白细胞介素 7

IL7 对于早期 T 细胞发育和幼稚和记忆 CD8（见186910）阳性 T 细胞的稳态至关重要。它通过 IL7 受体复合物发出信号，该复合物由 IL7R-α 链（IL7R；146661）和常见的 IL2R-γ 链（IL2RG；308380）组成（O'Connor 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

Namen 等人（1988）描述了一种源自基质细胞系的因子，该因子能够在没有任何基质元素的情况下支持体外前 B 细胞的生长。Namen 等人（1988）后来报道了编码该因子的 cDNA 的分子克隆，他们称之为白细胞介素 7。他们表明，重组鼠 IL-7 可以替代鼠骨髓基质细胞，以支持前 B 细胞和前 B 细胞的扩展生长。

古德温等人（1989）通过与同源鼠克隆杂交，孤立出编码具有生物活性的人白介素 7 的 cDNA。核苷酸序列分析表明，该cDNA能够编码177个氨基酸的蛋白质，其信号序列为25个氨基酸，成熟蛋白质的计算质量为17.4 kD。重组人白细胞介素 7 可刺激鼠前 B 细胞的增殖，并且对从人骨髓中收获的富含 B 系祖细胞的细胞具有活性。

▼ 基因功能

渡边等人（1995）提供了对粘膜淋巴细胞和肠上皮细胞在调节肠粘膜免疫反应中的相互作用的见解。他们提出的研究结果表明，人类肠上皮细胞和上皮杯状细胞产生 IL7，并且局部产生的 IL7 可能是肠粘膜淋巴细胞的有效调节因子。

B 细胞在骨髓中由祖细胞发育而来，这些祖细胞被指定为 pre-pro-B 细胞、pro-B 细胞（未选择免疫球蛋白或 Ig 链）、pre-B 细胞（已选择重链但未选择轻链），最后是 B 细胞（表达 Ig 分子的重链和轻链）。pre-pro-B 细胞向 pro-B 细胞的分化需要通过 IL7 受体（IL7R; 146661 ） 发出信号，该受体由 pre-pro-B 细胞生长刺激因子（PPBSF） 介导，该因子由 IL7 和 30-kD 蛋白组成辅因子。通过氨基酸测序和 RT-PCR 分析，Lai 和 Goldschneider（2001）确定 PPBSF 辅因子是 HGF 的 30-kD β 链（HGFB; 142409） 产生孤立于 HGF 的 60-kD α 链。IL7-HGFB 异二聚体的形成需要硫酸肝素的存在。功能分析表明，IL7 或 HGFB 都可以维持 pre-pro-B 细胞的活力，但只有异二聚体可以刺激它们的增殖和分化为 pro-B 细胞。Lai 和 Goldschneider（2001）得出结论，PPBSF 是一种新形式的细胞因子，一种混合​​细胞因子，由 2 种不相关细胞因子的生物活性成分组成。他们提出，通过其肝素结合和有丝分裂特性，HGFB 使 IL7 能够参与基质细胞表面的同源相互作用，并在低水平的 IL7R 下有效地转导信号。

使用 FACS 分析，O'Connor 等人（2010）研究了 IL7 在健康个体和感染人类免疫缺陷病毒（HIV；见609423）的个体中记忆 CD8 阳性 T 细胞反应中的作用。当用大量巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒和流感肽刺激时，来自健康个体的 CD8 阳性 T 细胞表现出良好的增殖和 IFNG（ 147570 ） 产生，并且通过添加外源性 IL7 进一步增强了增殖。在 HIV 阳性个体中，抗原在一定程度上增强了 IFNG 的产生，但并未增强增殖，并且与 IL7 一起孵育没有任何益处。奥康纳等人（2010）得出结论，IL7 在继发性免疫反应中起作用，并且其活性在来自 HIV 阳性个体的记忆 CD8 阳性 T 细胞中受损。

