抗凝血酶III缺乏症

抗凝血酶III是凝血酶（176930）和其他凝血蛋白酶的最重要抑制剂。它属于抑制剂和结构相关蛋白的丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）超家族，它们包含已发展为吸引和诱捕某些蛋白酶的反应中心。遗传性抗凝血酶III缺乏症（AT3D; 613118）是静脉血栓栓塞（THPH7）早期发展的危险因素（Lane等人，1994年摘要）。

抗凝血酶III通过直接抑制凝血酶活性和干扰凝血级联反应的早期阶段来调节血凝块形成。罗森伯格和鲍尔（1987）对抗凝剂系统的缺陷进行了出色的综述。他们写道：“凝血级联反应可以描述为一系列反应，其中酶原，辅因子和转化酶相互作用，在自然表面上形成多分子复合物。在每种情况下，如果酶原以任何明显的速率转化为相应的丝氨酸蛋白酶，则必须存在4种反应物。能够对级联反应的各个步骤产生阻尼作用的主要天然抗凝系统是分别调节丝氨酸蛋白酶和辅因子或活化辅因子的肝素-抗凝血酶和C蛋白-血栓调节蛋白机制。

细胞遗传学位置：1q25.1
基因座标（GRCh38）：1：173,903,799-173,917,326

▼ 克隆和表达
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博克等（1982）从人肝脏cDNA文库克隆了AT3 cDNA。比约克等（1981年，1982年）还克隆并鉴定了AT3基因，该基因编码一个推断的432个氨基酸的成熟分泌肽，其中6个是形成3个二硫键的半胱氨酸。该蛋白质具有4个糖基化位点。它具有32个残基的前导序列，在其从肝细胞分泌到血液中之前被切割而合成。该蛋白质包含2个重要的功能域，反应中心和糖胺聚糖结合位点。反应中心位于C末端附近，蛋白酶靶的切割位点在arg393-ser394处的抑制剂上。糖胺聚糖结合区位于N末端，并参与与肝素和某些内皮细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的相互作用。反应中心和肝素结合位点构象相连；Lane等，1994）。

▼ 基因结构
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AT3基因有7个外显子。它包含9个完整的和1个部分重复的ALU序列元素，它们在基因的内含子中的发生频率高于整个基因组中的频率（约占内含子序列的22％）（约5％）（Chandra等。 ，1983；Olds等，1993）。

▼ 测绘
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Kao等人使用AT3基因的纯化cDNA探针和一系列人/中国仓鼠细胞杂种（1984）通过Southern blot分析将该基因分配给1号染色体。Kao等（1984）将AT3基因分配给1p31.3-qter。

通过原位杂交和对1号染色体缺失载体中DNA剂量的定量分析，Bock等（1985年）将AT3分配给1q23-q25。Pakstis等（1989年）报道了AT3和匿名DNA片段D1S75之间的连锁数据（最大lod得分= 4.67，θ= 11.4）。在Rouleau等人制备的1号染色体的连锁图中（1990），得出的结论是AT3位于风云（110700）的远端约17 cM 。

▼ 分子遗传学
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Prochownik等（1983）发现AT3缺乏的一个家庭的受影响成员中的AT3基因缺失（613118），而另一个家庭的受影响成员中没有缺失。在该基因的304和305密码子处发现了常见的DNA多态性，它们分别编码亮氨酸和谷氨酰胺，分别为CTGCAA或CTGCAG。尽管这些在氨基酸代码上是同义的，但是它们在Pst1限制方面有所不同，前者没有被切割。

Bock和Prochownik（1987）在AT-III缺乏症的16个亲属中，有1个发现了AT3基因座的半合子性。在其余的15个亲戚中，存在2个AT3基因拷贝，并且在整个基因组Southern杂交的水平上似乎是正常的。这提示作者，AT3基因中的少量缺失，插入或有限的核苷酸取代，或涉及加工，修饰或分泌生物活性AT3的“反式”缺陷是造成异常的主要原因。

Sacks等人使用DNA探针（1988）发现没有证据表明在遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的两个家庭中基因缺失。然而，连锁分析显示，以共同的多态性为特征的AT3基因与该疾病之间存在紧密的连锁（没有重组）。

