白细胞介素 7 受体

IL7R 基因编码白细胞介素 7（IL7；146660 ） 的受体，白细胞介素 7 是一种参与调节淋巴细胞生成的 25 kD 糖蛋白。这种配体-受体复合物对于 T 细胞的正常发育至关重要（Goodwin 等人的总结，1990和Zenatti 等人，2011）。与 TSLPR（CRLF2; 300357 ） 一起，IL7R 还形成 TSLP（ 607003 ） 的异二聚体受体（ Reche 等人（2001） ）。

▼ 克隆与表达

古德温等人（1990）分离出编码人和鼠白细胞介素 7 受体的 cDNA 克隆，并在 COS-7 细胞中表达它们。此外，孤立了几个 cDNA 克隆，它们编码能够在溶液中结合 IL7 的受体的分泌形式。同一家族的另一个成员，IL4 受体（ 147781 ） 也以膜结合和可溶形式存在。

通过数据库分析，Wilson 等人（2013）发现小鼠 Tslp 受体是 Tslpr 和 Il7r-α 的异二聚体，在背根神经节（DRG） 中表达。RT-PCR 证实了 TSLPR 和 IL7R-α 在人和小鼠 DRG 中的表达。小鼠 DRG 的原位杂交揭示了 Tslpr 和 Il7r-α 在小直径 DRG 神经元子集中的定位。

▼ 测绘

林奇等人（1992）通过结合啮齿动物/人类杂交细胞系的原位杂交和 Southern 印迹分析，将 IL7R 基因定位到染色体 5p13。

▼ 基因功能

野口等人（1993）和近藤等人（1994）证明白细胞介素 2 受体 γ 链（IL2RG; 308380 ） 是功能性白细胞介素 7 受体的必要组成部分。他们指出，γ亚基参与超过1个受体有助于解释X连锁严重联合免疫缺陷（300400）的机制。

Lai 等人追求共同的 γ 链对 IL7 功能至关重要的可能性（1997）使用嵌合受体系统对 IL7R 复合物进行了结构/功能分析，并证明 γ 链确实至关重要。尽管如此，IL7R信号转导只需要γ链的细胞质结构域的有限部分。此外，γ 链胞质结构域被严重截短的促红细胞生成素受体（ 133171） 不影响测量的 IL7R 信号事件。这些发现支持了一个模型，其中 γ（c） 链主要用于激活 IL7R 复合物的信号转导，而 IL7R 的 α 链通过其与细胞质信号分子的关联来确定特定的信号事件。最后，这些研究与 X 连锁 SCID 的分子发病机制主要是由于 IL7/IL7R 系统中的 γ（c） 介导缺陷的假设是一致的。

雷切等人（2001）表明，TSLPR 和 IL7R 的表达一起但不是单独诱导对 TSLP 的增殖反应，而不是对 IL7 的增殖反应，表明功能性 TSLP 受体由这两个亚基组成。cDNA文库的PCR分析表明DC和单核细胞共表达IL7R和TSLPR。用 TSLP 孵育 DC 或单核细胞可增强 CCL17（ 601520 ）、CCL18（ 603757 ）、CCL22（ 602957 ） 和 CCL19（ 602227 ） 的表达。另一方面，IL7 诱导 CCL17、CCL22 和 CCL19 以及 CXCL8（ 146930 ）、CXCL7（ 121010 ）、CXCL5（ 600324 ）、CXCL1（ 155730 ）、CXCL2（ 139110 ） 的表达） 和 CXCL3（ 139111 ）。功能分析表明，TSLP 增强了 DC 成熟过程，如 DC 标志物和共刺激分子的上调以及更强的 T 细胞增殖所证明的。

凯奇等人（2003）表明，在 CD8 T 细胞反应高峰时，约 5% 至 15% 的鼠效应细胞具有 Il7ra 的高表达。他们使用过继转移分析表明，在 Il7 存在的情况下，该细胞亚群得以存活并成为具有保护性回忆反应的记忆细胞。流式细胞术分析表明，表达高水平 Il7r 的 CD8 细胞也表达略高水平的抗凋亡标志物 Bcl2（ 151430 ） 和 Bclxl（ 600039 ），而几乎所有细胞都表达切割形式的凋亡相关半胱氨酸蛋白酶 Casp3（ 600636 ）具有低水平的 Il7r。凯奇等人（2003）提出 IL7R 标记可用于预测由感染或免疫产生的记忆 T 细胞的数量，并有助于发现调节记忆细胞形成的信号和机制。

使用 RT-PCR、蛋白质印迹、ELISA 和质谱分析，Rose 等人（2009）表明，IL7R 的两种成分 γ-c 和 IL7R-α 的可溶形式存在于健康个体的血浆中。这两种成分形成杂复合物并以与膜结合 IL7R 相似的亲和力结合 IL7。慢性 HIV-1 感染者的血浆 γ-c 水平没有显着变化，但与健康个体相比，血浆 IL7R-α 水平显着降低。

