帕利斯特霍尔综合征 下丘脑错构瘤、垂体功能减退、肛门闭锁

Pallister-Hall 综合征（PHS） 是由染色体 7p14 上的 GLI3 基因（ 165240 ） 中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Pallister-Hall 综合征是一种多效性常染色体显性遗传疾病，包括下丘脑错构瘤、垂体功能障碍、中枢性多指畸形和内脏畸形（Biesecker 等，1996）。

▼ 临床特征

霍尔等人（1980）报道了 6 名患有下丘脑错构细胞瘤、轴后多指畸形和肛门闭锁的新生儿致死畸形综合征的婴儿。有些有喉裂、肺叶异常、肾发育不全或发育不良、第四掌骨短、指甲发育不良、多发性颊系带、肾上腺功能减退、小阴茎、先天性心脏缺陷和宫内发育迟缓。所有病例均为散发病例，染色体明显正常。父母是非近亲。所有病例都没有共同的环境暴露。父亲的年龄分别为 21、25、25、29、43 ，不详。任何患者均未发现垂体前叶。下丘脑肿瘤在大脑下表面明显，并从视交叉延伸至脚间窝。肿瘤取代了起源于胚胎下丘脑板的下丘脑和其他细胞核。它主要由类似原始的、未分化的生发细胞的细胞组成。

格雷厄姆等人（1983）描述了一个婴儿耳廓异常、鼻梁扁平、小舌、小颌、腭裂、四肢短、髋关节脱位和 4 肢轴后多指畸形。婴儿在 2 小时大时死亡，尸检显示下丘脑错构母细胞瘤。母亲的一个姐姐在 17 小时大时死亡，表现为四肢多指、下颌凹陷、小舌；没有进行尸检。见241800。

亚福拉等人（1989）报道，指甲发育不良伴随轴后多指畸形。

帕利斯特等人（1989）描述了另外 3 个案例。1例肛门闭锁，右侧肾积水和输尿管积水，左肾缺失；另一个没有肾脏异常的肛门闭锁。由于在 1978 年 2 月之前没有发现病例，因此怀疑有致畸剂。Pallister 等人。然而，（1989）建议对伴有 CNS 病变的肛门闭锁病例的尸检进行审查。

芬尼根等人（1991）描述了 2 名具有 Pallister-Hall 综合征常见特征的无关患者，包括间脑异常，但没有错构母细胞瘤。

托夫等人（1993）报告受影响的父亲和儿子。9岁儿子性早熟、肛门闭锁、轴后多指、尿道下裂、下丘脑肿块、垂体移位；他 34 岁的父亲患有多指畸形、下丘脑肿块和扁平垂体。在儿子的肛门闭锁、轴后多指畸形和尿道下裂，在生命早期通过手术矫正。他随后的生长发育是正常的。他有轻微的颅面畸形。8 岁时，因性早熟就诊，MRI 扫描发现下丘脑肿块较大，垂体移位。父亲的多指畸形由一个附属指组成，显然起源于第三掌骨。他的五官和儿子很像。他没有肛门闭锁或尿道下裂的病史。

彭曼斯普利特等人（1994）还报道了一个男性对男性遗传的案例：一名 9 岁男孩患有错构母细胞瘤、中轴和轴后多指畸形、短指、尿道下裂、肛门闭锁和性早熟。这位 34 岁的父亲患有中央和轴后多指畸形、大头畸形和下丘脑肿块。两人智力正常。

托马斯等人（1994）报道了在一个没有细胞遗传学可见染色体异常的家庭中确定的 Pallister-Hall 综合征同胞复发。两个受影响同胞的父亲出生时具有几乎相同的指趾异常，并且可能代表显性基因的轻度表达或嵌合。第一个出生的婴儿是一名女性，出生时发现有后鼻孔闭锁、会厌裂、上喉裂和声门下区域的后蹼。她的鼻子很短，鼻梁凹陷，鼻孔前倾。双侧六指畸形伴右手骨性 2/3 并指畸形，被认为代表插入型多指畸形。随后，她出现垂体功能减退的迹象，反复出现上气道阻塞问题，最终需要进行气管切开术，由于喂养困难，需要进行胃造口术。她在 12 个月大时死于呼吸道感染。尸检发现气管憩室和肺叶异常。脑垂体不存在，有一个基本的茎。一个 2 x 2 cm 的软结节肿块完全取代了下丘脑。男性同胞在妊娠 30 周时出生，出生后需要呼吸支持以应对上气道阻塞。他有 4/5 右手并指，双手轴后多指，第四和第五指短。他还有小阴茎。喉镜检查和支气管镜检查显示有双裂的悬雍垂和会厌伴喉裂。随后，他被证明患有垂体功能减退，脑 MRI 扫描显示下丘脑区域有一个 2 x 2 cm 的肿块，其信号特征与正常脑组织的信号特征相同。他在 9.5 个月大时因呼吸道感染突然死亡。父亲出生时右手近乎完全的 4/5 皮肤并指畸形和双手轴后多指畸形。他没有其他异常。父母双方也有正常的染色体。