博格等（1988）鉴定了新的AT-III变体，其显示出缺陷的肝素结合（107300.0016）。显示肝素结合缺陷的AT-III的这种突变形式和其他突变形式表明，精氨酸47是抗凝血酶中主要的肝素结合位点。博格等（1990）研究了降低肝素亲和力的基础。

利昂等（1988）使用交叉免疫电聚焦（CIEF）来研究16种先天性AT-III缺陷家庭的分子异质性。在这些家庭中，有8个家庭的AT-III数量不足并且显示出正常的CIEF模式。在研究的8种AT-III分子变体中，有6种具有2种异常模式中的1种，具体取决于它们是与肝素结合缺陷的变体还是与丝氨酸蛋白酶结合缺陷的变体。丝氨酸蛋白酶失活的两个变体显示正常的CIEF模式。

Wu等（1989）使用PCR证明了由于3 32或108 bp非同源DNA片段的存在，AT3基因的DNA长度多态性为5-prime（Bock and Levitan，1983）。pro41和arg47残基处的突变导致肝素结合丧失，而反应位点arg393和ser394残基处的突变导致凝血酶抑制活性丧失。

Grundy等（1991）指出，虽然AT-III缺乏通常遵循继承的一个常染色体显性遗传模式，结合已经显示出少数患者具有缺陷肝素是纯合在arg47残余病变（参见107300.0003，107300.0015）。

抗凝血酶变体的分类

Sas（1988）以及De Stefano和Leone（1989）提出了导致缺乏的抗凝血酶III突变形式的分类问题。Sas（1988）评论了AT-III变体分类的混乱状态，并为分配给变体的地理名称使用了“地名”一词。

曼森等（1989）将AT3基因突变分为CRM阴性（也称为“经典”或I型）和CRM阳性（也称为“突变”或II型）病例；在II型中，免疫学方法证明了来自突变等位基因的血浆蛋白产物。曼森等（1989年）进一步将AT-III突变体分为在N端涉及2个肝素结合位点中的1个（pro41或arg47处的突变）和在C端涉及凝血酶结合区的突变（ala382，arg393中的突变）。 ，ser394或pro407）。

Emmerich等（1994）指出，莱恩等（1993）提出了AT3基因异常的新分类。I型（定量）缺陷主要是由于无意义的突变，移码突变和大量缺失，从而阻止了突变等位基因的表达。II型（定性）缺陷归因于错义突变，导致具有异常反应位点（RS）或异常肝素结合位点（HBS）的AT3正常循环水平。影响在丝氨酸蛋白酶抑制蛋白中高度保守的结构域的氨基酸取代，即C1到P1引物的末端，导致AT3循环水平降低，并防止凝血蛋白酶抑制和肝素结合亲和力；这种突变已被描述为具有多效作用（PE）。

评论

Blajchman等（1992）提供了遗传性抗凝血酶缺乏症的分子缺陷的综述。

Lane等（1996）对抗凝血酶缺乏症的分子遗传学进行了广泛的综述。

Lane等（1994年）描述了一个AT3基因突变的数据库。据说最近的更新列出了184个条目：68个I型“经典”报告和116个II型“变体”缺陷报告。

Perry和Carrell（1996）还提供了导致I型和II型缺陷的AT3突变目录。

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

▼ 动物模型
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抗凝血酶的羧基末端环的切割诱导分子中的构象变化。O'Reilly等（1999）证明抗凝血酶的裂解构象在小鼠模型中具有有效的抗血管生成和抗肿瘤活性。完整的抗凝血酶的潜在形式与被切割的分子相似，也抑制了血管生成和肿瘤的生长。O'Reilly等（1999年）得出结论，这些数据提供了进一步的证据，表明凝血和纤溶途径直接参与了血管新生的调节。O'Reilly等（1999年）发现被切割的抗凝血酶以剂量依赖的方式有效抑制牛成纤维细胞生长因子或血管内皮生长因子诱导的内皮细胞增殖，在50至100 ng / ml时出现最大一半的抑制作用。O'Reilly等（1999）建议裂解的抗凝血酶和其他血管生成抑制剂为治疗癌症和其他血管生成依赖性疾病提供了改善疗效和降低毒性的潜力。