为了更好地了解淋巴结形成的生物学并识别人类淋巴组织诱导（LTi） 细胞，Cupedo 等人（2009）在第 12 周开始循环 CD3（见186740 ）阳性 T 细胞之前，在妊娠 8 到 9 周检查肠系膜。这些肠系膜细胞以及妊娠中期淋巴结含有 CD127 阳性细胞，不表达其他谱系标记，包括 B 细胞的 CD19（ 107265 ）、T 细胞的 CD3、NK 细胞的 CD56（NCAM1; 116930 ） 和 CD16（FCGR3A; 146740 ） 以及 CD14（ 158120） 对于单核细胞。定量 PCR 和 RT-PCR 分析表明，CD127 阳性/谱系阴性细胞也表达高水平的 RORC，以及 LTA（ 153440 ）、RANKL（ 602642 ） 和 RANK（ 603499 ）。人 CD127 阳性/RORC 阳性 LTi 细胞在体外和出生后扁桃体细胞中产生 IL17（IL17A; 603149 ） 和 IL22（ 605330 ），但不产生 IFNG（ 147570 ），并且它们分化成 NK 细胞，而不是其他淋巴谱系. 库佩多等人（2009）得出结论，人类 LTi 细胞是与 LTBR（ 600979 ） 和 TNFR（ 191190 ）相互作用的未成熟 NK 细胞前体。） 在早期淋巴结原基的间充质干细胞上并诱导淋巴结器官发生。

Glatzer 等人使用流式细胞术分析扁桃体或固有层衍生的 CD127 阳性/RORC 阳性先天淋巴细胞（ILC 或 LTi 细胞）（2013）确定 IL22 仅由 NKp44（NCR2; 604531 ） 阳性亚群产生。抗 NKp44 介导的 NKp44 触发，而不是 ILC 上的其他受体，引发 TNF（ 191160 ） 和 IL2（ 147680 ），但不引发 IL22 或 GMCSF（CSF2；138960 ） 的产生。用细胞因子刺激 ILC 会产生 IL22，但只会产生低 TNF。NKp44 通过抗体或流感病毒与细胞因子受体的结合协同导致 ILC 活化并增强 IL22 的产生。格拉策等人（2013）得出结论，NKp44 阳性/RORC 阳性/CD127 阳性 ILC 可以在没有细胞因子的情况下被激活，并且可以在 IL22 和 TNF 产生之间切换，这取决于触发刺激。

威尔逊等人（2013）发现 Tslp 是由角质形成细胞分泌的，它激活 DRG 感觉神经元以引起小鼠的瘙痒反应。Tslp 诱发的瘙痒不需要淋巴细胞、肥大细胞或细胞因子。使用化学抑制剂和敲除小鼠表明，角质形成细胞分泌 Tslp 需要 Nfat（参见600489）激活依赖性 Tslp 表达，然后通过 Par2（F2RL1；600933）、Orai1（610277）和 Stim1（605921）进行钙信号传导。通过 DRG 神经元激活的瘙痒反应需要 Tslp 受体、离子通道 Trpa1（ 604775 ） 和磷脂酶 C（参见172420） 信号。Tslp 的应用通过 Trpa1 通道直接增加 DRG 神经元中的细胞内钙。储存操作的钙通道的药理学激活导致人皮肤和气道上皮细胞强烈的 TSLP 表达和分泌。

▼ 分子遗传学

T-、B+、NK+ 严重联合免疫缺陷

在 2 名 T-、B+、NK+ SCID 患者（ 608971 ） 中，Puel 等人（1998）鉴定了 IL7R 基因中的突变（ 146661.0001 - 146661.0004 ）。由于有缺陷的 IL7R 表达导致 T-、B+、NK+ SCID，作者得出结论，X 连锁 T-、B+、NK-SCID（ 300400 ）中的 T 细胞而非 NK 细胞缺陷是由常见的白细胞介素受体 γ（ 308380 ） 是由 IL7R 信号通路失活引起的。