▼ 历史

刘等人的报告（2010）暗示白细胞介素 7 在 T 辅助 17 型生存和自身免疫性疾病扩展中的关键作用被撤回。

▼ 测绘

萨瑟兰等人（1989）使用了Goodwin 等人克隆的部分基因（1989）通过对小鼠/人体细胞杂交组的 Southern 分析和原位杂交绘制基因图谱。通过方法的组合，他们证明IL7位于8q12-q13上。Brunton 和 Lupton（1990）描述了 IL7 基因中的序列标记位点（STS）（ Olson et al.（1989）提出了这种基于 PCR 的方法来识别染色体上的标记。从基因组独特片段的已知序列中，可以合成特定于该区域的探针，从而避免后勤问题存储和分发探针。）

▼ 分子遗传学

在 3 名成年同胞中，由近亲阿拉伯父母所生，患有疣状表皮发育不良 5（EV5; 618309 ） Horev 等人（2015）鉴定了 IL7 基因中的纯合无义突变（R69X; 146660.0001 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中找不到它。未进行该变体的功能研究，但预计会导致功能丧失。患者血清 IL7 水平非常低或检测不到。

▼ 动物模型

卡瓦略等人（2001）通过基因靶向技术创造了缺乏 Il7 的小鼠。缺乏 Il7 的小鼠仅在胎儿和围产期产生 B 细胞。出生后 1 周骨髓 B 淋巴细胞生成量较低，并在 7 周时停止。在所有年龄的测试中，脾 B 细胞的数量比野生型小鼠低约 10 倍，尽管大多数是位于边缘区域而不是生发中心的大型活化（B1） 细胞。免疫球蛋白 M（IgM） 和 IgG 分泌细胞的频率也增加了 50 倍，而 T 细胞依赖性血清 Ig 的浓度增加了 3 至 5 倍。卡瓦略等人（2001）得出结论，早期但未成熟的 B 淋巴细胞生成不依赖于 IL7，并产生 B1 细胞和正常大小的边缘区 B 淋巴细胞隔室。

由于 IL7 是正常 T 细胞发育所必需的，Khaled 等人（2002）通过生成同时缺乏 Bax 和 Il7r 的小鼠来评估 BAX（ 600040 ） 在体内的作用。Bax 缺乏保护细胞免于死亡，因为在 4 周龄之前没有 Il7 信号。到 12 周龄时，Bax 和 Il7r 缺陷小鼠的胸腺细胞损失与仅在 Il7r 缺陷小鼠中观察到的情况相当。哈立德等人（2002）确定 Bad（ 603167 ） 和 Bim（BCL2L11; 603827 ） 也是 Il7 抑制的死亡途径的一部分。哈立德等人（2002）得出结论，在年轻小鼠中，Bax 是 Il7 缺乏诱导的死亡途径中的必需蛋白。

奥利弗等人（2004）产生了缺乏 Il7 和 Bim 的小鼠。Bim 的缺乏弥补了 B 细胞前体和未成熟 B 细胞存活中 Il7 的缺乏，但它对 B 细胞前体分化或增殖中对 Il7 的需求没有影响。奥利弗等人（2004）得出结论，BIM 和 IL7 合作控制 B 细胞前体的存活，并且 IL7 抵消 BIM 的死亡诱导作用的能力对于维持动物中存在的 B 细胞数量是必要的。

Vosshenrich 等人使用缺乏 Il7r 和/或常见细胞因子受体 γ 链 Il2rg（ 308380 ） 的小鼠（2003）确定了在没有 Il7 的情况下导致胎儿和围产期淋巴细胞生成的细胞因子。Il2rg -/- 小鼠直到 12 周龄时胎儿和围产期 B 细胞淋巴细胞生成，但 Il7r -/- 小鼠在 4 周龄时不存在。Il7r -/- 小鼠的淋巴细胞生成仅限于胎儿肝脏并且依赖于胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP; 607003 ） 的存在。Il7r -/- 小鼠中发生的残余淋巴细胞生成依赖于 Flk2（ 136351 ）。Vosshenrich 等人（2003）得出的结论是 TSLP 是驱动不依赖 IL7 的胎儿和围产期淋巴细胞生成的主要因素，尽管 FLK2 也参与其中。