Green等（2003年）表明，果蝇的“坏死”（nec）突变可以模仿α-1-抗胰蛋白酶的缺乏。他们确定了2个与抗凝血酶点突变同源的nec突变，后者是导致新生儿血栓形成的原因。带有等同于Siiyama变体抗胰蛋白酶（107400.0039）中发现的氨基酸取代的转基因果蝇未能补充nec-null突变，并证明了野生型nec等位基因的主要温度依赖性失活。Green等（2003年）得出结论，果蝇nec系统可以用作研究体内丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合的强大系统。

▼ 等位基因变异体（50个示例）：
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.0001由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ALA404THR
这种变体被称为AT-III Oslo，在家族中发现，由于Egeberg（1965）由于缺乏AT-III（613118）而被描述为血栓形成的例子。Hultin等（1988）提供了进一步的信息。奥斯陆AT-III是I型缺乏症。在免疫和功能测定中，AT-III蛋白均降低。

.0002移动到107300.0007

.0003因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ARG47CYS
Sakuragawa等人描述了AT-III富山（1983）。Koide等人在患有复发性血栓性静脉炎和AT-III缺乏症的患者中（613118）（1984）确定了AT-III富山的纯合子，一个arg47-cys的替代物。突变杂合的家庭成员无症状。

这种突变也被描述为AT-III Paris（Wolf等，1982），AT-III Padua-2（Girolam等，1983），AT-III Tours（Duchange等，1986），AT-III Tours 。 III Barcelona-2（Fontcuberta等，1988），AT-III Alger（Fischer等，1986），AT-III Amiens和AT-III Paris-2。

Chasse等（1984年）在一个法国家庭的9个成员中发现了杂合状态的异常，全部没有血栓并发症。Duchange等（1986）证实，这个家族中的突变（AT-III Tours）是从C到T的过渡，导致arg47到Cys的替代。AT-III Tours的缺陷显示在缺乏肝素的情况下保留了正常的活动，而在存在肝素的情况下显示了活动的减少，肝素结合能力降低或完全丧失。大多数3型缺陷在杂合状态下是沉默的，仅在纯合子中与严重的血栓性疾病有关（Boyer等，1986；Sakuragawa等，1983；Duchange等，1987）。

该变体由Fischer等人以纯合形式描述（1986），由Brunel等人展示（1987）也用半胱氨酸代替精氨酸-47。佩里和卡雷尔（Perry and Carrell，1989）鉴定出相同的突变。

.0004由于抗凝血酶Ⅲ缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1
Leone等人研究了AT-III罗姆人（1983）和De Stefano等（1987）。

从数据库中删除了.0005

.0006由于抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1
在Girolami等人描述的AT-III特伦托家族中（1984），尽管发现该变体导致抗凝血酶III活性整体下降，但具有该变体的5个人中只有1个人显示出血栓形成现象（613118）。Girolami等人进一步研究（1986）表明，冯·威勒布兰德缺陷在这个家庭中孤立地隔离。仅症状性提议和侄女显示出孤立的AT III异常。这组作者指出，无性系的侄女还很年轻，并建议其发展为血栓形成的可能性很大。

.0007由于抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1，ALA384PRO
Barbui等人描述了AT-III Vicenza（1983）。

Aiach等人描述了相同的变体（1985年）为AT-III查尔维尔。Molho-Sabatier等（1989）证明AT-III的Charleville突变代表脯氨酸被384位残基的丙氨酸取代。

Perry和Carrell（1989）和Caso等（1991）也证明了这种变化，这是由外显子6中的GCA转变为CCA引起的。这是一个反应性位点突变。Pewarchuk等（1990年）使用PCR来鉴定家族中深静脉血栓形成史广泛的相同异常（613118）。

该变体也被称为AT-III Cambridge I和AT-III Sudbury（Pewarchuk等，1990）。

.0008移动到107300.0003

.0009因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1
在一个突尼斯大家庭的4个成员中，Boyer等人（1986年）确定了抗凝血酶III的定性缺陷，命名为AT-III Fontainebleu。提议者是一个3岁的女孩，尽管口服抗凝剂治疗，但仍因大规模的心内血栓形成而死亡。在血浆中无法检测到肝素辅因子活性，而缺乏抗Xa因子活性。她的父母，堂兄和姐姐的肝素辅因子活性水平接近正常水平的50％。博耶等（1986）的结论是，异常蛋白质以纯合子的形式存在于生殖器中，以杂合子的形式存在于其父母和姐妹中。仅该性器官有血栓形成发作（613118）。

