成人型低磷酸盐血症

成人低磷酸酯酶症（HPPA）是由染色体 1p36 上编码组织非特异性碱性磷酸酶（ALPL; 171760 ）的基因中的杂合或复合杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

Fraser（1957）根据发病年龄对低磷酸酯酶症（HPP）的形式进行了分类：围产期（见241500）、婴儿期（241500年）、儿童期（241510年）和成人。Whyte（1988）指出了第五种形式的低磷酸酯酶症，主要只有牙齿表现，称为牙体低磷酸酯酶症（HPPO）。所有这些形式都是等位基因的。

▼ 临床特征

在Silverman（1962）报道的家庭中，一位父亲和 2 个儿子患有低磷酸酯酶症。祖母可能受到了影响。在propositus的妻子或2个未受影响的孩子中没有获得杂合子的证据。临床特征是早期牙齿脱落、弯曲腿被诊断为佝偻病并需要截骨，以及颅骨 X 光片呈铜色外观。该提议曾在美国空军服役。达诺维奇等人（1968）还提出显性遗传是他们研究的家族中的机制。三个表妹、三个姐妹的女儿和她们的母亲血清碱性磷酸酶低，尿磷酸乙醇胺升高。其中两个堂兄弟的乳牙过早脱落。肠道碱性磷酸酶正常。贾登等人（1970）描述了一位直到 50 岁才出现症状的女性。她表现出股骨近端假性骨折和棘旁韧带钙化，与成人低磷性佝偻病相似（见307800）。比克斯勒等人（1974）观察了 3 代受影响的人。Bixler（1976）提到了 4 个显示常染色体显性遗传的亲属，而另一个工人向他描述了第五个亲属。Hosenfeld和Hosenfeld（1973）描述了同工酶的电泳异常。牙医通常可以首先做出诊断，牙医会被要求解释儿童早期乳切牙缺失的原因，通常是在 3 岁之前。在报告的亲属中，男性受到的影响较轻怀特等人（1979 年）。许多假定患有显性疾病的人的表达非常温和，以至于两个这样的人的交配可能会在后代中表现为婴儿低磷酸酯酶症（ 241500 ）的表型。“正确的诊断很重要，因为适用于大多数形式的骨软化症的维生素 D 疗法对低磷酸盐血症没有益处，并且会导致过度的高钙血症并导致肾损伤”（Weinstein 和 Whyte，1981 年）。

怀特等人（1982）描述了一个家庭，其中 3 名姐妹患有软骨钙质沉着症和关节病作为并发症。怀特等人（1982）表明培养的皮肤成纤维细胞碱性磷酸酶含量低；因此，由于酶缺乏症不仅限于骨骼，因此该疾病不是成骨细胞的选择性营养不良。怀特等人（1985）发现在所有临床形式的低磷酸酯酶症中，5-磷酸吡哆醛（PLP）的循环浓度显着增加。研究结果表明，组织非特异性碱性磷酸酶在维生素 B6 代谢中起作用。该酶似乎起到胞外酶的作用，以调节 PLP 底物的细胞外而不是细胞内水平。在评估与碱性磷酸酶活性改变相关的疾病中的维生素 B6 营养时，循环 PLP 浓度的测定可能会产生误导。血浆 PLP 升高的程度通常反映了疾病的临床严重程度（Whyte，1988）。小剂量口服吡哆醇（转化为 PLP）已被证明可以将患者与正常人区分开来，并且可能有助于检测杂合子（Whyte，1988）。在所有形式的低磷酸酯酶症中都观察到 PLP 的升高，Whyte（1988）将其表示为 5 种：围产期、婴儿期（ 241500 ）、儿童期（ 241510 ）、成人和主要仅具有牙齿表现的形式，这被称为如牙源性低磷酸酯酶症。

麦克法兰等人（1992）对 2 位患有低磷酸酯酶症的姐妹的严重程度差异印象深刻。两者均有早期乳牙脱落，但仅有 1 例有临床或影像学表现：关节痛，手、足、膝关节周围及关节内钙化，腰椎前棘韧带钙化。父母有一个共同的祖先“六代前”。查普尔等人（1992 年）描述了一个有 3 代受影响成员的家庭。

胡等人（2000）描述了一个在儿童和成人中分离出常染色体显性低磷酸酯酶症的 4 代德克萨斯家庭。先证者是一名 6 岁的女孩和她的双胞胎兄弟，他们在 3.5 岁时表现出牙釉质发育不全和完全根系的前牙过早脱落；牙齿的组织学检查表明牙根表面完全没有牙骨质。侧位X线片显示枕区有多个放射线可透光点，有虫骨，下颌尖牙和第一乳磨牙的牙髓腔扩大。长骨和胸部的 X 光片未发现其他骨骼异常。这对双胞胎的血清 PLP 和尿磷酸乙醇胺（PEA）均异常高，最终诊断为低磷酸酯酶症，

利亚-巴尔迪尼等人（2001 年）报告了一名 15 个月大的女孩，其表型提示儿童低磷酸酯酶症，其父亲尽管在含氟水中长大，但在其 30 岁时仍患有复发性龋齿，作者认为这代表了牙源性低磷酸酯酶症。一位姑姑在 7 天时死于明显的新生儿低磷酸酯酶症，X 光片显示肋骨和颅骨矿化不良，祖母在 30 岁时失去了所有恒牙，随后患上了骨质疏松症。

