少毛症 4

hypotrichosis-4（HYPT4）是由染色体 8p21.3 上 HR 上游开放解读码组基因（HRURF; 619257 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Hypotrichosis-4（HYPT4），也称为 Marie Unna 遗传性hypotrichosis-1（MUHH1），是一种常染色体显性遗传的脱发形式，其特征是出生时头皮毛发、眉毛和睫毛的缺失或稀少。在童年时期开始长出粗、丝状的头发。在青春期前后，受影响的患者会出现进行性脱发。尽管该疾病有可能影响所有毛干，但进行性和图案性头皮脱发是该疾病的主要表现（Mansur et al., 2010总结）。

有关非综合征性少毛症遗传异质性的讨论，请参见605389。

Marie Unna遗传性少毛症的遗传异质性

另见 MUHH2（HYPT5; 612841 ），由染色体 1p13 上 EPS8L3 基因（614989）的杂合突变引起。

▼ 临床特征

Peachey 和 Wells（1971）报道了 3 个家族，每个家族都有几个成员患有 Marie Unna（ Unna, 1925 ）报告的类型的遗传性少毛症。受影响的人出生时很少或没有眉毛、睫毛或体毛。特征性的粗、丝、扭曲的头发在儿童早期发育，随后发展为脱发。Ludwig（1953）和Borelli（1954）增加了Unna（1925）报告的其他家庭病例。Marie Unna 类型的少毛症与单纯性少毛症（见605389）的区别在于存在扭曲的头发营养不良，因此Solomon 等人（1971）建议将该疾病命名为遗传性毛发发育不良。另请参阅609250，了解与甲剥离和唇裂/腭裂类似的疾病。

Bentley-Phillips 和 Grace（1979）描述了 4 代的 11 名成员的少毛症。脱发，涉及头皮、眉毛、睫毛和身体，在学年表现出来，并发展为几乎完全脱发。未发现相关异常。没有男性对男性遗传的例子，但这种疾病在男性和女性中同样严重。

阿根齐亚诺等人（1999）描述了 Marie Unna 在一个包含 6 代和 20 名受影响成员的大型意大利谱系中出现的毛细血管病。头发缺损是这些患者的一个孤立特征，超微结构头发发现包括毛干的扭转和纵向凹槽。

曼苏尔等人（2010）研究了一名土耳其父亲和 3 名出生时眉毛稀疏的儿童与儿童时期正常的头皮毛发密度相关；父亲报告说，他的头皮毛发密度随着时间的推移而减少。4 人的头皮毛发呈深色、僵硬、粗糙、笔直，睫毛从正常到稀疏不等。体毛稀疏，15 岁的女儿除外，她患有多毛症、月经周期不规则和双侧多囊卵巢。父亲头皮的皮肤活检显示散在的、小的、错构瘤的生长期毛囊。毛干的光学显微镜未显示任何大体病理学。毛发的扫描电子显微镜显示退化结构，表皮模式和毛发结构均存在异常。鞘管呈结节状增生和纵向开槽，和鞘的断裂很明显。头发的远端变平并变形。父亲亲属的病史显示，还有 10 名受影响的家庭成员，他们的眉毛、睫毛和体毛稀疏，但头皮毛发相对正常。眶上嵴很突出，尤其是在老年人中。

雷德勒等人（2011 年）检查了Unna（1925 年）描述的患有少毛症的原始家庭成员的曾孙女（患者 L ）. 她生来就有稀疏的金色头皮头发和细细的眉毛和睫毛。她在生命的第一年经历了完全脱发，随后又长出了粗糙的深色头皮毛发。她的眉毛和睫毛没有再生，除了稀疏的腋毛外，她没有长出体毛。在 7 岁时，她出现了圆形枕部脱发，在 17 岁时，前额的头发开始变薄，逐渐出现男性型脱发，最终在 40 岁时几乎完全脱发。她已故的母亲和祖母经历了几乎相同的病程，包括没有白发。她的3个女儿从出生到成年都有浓密粗黑的头皮毛发，但没有一个经历过脱发，她的孙子也没有脱发史。对 72 岁的患者 L 的检查显示，除了枕骨区域的少量细毛外，没有头皮和体毛。尽管剩余的毛发稀疏而稀薄，但都是有色的。牙齿或指甲没有异常。

▼ 测绘

通过在一个患有 Maria Unna 遗传性少毛症（MUHH）的荷兰大家庭中进行全基因组搜索，van Steensel 等人（1999）在 8p 上检测到与标记 D8S258 的连锁。对该家族和该地区另外一个带有其他标记的英国亲属的分析给出了使用 D8S560 的最大 2 分 lod 得分为 13.42。信息丰富的重组体将 MUHH 基因座置于 8p22-p21 上 D8S258 和 D8S298 之间的 2.4-cM 间隔中。

Sreekumar 等人（2000）发现 MUHH 在一个高加索大家族中与 D8S258 和 D8S1739 之间的染色体 8p21 的 6.6-cM 片段存在联系。在 D8S298（theta = 0）时，它们的最大 lod 得分为 3.92。