.0010由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ARG393PRO
Leone等人描述的AT-III睫毛膏。Lane等人（1987年）在血栓形成高发家庭（613118）中进行了研究（1989）在AT3基因中具有从CGT到CCT的改变，导致脯氨酸代替精氨酸-393。该缺陷涉及与丝氨酸蛋白酶的结合。

.0011因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，SER394LEU
Sambrano等（1986年）在一个16岁的女孩中发现了AT-III的定性缺陷，命名为AT-III Denver，该女孩在开始口服避孕药后2个月内自然发生了急性下肢深静脉血栓形成（613118）。在2代的7个家庭成员中，有3个记录了质量缺陷。结构异常是亮氨酸替代了丝氨酸394。Stephens等人进一步研究了AT-III Denver（1987，1988）。

在AT-III Milano-2中，奥尔兹等人（1989）发现密码子394的TCG到TTG的变化预示着相同的ser394到leu的取代。该突变在丝氨酸蛋白酶抑制蛋白（serpin）活性上有缺陷，但是正常结合肝素。

.0012重新分类-未知的变量
SERPINC1，PRO41LEU
该变体原名为抗凝血酶III缺陷型血友病，由于尚未确认其对表型的贡献，因此已重新分类。

由Chang和Tran（1986），Aiach等人描述于AT-III Clichy（亮氨酸取代脯氨酸41 ）（1987），以及Molho-Sabatier等（1989）。该变体也被称为AT-III Clichy-2，AT-III巴塞尔，AT-III Franconville。

Aiach等（1987年）发现了一名24岁的女性患有胸廓出口综合征的杂合子状态的突变。

Perry和Carrell（1989）在这种肝素结合突变中描述了相同的取代，这是由外显子2中CGT转变为CAT引起的。

奥尔兹等（1990）指出，这种突变发生在CG二核苷酸内，这是公认的单碱基突变热点。

de Roux等人在一名接受常规孕前检查的妇女及其家人中（1990年）发现pro41到leu突变的杂合性。没有人有血栓并发症。测试突变体AT-III的性质表明，脯氨酸41与肝素诱导的分子变化相比，与激活剂的主要结合更为参与。

.0013因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，VAL-3GLU
达利等人描述了AT-III都柏林（1987）在3个爱尔兰人的杂合状态，没有高凝相关问题的证据。在AT-III都柏林杂合子中对AT3基因进行测序的过程中，Daly等人（1990）确定了在信号肽的-3位上缬氨酸-谷氨酸取代。第二个无关亲戚正在研究血栓复发，发现他们是同一突变的杂合子。来自两个杂合子的抗凝血酶蛋白的N端测序显示截短的抗凝血酶，其中不存在N端二肽。戴利等（1990）提出前肽突变将信号肽酶切割重定向到成熟蛋白下游的2个氨基酸位点。

Durr等（1992）在西南德国人和葡萄牙语中发现了这种突变，频率分别为0.007和0.00024。

.0014由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1
Grau等（1988）描述了一个西班牙家庭中有血栓形成倾向的4个家庭中AT-III的数量和质量缺陷（613118）。作者称该变种为AT-III Barcelona。

.0015因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ARG47HIS
Owen等（1987）描述了这种肝素结合缺陷（AT-III Rouen I），在精氨酸-47（R47H）处组氨酸的替代。佩里和卡雷尔（Perry and Carrell，1989）发现相同的取代是由于外显子2中CCG到CTG的变化引起的。

卡索等（1990）在一个家庭的几个成员中发现了相同的突变，称为抗凝血酶帕多瓦I。该家族中的突变似乎与病理结果（即血栓形成）无关。卡索等（1990年）指出，替代是由于外显子2中CGT变为CAT所致。

Emmerich等（1994）报道了2个AT-III缺乏症（613118）和血栓栓塞事件的兄弟，它们是AT3基因2个突变的复合杂合子：R47H，其遗传自母亲，而9 bp的缺失（107300.0050），可能是从AT3遗传而来。的父亲，他在68岁时死于肺栓塞。9bp的缺失导致ala取代val426，三肽ala427-asn428-pro429的缺失以及cys430移至427位，这可能是因为阻碍最后一个二硫键的形成。