Roifman 等人在 3 名来自西西里近亲家庭的 SCID 患者中（2000）鉴定了 IL7R 基因中的纯合突变（ 146661.0005 ）。

待确认的关联

有关 IL7R 基因变异与多发性硬化症之间可能关联的讨论，请参见 MS3（ 612595 ）。

有关 IL7R 基因变异与 I 型糖尿病之间可能关联的讨论，请参见222100。

儿童急性淋巴细胞白血病的体细胞突变

通过筛选来自患有或不患有唐氏综合症（ 190685 ） 以及 CRLF2 异常或不表达（ 300357 ） 的 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL） 患者的 133 份骨髓样本，Shochat 等人（2011 年）鉴定了 9 种在 IL7R 基因中具有杂合体细胞突变的白血病。其中八个突变发生在具有异常 CRLF2 的患者中。4 名患者有 ser185 到 cys（S185C） 替换，而其余患者有框内插入和缺失，导致跨膜结构域添加 3 至 7 个氨基酸。尽管插入的氨基酸因患者而异，但始终包括半胱氨酸。BCP-ALL 患者的突变 IL7R 蛋白与 CRLF2 形成功能性受体，用于 TSLP（ 607003）。生化和功能分析表明，IL7R 突变是激活突变，使祖淋巴细胞生长不依赖细胞因子。筛选来自儿童 T-ALL 患者的 295 份骨髓样本，发现 IL7R 基因中有 30 处体细胞突变。所有这些突变都位于由外显子 6 编码的跨膜结构域，除了 1 个外，所有突变都是框内插入和缺失。在 T-ALL 的 30 个突变中，27 个涉及半胱氨酸的插入。肖查特等人（2011）得出结论，向近膜结构域添加半胱氨酸是白血病中 I 型细胞因子受体突变激活的一般机制。

泽纳蒂等人（2011 年）在来自 3 个孤立队列的 201 个 T 细胞急性淋巴细胞白血病样本中的 17 个（9%）中发现了染色体 5p13 上 IL7R 基因的杂合体细胞突变。所有突变都影响外显子 6，在与细胞外区域界面的近膜跨膜结构域中，并在几个细胞系中显示导致 IL7R 介导的下游信号通路的配体非依赖性组成型激活，最显着的是 PI3K-Akt（见164730）、JAK1（147795）和 STAT5（601511）。JAK3（ 600173） 信号不涉及。大多数 IL7R 突变（14/17; 82%） 在界面中产生未配对的半胱氨酸残基，导致同型二聚化和/或寡聚化，从而绕过配体依赖性激活的要求。这些突变在 T-ALL 亚组中富集，包括 TLX3（ 604640 ） 重排和 HOXA（ 614060 ） 失调病例。体外和体内小鼠研究证明了 IL7R 突变体的致癌潜力。携带 IL7R 突变的 T-ALL 细胞对 JAK-STAT 通路的抑制敏感，这表明其具有治疗意义。

▼ 动物模型

Peschon 等人（1994）发现，与年龄匹配的杂合子对照相比，IL7R-α -/- 小鼠中具有完全 IgH 重排的前体 B 细胞和表面 IgM+ B 淋巴细胞减少了大约 10 倍。在这样的小鼠中，Corcoran 等人（1998）表明D（H）-J（H）重组正常进行，但V（H）-D（H）-J（H）加入减少；随着 V（H） 段与 D（H）/J（H） 距离的增加，这种下降幅度更大。来自远端、未重排的 V 片段（重组前染色质变化的标记）的种系转录物被特别沉默。因此，IL7 受体的配体通过改变 DNA 底物对重组酶的可及性，传递靶向重链基因座中 V 区段重组的外在信号。

Maki 等人（1996）引用的报告显示，小鼠中 IL7、IL7R 和 IL2RG（ 308380 ）（其编码共同的 γ 链）的基因失活导致 B 和 T 淋巴细胞生成严重受损。此外，IL2R-γ 缺陷小鼠的皮肤缺乏 γ/δ T 细胞，自然杀伤（NK） 细胞和上皮内淋巴细胞的发育受损。为了探索 IL7/IL7R 系统在 γ/δ T 和 NK 细胞发育中的作用，Maki 等人（1996）生成并分析了 IL7R 缺陷小鼠。缺陷小鼠的皮肤、肠道、肝脏和脾脏中不存在伽马/δ T 细胞。相比之下，检测到的 α/β T 和 B 细胞数量减少，NK 细胞发育正常。胎儿和成人胸腺中的 γ/δ T 细胞发育也被完全阻断。研究人员表示，他们的结果清楚地表明来自 IL7R 的信号对于胸腺和胸腺外途径中的 γ/δ T 细胞发育是必不可少的。相反，NK 细胞发育似乎需要 IL7 以外的细胞因子。

由于 IL7 是正常 T 细胞发育所必需的，Khaled 等人（2002）通过生成同时缺乏 Bax 和 Il7r 的小鼠来评估 BAX（ 600040 ） 在体内的作用。Bax 缺乏保护细胞免于死亡，因为在 4 周龄之前没有 Il7 信号。到 12 周龄时，Bax 和 Il7r 缺陷小鼠的胸腺细胞损失与仅在 Il7r 缺陷小鼠中观察到的情况相当。哈立德等人（2002）确定 Bad（ 603167 ） 和 Bim（BCL2L11; 603827 ） 也是 Il7 抑制的死亡途径的一部分。哈立德等人（2002）得出结论，在年轻小鼠中，Bax 是 Il7 缺乏诱导的死亡途径中的必需蛋白。