在对比利时、英国和法国血统的 3 个多代家庭的研究中，Lefevre 等人（2000）证实了与 8p21 的联系，并将遗传间隔缩小到约 12 cM。

曼苏尔等人（2010）对一个眉毛和体毛稀疏但头皮毛发相对正常的 4 代土耳其谱系进行了连锁和单倍型分析，并证实了与染色体 8p21 上的 MUHH 基因座的连锁。

▼ 遗传

Wen 等人研究的家庭中 HYPT4 的遗传模式（2009），曼苏尔等人（2010）等与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一个大型汉族家庭的受影响成员中，Marie Unna 少毛症对应到染色体 8p21，Wen 等人（2009）鉴定了 HRURF 基因（2T-C; 619257.0001 ）中起始密码子突变的杂合性，他们将其鉴定为 HR 基因（ 602302 ）的 5 素 UTR 中的 ORF，并命名为 U2HR。在未受影响的家庭成员或 617 名无关的汉族对照中未发现该突变。在另外 18 个确诊为 MUHH 的家庭的受影响成员中，包括van Steensel 等人先前报道的家庭（1999），Sreekumar 等人（2000 年），Lefevre 等人（2000），Cichon 等人（2000） ,他等人（2004）和Scheper 等人（2007），他们在 U2HR 中鉴定了 12 个以上的杂合突变（参见，例如，619257.0002 - 619257.0004）。19个家系均未观察到明显的基因型/表型相关性。功能分析表明，这些类型的突变，包括起始丢失、延迟终止密码子、无义和错义，都导致主要 HR 生理 ORF 的翻译增加。作者得出结论，微调 HR 蛋白水平对于控制头发生长很重要。

Mansur 等人在来自 4 代土耳其血统的受影响个体中，眉毛、睫毛和体毛稀疏，但头皮毛发相对正常（2010）鉴定了Wen 等人在 3 个 Marie Unna 少毛症家族中发现的相同杂合起始密码子突变（ 619257.0001 ）（2009 年）。曼苏尔等人（2010）得出结论，MUHH 可能存在相当大的临床变异，眉毛脱落是准确诊断的重要线索。

在Unna（1925）描述的患有少毛症的原始家庭成员的曾孙女中，Redler 等人（2011）对 U2HR 进行了测序，并确定了与疾病分离的翻译起始密码子（3G-A; 619257.0005 ）的错义突变的杂合性。

排除研究

因为 MUHH 基因座与小鼠“无毛”基因（HR; 602302 ）的人类同源基因（HR; 602302）位于染色体 8 的同一区域，该基因已被证明携带导致先天性无毛症（209500）的隐性突变，并且由于存在半显性小鼠 Hr 等位基因的研究，van Steensel 等人（1999）对 MUHH 个体的 HR 基因进行了突变分析。HR cDNA的全长测序显示没有突变。类似地，从受影响个体的基因组 DNA 中扩增的 HR 基因的所有外显子的筛选显示没有突变。Sreekumar 等人（2000）同样在 MUHH 的高加索家族中没有发现无毛基因突变。

通过突变分析，Lefevre 等人（2000）还排除了无毛基因以及其他 9 个在皮肤中表达的位于连锁区域内的基因作为该疾病的候选基因。

▼ 动物模型

白克等人（2009 年）通过 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变获得了“毛发贫乏”小鼠的特征，这些小鼠在杂合状态下表现出稀疏和短头发，在纯合状态下表现出完全秃顶。杂合子小鼠的毛囊经历正常的循环并且看起来是正常的，尽管比野生型小鼠小，而纯合子小鼠的毛囊在出生后第 21 天变成囊状结构。触须的数量和长度以剂量依赖性方式减少，因为突变等位基因的数量增加。位置候选基因分析确定了毛贫小鼠 Hr 基因（ 602302 ）的非编码外显子 2 中的 403T-A 颠换。白克等人（2009）注意到 Hr 基因的 5 素 UTR 延伸到第三个外显子，在哺乳动物中显示出高度的同源性，其中存在 4 个推定的上游 ORF（uORF）。403T-A 替代可能导致第二个 uORF 的起始密码子从 ATG 变为 AAG，从而导致 uORF 消失。此外，Baek 等人（2009 年）在“近裸”小鼠中发现了相邻核苷酸 402A-G 的转变，这是一种自发产生的突变体。预计这种突变也会导致第二个 uORF 的去除。这两种突变都对应于Wen 等人在 Marie Unna 遗传性少毛症患者的上游 ORF2（U2HR）中发现的突变（2009）（参见，例如，619257.0001 ）。

在 MUHH 的“穷人”小鼠模型中，Kim 等人（2010）表明，403T-A 突变通过翻译去抑制导致 Hr 过表达，进而降低了 Wnt 信号通路抑制剂Sfrp2（ 604157 ）的表达。他们得出结论，通过 Wnt 信号通路的异常上调，HR 功能增益也会导致脱发，正如 HR 功能丧失所见。