.0016因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ARG47SER
博格等（1988年）确定了一个40岁男子的AT3基因中arg47-to-ser（R47S）替代的杂合性，该男子因缺乏广泛的冠状动脉疾病而因突发性心肌梗塞入院。他的13岁女儿也表现出相同的抗凝血酶异常。命名为AT-III Rouen II的变体显示肝素和硫酸乙酰肝素活性不佳。没有明确的血栓形成家族史。

.0017 移至107300.0003

.0018因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ARG393CYS
Aiach等在一名47岁的复发性静脉血栓栓塞患者中（613118）（1988年）在AT3基因中发现了一个反应位点变体AT-III Avranches，将精氨酸393变为半胱氨酸。他们在2名患者的亲属中发现了同样的异常，其中丝氨酸蛋白酶抑制作用存在缺陷。

.0019由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，PRO407LEU
在来自犹他州的患有抗凝血酶III缺乏症和血栓形成的家庭的受影响成员中（613118）（Bock等，1985），Bock等（1988）确定了杂合性在AT3基因中用亮氨酸替代脯氨酸407。AT-III犹他州导致I型缺乏；抗凝血酶III在免疫学和功能学检测中均降低了50％。

.0020由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ARG393CYS
Lane等人描述的AT-III诺斯威克公园（1987），由Erdjument等人展示（1988）用半胱氨酸代替精氨酸-393。Erdjument等人发现了相同的替代方法（1988）的AT-III Milano-1。突变导致血栓形成（613118）。

.0021因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ARG393HIS
莱恩等人描述的AT-III格拉斯哥（1987），由Erdjument等人展示（1988）和Owen等人（1988）用组氨酸替代精氨酸-393并导致血栓形成（613118）。

Lane等（1989年）表明，AT-III谢菲尔德有相同的替代品。Owen等（1988年）还证明了在41名有血栓事件史的男性中，在393位残基处的组氨酸取代了精氨酸。精氨酸393位于与凝血酶相互作用的位点。因此解释了这种突变对血栓形成的敏感性。Molho-Sabatier等（1989）也发现了AT-III变体形式的arg393-his突变。

Erdjument等人发现AT-III Chicago，一种与血栓性疾病有关的功能失活的抗凝血酶III（1989）进行相同的替换。

.0022由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ALA382THR
在一个法裔加拿大家庭中，Devraj-Kizuk等人（1988）证明了具有缺陷的丝氨酸蛋白酶活性的AT-III的结构突变体，他们将其称为AT-III Hamilton。有一个复发性血栓栓塞事件史的54岁的老人（613118）和他的2个无症状成年子女是杂合子。外显子6在382号密码子的第一个碱基处显示G-to-A点突变，导致将苏氨酸替换为丙氨酸。丙氨酸-382，是该酶反应中心的12个残基，是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一种高度保守的氨基酸，称为丝氨酸蛋白酶抑制剂。在这种反应位点突变中，Perry和Carrell（1989） 发现外显子6中GCA变为ACA的结果是将苏氨酸替换为丙氨酸382。

.0023因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ILE7ASN
布伦南等（1988）证明了从患有肺栓塞的患者血浆中分离得到的突变型抗凝血酶III（命名为AT-III Rouen III）中第7位的天冬酰胺取代异亮氨酸（613118）。该突变引入了新的asn-cys-thr糖基化序列。新的寡糖附着位点占据了假定的肝素结合位点的基础，这一发现解释了随之而来的肝素亲和力下降。佩里和卡雷尔（Perry and Carrell，1989）还发现这种取代是由于肝素与AAC的变化，是肝素结合缺陷的分子基础。

.0024 移至107300.0012

.0025移动到107300.0003

.0026由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ARG24CYS
伯格（Borg）等在一名25岁的男子中意外发展出了冠状动脉血栓（613118）（1990）确定AT3基因的外显子2的核苷酸166的CGC到TGC过渡的杂合性，导致arg24到cys替换。他从无症状的父亲那里继承了这种变异。他从母亲那里继承了低纤维蛋白原血症。AT3突变称为AT-III Rouen IV，导致肝素结合受损。

.0027由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ALA384SER
Harper等（1991）确定了AT-III Cambridge II，它用丝氨酸代替了丙氨酸384。该突变与AT-III Cambridge I（107300.0007）的密码子相同。佩里等（1991年）确定了4名无关的人，他们具有相同的抗凝血酶变异体，其中之一与复发性静脉血栓形成有关（613118）。在每种情况下，血浆抗凝血酶浓度都是正常的，唯一的功能异常是肝素诱导的凝血酶抑制作用的轻微但持续的下降，表明在分子反应中心或附近发生了突变。外显子6的扩增和直接测序表明在核苷酸1246处发生了G到T突变，这对应于在残基384处丝氨酸被丙氨酸取代。