昂格尔等人（2002）和Morava 等人（2002）报告了 3 名患有锁颅发育不良（CCD; 119600 ）和继发性低磷酸酯酶症的患者。

子宫内表现

摩尔等人（1999）描述了 2 个患有轻度低磷酸酯酶症的家庭，显然是作为常染色体显性遗传特征遗传的，其中超声检查检测到 4 个受影响的胎儿有严重的长骨弯曲。与围产期和婴儿型低磷酸酯酶症典型的进行性恶化相比，这些骨骼缺陷在婴儿期和儿童早期自发改善。两个家族都存在低磷酸酯酶症的生化证据，并且在 1 个家族中发现了 ALPL 基因的突变（ 171760.0009 ）。作者指出，这种情况的预后比更严重的低磷酸酯酶症和许多其他导致子宫内长骨弯曲的疾病要好得多。

保利等人（1999）描述了另一例低磷酸酯酶症，其产前检查提示非常严重的骨发育不良，但随后出现良性病程。重复妊娠晚期超声检查表明，在分娩前已经出现改善。作者强调需要将自发改善的低磷酸酯酶症添加到以子宫内骨成角或弯曲为特征的疾病列表中。

▼ 临床管理

怀特等人（2007）报道了一名中年妇女的治疗，该妇女患有缓慢愈合的跖骨应力性骨折（MTSF），然后是 2 次扩大的 MTSF 和自发性股骨近端骨折。她携带杂合的 ALPL 错义突变（D378V；171760.0009）。疼痛在所有骨折部位持续存在。低磷酸酯酶症被诊断为低 ALP 活性和血清中无机磷酸盐和吡哆醛 5-prime-磷酸盐浓度升高的结果。每天皮下注射 20 微克特立帕肽（TPTD）（重组人 PTH 1-34），以尝试增强组织非特异性 ALP（TNSALP）的成骨细胞合成。六周后，所有骨折疼痛均有所改善，并在 4 个月后消退。扩大的 MTSF 的 X 光片显示 2-4 个月后修复。2个月后股骨骨折部分愈合，痊愈。此外，只要持续 TPTD（给予 18 个月），低磷血症和高磷血症得到纠正，骨重塑的生化标志物增加。

基什纳尼等人（2021）报告了对 19 名患有儿童或成人低磷酸酯酶症的青少年和成人进行的 asfotase alfa 的 2 期疗效和安全性研究结果，其中包括 14 名常染色体隐性遗传病患者和 5 名常染色体显性遗传病患者。在患有隐性和显性疾病的患者中，经过 5 年的治疗，中位无机磷酸盐（PPi）和 PLP 浓度正常化。在 4 年的治疗中，显性疾病患者在 6 分钟步行测试中的中位预测步行距离保持在正常范围内，而在常染色体隐性遗传疾病患者中，预测距离从低于正常水平改善至正常。隐性组和显性组的疼痛评分也有所改善。

▼ 分子遗传学

在一名 65 岁的成人低磷酸酯酶症女性中，Henthorn 等人（1992）鉴定了 ALPL 基因中错义突变的复合杂合性（ 171760.0003和171760.0008 ）。

Mornet（1999）测试了 2 个患有成人低磷酸酯酶症的大家庭。在 1 个家系中，低磷酸酯酶症是显性遗传的，是由于 ALPL 基因的错义突变；在另一个家族中，成人低磷酸酯酶症是隐性遗传的，是由于 ALPL 基因的错义突变和剪接突变的复合杂合性所致。

Hu 等人在德克萨斯州的一个 4 代家庭中分离出儿童和成人的常染色体显性低磷酸酯酶症（2000）鉴定了 ALPL 基因中的杂合错义突变（ 171760.0015 ）。

在一个 15 个月大的女孩和她的父亲中，Lia-Baldini 等人的表型分别提示儿童低磷酸酯酶症和牙体低磷酸酯酶症（2001）确定了 ALPL 基因中错义突变的杂合性（ 171760.0021 ）。

Herasse 等人在一对患有牙周性低磷酸酯酶症、血清碱性磷酸酶低且没有骨折证据的母子中进行了研究（2003）确定了 ALPL 基因中错义突变的杂合性（ 171760.0018 ）。

▼ 基因型/表型相关性

在一项针对 44 名患有儿童或成人低磷酸酯酶症的青少年和成人的研究中，Kishnani 等人（2021）比较了常染色体隐性遗传病患者（30 名患者）和常染色体显性遗传病患者（14 名患者）的临床特征。隐性疾病患者出现症状的中位年龄为1，范围为0～4，显性疾病患者的中位症状发作年龄为4，范围为0～36岁。与显性疾病相比，隐性疾病患者的基线无机磷酸盐（PPi）和 5-磷酸吡哆醛（PLP）浓度显着升高。两组中很大一部分人都经历过骨痛、步态异常和骨折。头部或胸部形状异常、四肢弯曲和行走延迟在隐性疾病患者中更为常见。具有优势疾病的患者骨折数量较多。