佩莱格​​里尼等人（2004）产生了缺乏 Il7r 和 Bim 的小鼠。与仅缺乏 Il7r 的小鼠相比，Bim 的缺失显着增加了胸腺细胞数量，恢复了血液和脾脏中成熟 T 淋巴细胞的接近正常数量，并增强了抗病毒感染的细胞毒功能。佩莱格​​里尼等人（2004）得出结论，BIM 与其他促凋亡蛋白在 IL7 剥夺祖 T 细胞的死亡中协同作用，并且是成熟 T 细胞凋亡途径的主要诱导剂。他们提出，对 BIM 的药理学抑制可能有助于增强免疫缺陷患者的免疫反应。

使用缺乏 Il7r 和/或常见细胞因子受体 γ 链的小鼠，Il2rg，Vosshenrich 等人（2003）确定了在没有 Il7 的情况下导致胎儿和围产期淋巴细胞生成的细胞因子。Il2rg -/- 小鼠直到 12 周龄时胎儿和围产期 B 细胞淋巴细胞生成，但 Il7r -/- 小鼠在 4 周龄时不存在。Il7r -/- 小鼠的淋巴细胞生成仅限于胎儿肝脏，并且依赖于 Tslp 的存在。Il7r -/- 小鼠中发生的残余淋巴细胞生成依赖于 Flk2（ 136351 ）。Vosshenrich 等人（2003）得出结论，尽管 FLK2 参与其中，但 TSLP 是驱动不依赖 IL7 的胎儿和围产期淋巴细胞生成的主要因素。

▼ 历史

刘等人的报告（2010 年）表明 IL7R 拮抗剂通过其对 Th17 细胞的影响在治疗自身免疫性疾病中是有效的，并且是一种潜在的 MS 治疗方法，但被撤回。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 重新分类 - 意义不明的变体
IL7R、THR66ILE
该变体以前称为重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阳性，已根据Hamosh（2018）对 ExAC 数据库的审查重新分类。

在患有 T-、B+、NK+ SCID（ 608971 ） 的患者中，Puel 等人（1998）鉴定了 IL7R 基因中的 2 个纯合突变：外显子 2 中的 C-to-T（thr66-to-ile） 转换导致 thr66-to-ile（T66I） 取代，以及 A-to-G 转换在外显子 4 中导致 ile138-to-val（I138V; 146661.0002 ） 替换。患者是纯合子，父母双方都是杂合子的两种突变。每个亲本仅表达来自野生型等位基因的 mRNA。

Hamosh（2018）发现该变体的 T（次要）等位基因存在于 ExAC 数据库中 121,330 个等位基因中的 76,179 个中，等位基因频率为 0.6279（2018 年 4 月 20 日），表明该变体不是致病性的。

.0002 重新分类 - 意义不明的变体
IL7R、ILE138VAL
该变体以前称为重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阳性，已根据Hamosh（2018）对 ExAC 数据库的审查重新分类。

参见146661.0001和Puel 等人（1998 年）。

Hamosh（2018）发现该变体的 G（次要）等位基因存在于 ExAC 数据库中 121,272 个等位基因中的 79,061 个中，等位基因频率为 0.6519（2018 年 4 月 20 日），表明该变体没有致病性。

.0003 重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阳性
IL7R，IVS4，GA，-1
在患有 T-、B+、NK+ SCID（ 608971 ） 的患者中，Puel 等人（1998）确定了 IL7R 基因内含子 4 中 AG 到 AA 剪接受体突变的复合杂合性，以及 G 到 A 转换，导致 trp 到 ter 突变（W217X；146661.0004）。剪接位点突变是母系的，但没有发现父母携带无义突变。通过 HLA 分型确认亲子关系。

.0004 重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阳性
IL7R、TRP217TER
参见146661.0003和Puel 等人（1998 年）。

.0005 重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阳性
IL7R、PRO132SER
Roifman 等人在来自西西里近亲家庭的3 名 T-、B+、NK+ SCID（ 608971 ） 患者中（2000）鉴定了 IL7R 基因外显子 4 中的纯合 394C-T 转换，导致细胞外结构域中的 pro132-to-ser（P132S） 取代。杂合子亲属没有临床或免疫异常。该突变不影响 mRNA 或蛋白质表达，但严重损害了对 IL7 的亲和力和信号转导。用 IL7 刺激导致患者细胞和用突变体 IL7R 转染的细胞中的 JAK3（ 600173 ） 磷酸化显着降低。