.0028由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，1-BP DEL，A
Grundy等（1991年）确定了2例患者，每个患者来自不相关的家族，这些家族分离AT-III缺乏症和血栓形成史（613118），他们是AT3基因第4外显子涉及同一GAG密码子（glu245）的不同移码突变的杂合子。一名患者具有A核苷酸的杂合缺失，而第二名患者具有A和G的杂合缺失（107300.0029）。Grundy等（1991）指出容易缺失的glu245密码子位于GAGAG基序内，GAGAG基序实际上是短的重叠直接重复。另外，短的反向重复序列位于缺失位点的侧面。他们指出了F8，HPRT，HBA2和HBB基因中类似的缺失热点，并指出了这些热点的共同特征。

.0029由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，2-BP DEL，AG
Grundy等（1991年）确定了2例患者，每个患者来自不相关的家族，这些家族分离AT-III缺乏症和血栓形成史（613118），他们是AT3基因第4外显子涉及同一GAG密码子（glu245）的不同移码突变的杂合子。一名患者具有A核苷酸的杂合缺失（107300.0028），而第二名患者具有A和G的杂合缺失（1991）指出容易缺失的glu245密码子位于GAGAG基序内，GAGAG基序实际上是短的重叠直接重复。另外，短的反向重复序列位于缺失位点的侧面。他们指出了F8，HPRT，HBA2和HBB基因中类似的缺失热点，并指出了这些热点的共同特征。

.0030由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，1-BP INS，780A
Vidaud等人的一名妇女在第一次分娩后产后发生肺栓塞，并患有AT-III缺乏症（613118）。根据Chandra等人（1991）的cDNA编号，鉴定出在AT3基因的780位插入腺嘌呤的杂合性（1983）。该突变产生了移码，该移码修饰了氨基酸序列，并在蛋白质的232位引入了过早的终止密码子。该妇女的母亲也患有AT-III缺乏症，并报告有静脉血栓复发的病史，该突变是杂合的。

.0031因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，SER291PRO
Vidaud等在一名经历过几次深静脉血栓形成的I型AT-III缺乏症妇女中（613118）（1991）鉴定了在965和966位或967和968位的2bp缺失的杂合性（因为2个AG二核苷酸彼此相邻，所以无法确定2个AG中的哪个被缺失。）从赖氨酸290开始的新阅读框，将ser291转化为脯氨酸，并在蛋白质序列的309位引入终止密码子。她的两个孩子也是该突变的杂合子，并且AT-III水平降低。

.0032因抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1，ASP309LYS
Vidaud等在一名48岁的I型抗凝血酶III缺乏症患者中有血栓事件史（613118）（1991）发现AT3基因4 bp缺失的杂合性，导致leu308以外的新阅读框，将天冬氨酸309改变为赖氨酸，并在313位氨基酸处产生了TGA终止密码子。当时35岁的他是该突变的杂合子，患有AT-III缺乏症，但没有血栓形成事件。

.0033因抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1，ARG129TER
来自2个明显无关的家族的3名患者由于Ia型AT-III缺乏症而导致了血栓形成（613118），Gandrille等人（1991）发现AT3基因的密码子129的一个杂合的C到T突变，导致从精氨酸到终止的变化。奥尔兹等（1991）报道了另外4个亲戚，其中相同的突变与Ia型AT-III缺乏症和血栓性疾病有关。他们说这种突变存在于他们约10％的Ia型家庭中（Ia型的特征是血浆中仅存在AT-III正常浓度的一半，而没有可检测的变体蛋白。）AT-III Geneva的突变（107300.0034）发生在同一密码子上。

.0034因抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1，ARG129GLN
在患有1次肺栓塞发作的Ia型抗凝血酶III缺乏症患者中（613118），Gandrille等人（2002）（1990）确定了AT3基因的GA过渡的杂合性，导致用谷氨酰胺代替精氨酸-129。在精氨酸129上发现突变表明其对AT3的肝素结合位点的重要性。将该突变命名为AT-III Geneva。