萨马等人（1994）报道了一名受累的新生女性，其鞍上肿块带有后部囊性成分、双侧后鼻孔闭锁、肾发育不全、外指、轴后多指畸形和第四掌骨发育不全。她的父亲今年 38 岁。

Verloes 等人（1995）报告了 2 例不相关的长期存活患者，年龄分别为 2 岁和 17 ，患有 Pallister-Hall 综合征。除下丘脑错构细胞瘤外，两者均表现出轻度面部畸形（向下倾斜的睑裂、上睑下垂、小颌后缩）、会厌裂和发育迟缓。年幼的孩子有肺动脉狭窄、复杂的泌尿生殖系统畸形和肛门闭锁。老年患者因错构瘤导致性早熟，并伴有完全的生长激素缺乏。两名患者均表现出四肢骨异常：第二至第四掌骨之间的多变近端关节骨或闰间多指畸形伴全身性短指、严重的短指骨、并指和指甲发育不全。

帕利斯特-霍尔综合征的表型变异范围可能由Low 等人报道的母子证明（1995 年）。一名 53 岁的妇女和她 20 岁的儿子都患有多指畸形，但没有其他外部畸形或智力迟钝。MRI 显示，作为偶然发现，两名患者均存在无症状的下丘脑错构瘤。母亲和儿子的兄弟姐妹都没有受到影响。

康等人（1997）描述了一个轻度 PHS 家族的临床特征。临床、影像学和内窥镜评估表明，该疾病具有完全渗透性，具有可变的表现力和低发病率。先证者是一名 21 个月大的孩子，他在出生时被注意到患有上睑下垂和多指畸形。头颅 MRI 显示下丘脑肿块与错构瘤相符。家族史显示，她有 21 名常染色体显性遗传多指畸形亲属。谱系包括 9 个专性杂合子，他们都有一些疾病的表现。男性与女性的比例为 6 比 16。该家族的一些成员患有中央多指（也称为中轴或插入性多指）。

加拉索等人（2001）描述了一个患有 Pallister-Hall 综合征的男孩，身材矮小和生长激素神经分泌功能障碍。尽管对药物刺激反应正常，但发现患者自发生长激素分泌不足。患者对长期生长激素治疗反应积极。加拉索等人（2001）得出的结论是，生长激素缺乏应该被认为是 Pallister-Hall 综合征患者身材矮小的原因，尤其是当他们的生长速度下降时。

Demurger 等人（2015 年）报告了他们对一组 76 名先证者的研究的分子和临床结果，这些先证者患有 GLI3 突变（49 名患有 Greig 头多并指综合征（GCPS；175700） 和 21 个带有 PHS） 或包含 GLI3 基因的大缺失（6 个带有 GCPS）。PHS 的诊断在 4 名没有多指畸形的个体中得到证实。患有 PHS 的胎儿病例显示出严重的颅面异常（无颌、无口腔、腭裂或前颌骨发育不全）以及减少的肢体缺陷，这表明 PHS 可能具有致命性。这些严重病例揭示了 GLI3 基因中间三分之一的核苷酸 2941 和 3324 之间的突变。原位杂交证实了 GLI3 在咽弓中的早期表达，随后在下颌和上颌区域中表达。

▼ 遗传

Pallister-Hall 综合征的常染色体显性遗传得到了男性对男性遗传的发现的支持（Kletter 和 Biesecker，1992；Topf 等，1993；Penman Splitt 等，1994）。Kletter 和 Biesecker（1992）指出 Pallister-Hall 综合征是由常染色体显性基因引起的，大多数病例是散发的，是新突变的结果，并且该基因表现出可变的表达性。

