不同基因引起的一组异质的进行性视网膜病变。一个基因座 RP10（ 180105 ）对应到人类染色体 7q31.1，可能占美国人和欧洲人中 adRP 病例的 5% 至 10%。通过链接映射，Bowne 等人（2002）确定了 2 个具有 RP10 形式 adRP 的美国家族，并使用这些家族将侧翼标记 D7S686 和 RP-STR8 之间的连锁间隔减少到 3.45 Mb。在候选区域内的 54 个孤立基因中鉴定出 10 个视网膜转录物，包括 IMPDH1。来自 3 个 RP10 家族的受影响个体的 DNA 测序揭示了 asp226 到 asn 的替换（D226N；146690.0001）。Asp226 在 IMPDH 基因中高度进化保守，表明这种突变可能是高度有害的。在一组 60 个 adRP 家族中的一个中观察到另一个 IMPDH1 替换，val268 到 ile（V268I；146690.0002 ），但在对照中没有。IMPDH1 是一种普遍表达的酶，作为同源四聚体发挥作用，可催化鸟嘌呤核苷酸从头合成中的限速步骤。因此，它可能在光感受器内的环核苷酸代谢中发挥重要作用。

凯南等人（2002）使用微阵列分析来比较野生型小鼠和具有靶向破坏视紫红质基因（ 180380 ）的小鼠之间的视网膜转录水平，指定为 Rho -/-。IMPDH1 基因在一系列以降低的水平存在的转录物中被鉴定出来。来自西班牙 adRP 家族的 DNA 突变筛选揭示了与疾病表型共分离的 arg224 到 pro 取代（R224P; 146690.0003 ）。IMPDH1 蛋白的 Arg224 在物种之间是保守的，并且在欧洲对照组中不存在这种替代，这提供了额外的证据表明该突变是导致疾病表型的原因。

鲍恩等人（2006）在 265 名色素性视网膜炎患者、17 名黄斑变性患者和 24 名 Leber 先天性黑蒙患者中寻找 IMPDH1 基因的突变（见 LCA11, 613837）。他们确定了 8 个常染色体显性 RP 家族中的 5 个变体。他们还在 2 名分离出 LCA11 的患者（R105W，146690.0004；N198K，146690.0005）中发现了杂合变异。已鉴定的变体均未改变相应蛋白质的酶活性；在所有明显的致病突变中，单链核酸结合的亲和力和/或特异性都发生了改变。

▼ 动物模型

Aherne 等人（2004）确定小鼠光感受器中的大部分 GTP 是由 IMPDH1 产生的。Impdh1 -/- 空小鼠表现出一种缓慢进展的视网膜变性形式，其中通过视网膜电波函数分析的视觉转导逐渐受到损害，尽管在 12 个月大时，大多数感光器在结构上保持完整。Aherne 等人（2004）注意到，相比之下，由 IMPDH1 基因突变引起的人类 RP 是一种严重的常染色体显性遗传性退行性视网膜病变。突变 IMPDH1 蛋白在细菌和哺乳动物细胞中的表达以及计算模拟表明，蛋白质错误折叠和聚集，而不是 IMPDH1 酶活性降低，是导致人类严重表型的可能原因。

在涉及 IMPDH1 基因内 arg224-to-pro 突变表达的常染色体显性 RP（RP10; 180105 ）小鼠模型中， Tam 等人（2010）表明，用 17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17-AAG）（一种与热休克蛋白 Hsp90（HSP90AA1；140571 ）结合的安沙霉素抗生素）处理可激活哺乳动物细胞中的热休克反应。处理保护光感受器免受聚集突变 IMPDH1 蛋白诱导的退化。claudin-5（CLDN5; 602101 ）促进了药物向视网膜的全身输送） siRNA 介导的内血视网膜屏障调节。作者提出，单一的低分子量药物有可能抑制引起 RP 的多种突变蛋白的聚集。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 色素性视网膜炎 10
IMPDH1, ASP226ASN
在 3 个与 7q（RP10; 180105 ）相关的常染色体显性遗传性视网膜色素变性家族中，Bowne 等人（2002）确定了 IMPDH1 基因密码子 226 处的 G 到 A 转换，用天冬酰胺代替天冬氨酸（D226N）。Asp226 在 IMPDH 基因中高度进化保守，表明这种突变可能是高度有害的。

和田等人（2005 年）在 183 名不相关的常染色体显性 RP 患者中的 6 名中发现了 D226N 突变。考虑到由于先前发现的其他显性 RP 基因突变而被排除在研究之外的 135 名患者，Wada 等人（2005）估计 IMPDH1 突变约占北美主要 RP 病例的 2%。Wada 等人比较了 IMPDH1 D226N 突变、RP1 突变 R677X（ 603937.0001 ）、视紫红质突变 P23H（ 180380.0001 ）和视紫红质突变 P347L（ 180380.0002 ）携带者的视网膜电图（ERG）振幅（2005）得出的结论是，最常见的突变 D226N 似乎导致视杆功能丧失的程度至少与视锥功能丧失一样多，并且这种 RP 形式的患者平均每单位剩余视觉区域保留 2 至 5 倍的 ERG 幅度比其他 3 种主要 RP 形式的患者。

比绍夫等人（2006 年）鉴定了一个经过加工的 IMPDH1 假基因，该假基因携带 676G-A 转换，产生 D226N 取代。作者认为，这个案例可能代表了一个涉及加工假基因的新基因转换事件。

.0002 色素性视网膜炎 10
IMPDH1, VAL268ILE
在一个与 7q（RP10; 180105 ）相关的常染色体显性遗传性色素性视网膜炎家族中， Bowne 等人（2002）确定了 IMPDH1 基因的密码子 268 处的 G 到 A 转换，用异亮氨酸代替缬氨酸（V268I）。欧洲对照组中不存在该突变。

.0003 色素性视网膜炎 10
IMPDH1, ARG224PRO
在一个与 7q（RP10; 180105 ）相关的常染色体显性遗传性视网膜色素变性的西班牙家庭中， Kennan 等人（2002）确定了 IMPDH1 基因的密码子 224 中的 G 到 C 转换，用脯氨酸代替精氨酸。Arg224 在 IMPDH 基因中高度进化保守，表明这种突变可能是高度有害的。

.0004 LEBER 先天性黑毛病 11
IMPDH1，ARG105TRP
在一名患有孤立性 Leber 先天性黑蒙 11（ 613837 ）的患者（UTAD463 家族）中，Bowne 等人（2006）确定了 IMPDH1 基因中 313C-T 转换的杂合性，导致 arg105 到 trp（R105W）取代。该突变位于 CBS 亚结构域的交界处并改变 IMPDH1 的核酸结合特性。

.0005 LEBER 先天性黑毛病 11
IMPDH1、ASN198LYS
在患有孤立性 Leber 先天性黑蒙 11（LCA11; 613837 ）的患者（UTAD391 家族）中，Bowne 等人（2006）确定了 IMPDH1 基因中 594T-G 颠换的杂合性，导致 asn198 到 lys（N198K）取代。该突变位于 CBS 亚结构域的交界处并改变 IMPDH1 的核酸结合特性。在未受影响的父母或未受影响的姐妹中未发现突变。

.0006 色素性视网膜炎 10
IMPDH1、GLN318HIS
在一名患有视网膜色素变性 10（RP10; 180105 ）的法裔加拿大人中，Coussa 等人（2015）确定了 IMPDH1 基因中 c.954G-C 颠换的杂合性，导致 gln318 到他的（Q318H）替换。未进行变体的功能研究。