塞登等人（2003）指出，IL7 有助于淋巴细胞减少宿主中 CD8（参见186910）记忆 T 细胞的稳态增殖，并且可以补偿 IL15 的缺乏（600554）。他们研究了 IL7 在维持 CD4（ 186940 ） 记忆 T 细胞中的作用，使用表达诱导型 Lck（ 153390 ） 转基因的小鼠从 IL7R 信号中剖析 T 细胞受体（TCR；参见186880 ） 的影响。多克隆记忆 T 细胞的长期存活不需要 TCR 信号，但 IL7 的可用性对于 CD4 阳性记忆细胞的扩增和存活至关重要。

雌激素缺乏会导致骨质流失和破骨细胞生成，增强 TNF（ 191160 ） 的 T 细胞产生，抑制 TGFB（ 190180 ）的骨髓水平，上调 IL7 的产生，并增加 T 细胞淋巴细胞生成。瑞安等人（2005 年）报道，小鼠卵巢切除术通过刺激外周 T 细胞扩增和胸腺 T 细胞输出来扩大 T 细胞池，导致骨质流失增加。胸腺切除术可将卵巢切除术后的 T 淋巴细胞生成和骨丢失减少一半，并可通过抑制 IL7 完全预防。瑞安等人（2005）得出结论，导致雌激素缺乏的卵巢切除术以增强胸腺和胸腺外 T 细胞生长的 IL7 刺激介导的方式破坏骨和 T 细胞稳态。

佩莱格​​里尼等人（2009 年）发现，与对照小鼠相比，每天用重组人 IL7 治疗接种了淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV） 的胰腺 β 胰岛细胞荷瘤小鼠 2 周后，血糖正常或轻度高血糖发作更快，存活率增加。改善的免疫反应与增加的 Il6（ 147620 ） 产生和增强的 Th17 细胞（见603149）分化以及抑制 Cblb（ 604491 ）、T 细胞活化的负调节剂和增强 Smurf2（ 605532） 相关） 表达，它拮抗 Tgfb 信号。在没有 LCMV 疫苗接种的情况下，尽管 T 细胞增殖的稳态诱导，IL7 在促进抗肿瘤反应方面效率低下。佩莱格​​里尼等人（2009）得出结论，在疫苗接种中添加 IL7 可显着提高抗肿瘤免疫力。

佩莱格​​里尼等人（2011）发现用人类 IL7 治疗感染了 LCMV 变异克隆 13（一种慢性病毒血症模型）的小鼠会增加免疫反应的幅度并拯救 LCMV 特异性 T 细胞克隆以及幼稚 T 细胞水池。LCMV 特异性 T 细胞在用 IL7 处理后表现出增强的脱粒动力学和细胞因子产生，以及有效的病毒清除和T 细胞上Pd1（PDCD1; 600244 ） 的下调。IL7 促进了有利于免疫激活和细胞保护性 Il22（ 605330 ） 产生的细胞因子环境，从而限制了肝毒性。IL7 还通过抑制 Foxo 转录因子在 T 细胞中下调 Socs3（ 604176 ）（参见136533）。T 细胞中 Socs3 的条件性缺陷复制了 IL7 对感染 LCMV 变体 clone-13 的小鼠的影响。佩莱格​​里尼等人（2011）提出 IL7 可能对治疗慢性病毒血症有治疗作用。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 疣状表皮发育不良，易感性，5（1 个家族）
IL7，ARG69TER
在 3 名成年同胞中，由近亲阿拉伯父母所生，患有疣状表皮发育不良 5（EV5; 618309 ） Horev 等人（2015）鉴定了 IL7 基因中的纯合 c.205A-T 颠换，导致 arg69-to-ter（R69X） 替换。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中找不到它。未进行该变体的功能研究，但预计会导致功能丧失。患者血清 IL7 水平非常低或检测不到。