▼ 细胞遗传学

库勒等人（1992）报道了 3 例。其中两个是受影响的兄弟，其中一个有染色体异常：父亲是易位 t（3;7）（p25.3;q36） 的平衡携带者；后代的染色体核型不平衡，带有 der（7） 染色体（'7q+'）。菲律宾血统的父母不知道是否有血缘关系。这名婴儿在 5 周时死于坏死性小肠结肠炎，患有唇裂和腭裂、鼻中隔发育不全、内分泌评估的垂体功能减退，以及 MRI 显示的丘脑融合和下丘脑错构瘤病变。没有出现轴后多指畸形，肛门是通畅的。哥哥在 3 岁时去世。据说在菲律宾进行的非条带核型是正常的。两兄弟都有小阴茎。库勒等人（1992）表明这种疾病的基因可能位于 3 号染色体或 7 号染色体上。

▼ 测绘

在对 4 个 PHS 家庭（包括 32 名受影响的人和 36 名未受影响的人）进行全基因组搜索后，Kang 等人（1996）最初发现与 D7S672 的联系。该区域的物理测绘数据导致标记顺序的细化。使用其他标记进行基因分型导致 PHS 和 D7S691 之间的最大 2 点 lod 得分为 8.04，θ = 0.0。多点分析显示 D7S521 和 D7S678 之间的表型在 D7S691 处的峰值 lod 得分为 13.6。该区域包含至少 2 个候选基因，GLI3（ 165240 ） 和抑制素 β-1（ 147290 ）。这些候选基因先前已被定位到 7p15-p13 区域。

在 2 个“轻度受影响”的 PHS 家族中使用匿名 STRP 标记，Kang 等人（1997）通过使用 D7S691 的 2 点分析建立了与 7p13 的联系，导致在 GLI3 基因座附近的 theta = 0.0 处的 lod 得分为 7.0。

▼ 诊断

亚福拉等人（1989）指出磁共振成像是最有价值的诊断工具；有报道称 CT 扫描会漏诊肿瘤。

一个关于 Pallister-Hall 综合征的国际研讨会（Biesecker 等人，1996 年）制定了该疾病的最低诊断标准。家庭中的指示病例必须同时具有下丘脑错构瘤和中央多指畸形才能满足诊断标准。指示病例的一级亲属必须患有下丘脑错构瘤或多指畸形（中央或轴后），并以常染色体显性遗传模式或与性腺嵌合体一致的方式遗传。提出了对疑似病例进行临床评估的建议。比塞克等人（1996）得出结论，下丘脑错构瘤不是 PHS 特有的。

产前诊断

西尔斯等人（1993）报道了一名男婴和他的女同胞胎儿的 Pallister-Hall 综合征。西尔斯等人（1994）报告说，父母选择终止第三次妊娠是因为产前超声检查结果提示 PHS。在 12 周时，超声显示胎儿出现异常，头部大，前部中线大的充满液体的结构，可能代表脑室扩张畸形。13 周时重复检查显示前脑全裂、小脑池扩大、脐带短、多指畸形和可能的并指畸形。四肢显得很短。在第 15 周终止时，绒毛膜绒毛细胞的染色体研究显示正常的 46,XX 核型。

鉴别诊断

Verloes 等人（1992）评论说：“几年前，综合征学家和临床遗传学家被愉快地分为分裂者......和混杂者......”随着报告的先天性异常数量的增加，他们建议可以划定 2 个新类别：“担架，他们主要专注于通过添加更温和或异常严重的变体来扩展给定表型的限制，以及将相同的非典型或临界病例从一种综合征转移到另一种综合征的“剪切和粘贴”。Verloes 等人（1992）回顾了 Pallister-Hall 综合征和综合性下丘脑错构母细胞瘤的鉴别诊断。他们认为相关的疾病包括 Smith-Lemli-Opitz 综合征（ 270400）、13 号假三体综合征或全前脑多指综合征（ 264480 ）、VI 型口颌面指综合征或 Varadi-Papp 综合征（ 277170 ） 和致死性积水综合征（ 236680 ）。由于无法解决的重叠，Verloes 等人（1992）建议创建称为多发性综合征的表型分类，定义为包含未知数量的遗传和/或非遗传多发性先天性异常（MCA） 综合征的临床框架，无法明确进行鉴别诊断。他们建议将此称为脑内脏早期致死（CAVE）多重综合征。

Verloes 等人（1995）描述了一个 24 周大的胎儿胼胝体发育不全、鼻脑畸形、下丘脑错构细胞瘤、右手拇指缺失、左拇指发育不全、肺发育不全、肠旋转不良、小胃、无脾、“倒置”马蹄肾、失明阴道和没有内生殖器。Pallister-Hall 综合征以前没有报道过轴前结构发育不全，其中轴后多指畸形是一个主要特征。尽管某些特征提示存在“小胃-肢体减少”复合体（ 156810 ），但患有该复合体的患者通常不会受到如此严重的影响，并且从未患过相关的下丘脑错构母细胞瘤。