.0035因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，PRO429LEU
布达佩斯AT-III是所描述的第一个2a型AT-III变异体（Sas等人（1974年，1975年，1978年））。亲属和几名血友病患者有血栓栓塞性发作（613118）。义卖的父母是近亲的。

奥尔兹等（1992）显示，AT-III布达佩斯等位基因为纯合子，包含一个核苷酸取代，导致第429位密码子被亮氨酸替代脯氨酸。在此位置上的脯氨酸在整个丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中高度保守。蛋白质。

.0036由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，SER349PRO
Grundy等人在一个患英国家庭的成员中，静脉血栓形成复发（613118）（1992）确定了AT3基因的外显子4的点突变的杂合性，导致脯氨酸被丝氨酸349取代。

.0037由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，GLY392ASP
Blajchman等人发现，在一名19岁时口服避孕药时出现肺栓塞的女性中发现了斯德哥尔摩抗凝血酶III斯德哥尔摩（613118）（1992）用天冬氨酸代替甘氨酸392，这是由于392密码子第二个碱基的G-to-A改变所致。

.0038由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，LEU99PHE
奥尔兹等（1992）描述了在AT3基因的密码子99处从CTC到TTC的转变，将正常的亮氨酸变为苯丙氨酸。该先证者具有静脉血栓形成病史（613118），并且发现该突变是纯合的。与正常AT相比，在未分级肝素或与AT结合的肝素五糖存在下，变体蛋白显示出降低的肝素亲和力和降低的抗蛋白酶活性。取代位于提议的肝素结合位点附近。

.0039由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，1-BP INS，T，密码子48
在患有抗凝血酶III缺乏症和血栓栓塞性疾病的家族史的患者中（613118），Daly等人（1992）确定AT3基因的外显子2的1 bp插入（T）的杂合性，导致第48位密码子从缬氨酸（GTC）移至半胱氨酸（TGT），并在72位提前终止密码子。血浆中未检测到截短的AT3蛋白，表明它无法分泌或被迅速降解。将该突变命名为AT48（+ T）。

.0040由于抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1，1-BP INS，A，密码子208
戴利等（1992年）研究了一名抗凝血酶III缺乏症并有血栓栓塞性疾病家族史的女性（613118）。他们使用PCR和扩增的DNA的直接测序，确定了AT3基因第3B外显子​​的A插入，将208密码子从AAT（天冬酰胺）改为AAA（赖氨酸），并产生了一个移码，其终止密码子位于209位。在血浆中检测到异常的AT3。将该突变命名为AT208（+ A）。

.0041因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，1-BP DEL，A，密码子370
戴利等（1992年）研究了一名抗凝血酶III缺乏症并有血栓栓塞病史的24岁妇女（613118）。他们使用PCR和扩增后的DNA的直接测序，发现AT3基因第5外显子中第370位密码子中的A缺失，将AAG（赖氨酸）更改为AGG（精氨酸），并导致了在375位终止密码子的移码。在血浆中未检测到异常的抗凝血酶蛋白。将该突变命名为AT370（-A）。

.0042由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，ALA387VAL
White等在患有复发性静脉血栓形成和AT-III活性/抗原水平与I型AT-III缺乏症相一致的患者中（613118）（1992年）确定了AT3基因CT过渡的杂合性，导致在反应位点附近ala387到val取代。

.0043因抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1，SER116PRO
在一个33岁的男子谁有复发脑梗塞（613118），冈岛等（1993）发现外显子3a中从T到C的转变导致脯氨酸被116位密码子取代为丝氨酸。患者对突变是杂合的，缺乏对肝素的亲和力。该变体命名为AT-III长崎。