多奈等人（1987）提出 Pallister-Hall 综合征和严重的 Smith-Lemli-Opitz 综合征（ 270400 ） 是同一种疾病。Verloes 等人使用多元分析和数值分类法（1995）总结说，“大多数重叠病例（事实上，大多数病例报告为 Pallister-Hall，包括原始报告中的一些病例）”可以明确归类为 Smith-Lemli-Opitz 综合征、口颌面综合征 VI 型（ 277170 ），或前脑多指综合征（ 264480）。加上没有胆固醇代谢异常，即使没有 CNS 肿瘤，口腔系带、喉部畸形、消化异常、闰多并指畸形、全身性短指管畸形和指甲发育不全也应允许描述 Pallister-Hall 综合征（Verloes , 1995 年）。手部影像学异常有助于将 Pallister-Hall 综合征与其他观察到下丘脑错构母细胞瘤的综合征区分开来。这可能对遗传咨询非常重要，因为 Pallister-Hall 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，而大多数具有 CAVE 表型的其他疾病是隐性遗传的。

由于 PHS 可能与 Smith-Lemli-Opitz 综合征有关，Biesecker 等人（1996）分析了胆固醇生物合成后期胆固醇和中间代谢物的水平，并没有发现家族性 PHS 患者胆固醇生物合成普遍紊乱的证据。基于遗传和生化原因，他们得出结论，PHS 和 Smith-Lemli-Opitz 综合征不是单个基因座的等位基因变体。

Unsinn 等人（1995）描述了一名患有阴道积水和轴后多指畸形以及下丘脑错构母细胞瘤的患者，提出了 Pallister-Hall 综合征和 McKusick-Kaufman 综合征（MKKS; 236700 ） 是一个实体的可能性。Lurie（1995）质疑是否可以将 Kaufmann-McKusick 综合征和 Pallister-Hall 综合征视为一个实体。Lurie 和 Wulfsberg（1994）在对 43 例报告的 MKKS 家族性病例的调查中发现，既不是前轴也不是中央型多指畸形。Lurie（1995）指出，他也不记得这些患者中发生过阴道尿道瘘。

康等人（1997）指出，导致 GLI3 基因单倍体不足的大缺失或易位与 Greig 头多并指综合征（GCPS; 175700 ） 相关，该综合征位于染色体 7p 的同一区域，尽管在 GCPS 患者中未发现 GLI3 突变正常核型。PHS 和 GCPS 都具有多指和异常颅面特征，并且以常染色体显性遗传模式遗传，但在临床上是不同的。GCPS 的多指通常是前轴的，而 PHS 的多指通常是中心的或后轴的。没有报告的 GCPS 病例有下丘脑错构瘤，并且 PHS 不会导致远距或鼻根或前额变宽。

一些 PHS 患者有会厌双歧，这是一种罕见的畸形。Ondrey 等人对 26 名 PHS 受试者进行喉镜检查（2000）发现 15 人患有会厌裂或会厌裂（58%）；在 14 名患有 GCPS 的受试者中，这也是由 GLI3 基因突变引起的，没有发现会厌裂的实例。在所有前瞻性评估的受试者中，畸形的会厌均无症状。尸检发现另外一名 PHS 受试者有会厌双歧和喉后裂。翁德雷等人（2000）得出结论，会厌双裂在 PHS 中很常见，而后喉裂不常见，仅发生在严重受影响的患者中。他们建议，会厌双歧的诊断应促使彻底寻找其他有时无症状的 PHS 异常，以便为受影响的个人和家庭提供更好的医疗护理和复发风险评估。

▼ 分子遗传学

由于 PHS 和 GCPS 基因座的共定位，Kang 等人（1997）研究了 GLI3 作为 PHS 的候选基因。他们报告了 2 个在 GLI3（ 165240.0002 ; 165240.0003 ） 中具有移码突变的 PHS 家族，位于锌指编码结构域的 3 个素数上，包括 1 个具有从头突变的家族。