.0044由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，LEU-10PRO
大多数分泌蛋白，包括抗凝血酶，都是与信号肽合成的，信号肽在成熟蛋白从细胞输出之前就被切割掉了。信号肽在识别新生蛋白需要在内质网（ER）内进行后续修饰的过程中很重要。Fitches等（1998）发现了一个新突变，该突变影响了存在静脉血栓性疾病和I型AT3缺乏症的先证者的AT3信号肽的中央疏水域（613118）。突变是2436T-C过渡，导致亮氨酸在信号肽的-10残基处变为脯氨酸。Fitches等（1998）通过检查哺乳动物细胞中一系列影响-10残基的变异AT3 cDNA的表达，研究了表型的基础。糖基化的AT3是从用野生型AT3，-10leu缺失，-10val或-10met变体转染的COS-7细胞中分泌的，而不是在-10时具有pro，thr，arg或gly的变体。然后在犬胰腺微粒体（作为ER的替代品）存在下进行野生型和变异AT3 cDNA的无细胞表达。在残基-10处具有pro，thr，arg或gly的变体AT3蛋白未经历翻译后糖基化，其对胰蛋白酶消化的敏感性表明它们尚未转移到微粒体中。结果表明，AT3信号肽将蛋白质引导至ER进行共翻译过程的能力关键取决于维持该区域（包括残基-10）的疏水性。研究将共翻译过程受损定义为迄今无法识别的遗传性AT3缺乏原因。

.0045由于抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1，ASN135THR
在一名25岁的意大利妇女中，没有血栓形成，也没有静脉血栓形成家族史，Bayston等人（1999）发现抗凝血酶缺乏症（613118）具有抗凝血酶的临界水平（大约70％的抗原和活性）。对扩增的DNA进行直接测序表明，密码子135中的AAC突变为ACC，预示了从asn135到thr的杂合。该取代改变了与抗凝血酶的肝素相互作用位点相邻的糖基化的预期共有序列asn-X-ser。通过肝素-琼脂糖层析从患者血浆中分离出的抗凝血酶所含的β-抗凝血酶（非常高的亲和力）的数量大大增加（约占总数的20％至30％），高于正常水平。无细胞系统和COS-7细胞中135位残基变异体的表达均证实了突变引起的糖基化改变。将野生型和变异蛋白进行翻译，然后以明显相等的效率从COS-7细胞输出，这与在受影响个体血浆中观察到的变异水平降低相反。该病例代表了抗凝血酶缺乏症的新原因，糖基化共有序列的去除，并突出了β-抗凝血酶在调节凝血中的潜在重要作用。

.0046因抗凝血酶III缺乏症引起的血栓形成
SERPINC1，ASN187ASP
布鲁斯等（1994）描述了由于AT-III Rouen VI（613118）的热不稳定构象变化而引起的血栓栓塞性疾病，后者在AT3基因中携带了从asn187到asp的错义突变。

.0047由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，SER191PRO
鲍德等（2001年）报道了一名新生儿，死于脑深部静脉血栓形成后致命的涉及左丘脑的脑出血（613118）。该孩子在AT3基因中发生了6472T-C过渡杂合，导致在191位密码子处发生了丝氨酸到脯氨酸的取代（S191P）。抗凝血酶水平处于正常低水平。一个无症状的姐妹，母亲和外祖父有相同的变异。一位母亲姨妈遭受了未被诊断的肺栓塞，大概是抗凝血酶III缺乏症继发的。

.0048因抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，CYS95ARG
小泽等（1997）描述了由AT3基因的T到C转换引起的抗凝血酶III缺乏症（613118），导致cys95到arg（C95R）取代。由于该半胱氨酸负责分子内二硫键的形成，因此该突变表面上影响了AT3分子的折叠。田中等（2002）用AT-III盛冈的cDNA转染了中国仓鼠卵巢细胞，并将其细胞内命运与野生型AT-III进行了比较。他们发现，突变型AT-III不会被转运到高尔基体，并且不会被内质网的单个膜所包围的新结构降解而积累。

.0049由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，3-BP DEL
在早发性血栓形成和抗凝血酶III缺乏症的先证者中（613118），Raja等人（2003）鉴定了对应于P1精氨酸-393残基的密码子（ARG393DEL）的杂合的3-bp缺失。该突变取消了抑制剂对凝血酶和Xa因子的活性，但以比正常抑制剂亲和力高得多的亲和力与全长或五糖肝素结合。作者认为，与该突变相关的异常严重的血栓形成可能是由抗凝血酶伦敦结合内源性硫酸乙酰肝素或乙酰肝素分子从而阻断正常抑制剂激活的能力所解释的。

.0050由于抗凝血酶III缺乏症而引起的血栓形成
SERPINC1，9-BP DEL，NT13395
关于在Emmerich等人，1994年的 2个患有抗凝血酶III缺乏症的兄弟中以复合杂合状态发现的SERPINC1基因9 bp缺失的报道（613118），请参见107300.0015。