基洛兰等人（2000）报道了一个家庭，其中 proposita 出生时右手中央多指畸形，拇指宽，手指短，指甲发育不全。她还有一个小的右肾，肛门闭锁和髂骨发育不全。一位患有肾发育不全和多指畸形的年长同胞已经死亡。这位母亲患有多指畸形和肛门闭锁。一位姨妈患有多指畸形，外祖父也是如此。proposita 的分子分析确定了 GLI3 基因（ 165240.0017 ） 中的突变。作者指出，随后的临床数据显示该患者患有下丘脑错构瘤。这一发现和分子分析导致了 PHS 的诊断。基洛兰等人（2000）声明他们最初诊断出他们的患者患有由Say 和 Gerald（1968）定义的 PIV（多指、肛门闭锁和脊椎异常）综合征。他们怀疑 PIV 名称是否仍然有用，并建议将其视为 VACTER/VACTERL 协会（ 192350 ） 的历史前身。

斯托尔等人（2001）描述了一名被认为患有 Pallister-Hall 综合征的患者，他们无法识别 GLI3 基因的突变。患者有小阴茎，无生长激素缺乏症。他曾出现手轴后多指畸形、发育不良的指甲、肛门闭锁、小阴茎、阴囊双歧、尿道非常薄、会厌双侧和双侧猿褶皱。有膀胱输尿管反流，左手插入性六指畸形，右手2个Y形掌骨，6指。脑部 MRI 显示一个大的鞍区和鞍上肿块。支气管镜检查显示声带前粘连伴环状狭窄。进行了气管切开术。智力发育正常。作者在勘误表中指出，他们在该患者的 GLI1 基因的第 13 外显子中发现了错义突变。

▼ 基因型/表型相关性

约翰斯顿等人（2005）假设预测功能性抑制蛋白截短的 GLI3 突变会导致 Pallister-Hall 综合征，而 GLI3 的单倍体不足会导致 Greig 头多并指综合征（GCPS; 175700）。为了验证这一假设，他们筛选了 46 名 PHS 患者和 89 名 GCPS 患者的 GLI3 突变。他们检测到 47 种病理突变（在 60 名先证者中），当这些突变与先前发表的突变相结合时，2 种基因型/表型相关性是显而易见的。GCPS 是由多种类型的改变引起的，包括易位、大缺失、外显子缺失和重复、小的框内缺失以及错义、移码/无义和剪接突变。相比之下，PHS 仅由移码/无义和剪接突变引起。在移码/无义突变中，Johnston 等人（2005）发现了明确的基因型/表型相关性。基因前三分之一的突变（来自开放解读码组核苷酸 1-1997）引起 GCPS，基因后三分之一的突变（来自核苷酸 1998-3481）主要引起 PHS。令人惊讶的是，GCPS 患者在基因的 3 素数三分之一处（开放解读码组核苷酸 3481 之后）有 12 个突变，而 PHS 患者在该区域没有突变。这些结果证明了 GLI3 突变的强大基因型/表型相关性，并强烈支持这两种等位基因疾病具有不同发病机制的假设。

鸣海等人（2010）报道了 2 名日本患者，一名 3 岁的女孩和一名 10 岁的男孩，患有 PHS 和生殖器异常，他们的 GLI3 基因都有杂合无义突变。作者回顾了之前报道的 12 名患有 PHS 和生殖器异常的患者，他们都在 GLI3 的第 13、14 或 15 外显子中存在无义或移码突变；然而，没有发现 GLI3 突变的热点。在受影响的男性中，3 例患者出现尿道下裂，2 例出现小阴茎，2 例出现双歧或阴囊发育不全。3 例还出现肛门直肠异常（肛门闭锁），1 例出现泌尿系统异常（小肾）。在受影响的女性中，所有女性都有阴道积水和/或阴道闭锁；2 人也有肛门直肠异常（肛门闭锁和直肠会阴瘘），4 人有各种泌尿系统异常，包括 2 人的膀胱输尿管反流。鸣海等人（2010）得出结论，即使在具有相同核苷酸变化的个体中，PHS 患者的生殖器特征也可能呈现出广泛的严重程度。注意到没有女性患者和只有 2 名男性患者患有全垂体功能减退症，作者认为泌尿生殖器和肛门直肠异常可能与 SHH（ 600725 ） 信号失调有关，而不是与激素异常有关。

Demurger 等人（2015）报告了一项研究的分子和临床结果，该研究对来自 55 个家庭的 76 名先证者进行了研究，这些先证者有 GLI3 突变（49 名 GCPS 和 21 名 PHS）或包含 GLI3 的大缺失（6 名 GCPS）。他们发现的大多数突变都是新的，并支持先前报道的基因型/表型相关性。基因中间三分之一的截断突变通常导致 PHS，而外显子缺失和错义以及基因其他地方的截断突变导致 GCPS。