甲状旁腺功能减退症、感觉神经性耳聋和肾发育不良综合征

甲状旁腺功能减退、感觉神经性耳聋和肾发育不良综合征（HDRS），也称为 Barakat 综合征，是由染色体 10p14 上GATA3 基因（ 131320 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

HDR 综合征（HDRS），也称为 Barakat 综合征，是一种异质性疾病，以甲状旁腺功能低下（H）、神经性耳聋（D）和/或肾脏疾病（R）三联征为特征。不同的临床特征包括促性腺激素性性腺机能减退、多囊卵巢、先天性心脏病、色素性视网膜炎和认知障碍（Barakat 等人，2018 年）。

▼ 临床特征

巴拉卡特等人（1977）报道了 2 名患有神经性耳聋和甲状旁腺功能减退症的兄弟在 5 岁和 8 岁时出现了进行性肾功能衰竭和死亡的类固醇抵抗性肾病。尸检时，一名儿童甲状旁腺缺失，另一名儿童发育不全。巴拉卡特等人（1977）还描述了来自另一个家庭的男性双胞胎，他们有类似的发现并在 3 岁时死亡。尸检时，他们的甲状旁腺纤维化，肾小球基底膜增厚。Yumita 等人报道的家庭中可能存在相同的综合征（1986 年）和Shaw 等人（1991 年）。

比卢斯等人（1992）描述了其中 1 个兄弟的 2 个兄弟和 2 个女儿患有甲状旁腺功能减退、感觉神经性耳聋和肾发育不良。耳聋包括影响所有频率的双侧、对称的感觉神经缺陷，但在频率范围的较高端稍显着。所研究的成人和儿童的听力损失相似表明它不是渐进的，并且患者不相信他们的听力损失随着年龄的增长而改变。静脉尿路造影显示与双侧肾发育不良一致的变化；他们有小的、不规则的肾脏和异常压缩的收集系统。最新一代的其他四名成员要么部分受到影响，要么可能受到影响。审查了可能类似的报告家庭。常染色体显性甲状旁腺功能减退症（146200 ）和 X 连锁甲状旁腺功能减退症（ 307700 ）已被描述。甲状旁腺功能减退症也发生在常染色体显性遗传的 DiGeorge 综合征（ 188400 ）中，并且在自身免疫性多内分泌病的常染色体隐性遗传综合征（ 240300 ）中与念珠菌病和外胚层发育不良相关。

在表型上， Barakat 等人描述的假定为常染色体隐性遗传的疾病（1977）与Bilous 等人描述的疾病非常相似（1992 年）。Barakat（1997）正确地指出，继承方式可能不是根本区别；2个家族的疾病可能是由于同一基因的不同突变所致。长谷川等人（1997 年）和长谷川（1998 年）建议Barakat 等人的家族继承（1977）可能是常染色体显性遗传，外显率降低，因为祖母和她的 3 个同胞有听力损失。

渡边等人（1998 年）通过一名男婴在 10 天大时开始癫痫发作而入院，确定了一个 3 代家庭。尽管有典型的甲状旁腺功能减退症的血清和尿液生化结果，但没有 CATCH22 的临床特征，并且核型正常，通过原位杂交方法没有 22q11.2 的微缺失。5 名家庭成员被发现患有甲状旁腺功能减退并伴有感音神经性耳聋。发现 PTH 基因（ 168450 ）和钙敏感受体（CASR; 601199 ）的正常 DNA 序列。这个家族的特点是没有肾发育不良。肾小管功能和肾脏影像学检查正常。

法拉利等人（2009）研究了一名 14 岁男孩，他患有症状性甲状旁腺功能减退、双侧感觉神经性耳聋、单侧肾发育不良、双侧上睑下垂和水平眼球震颤。眼底检查显示对称性假性视乳头水肿，脑 CT 扫描显示基底节钙化。

摩尔多瓦等人（2011）报道了一名 29 岁的葡萄牙女性，她患有严重的甲状旁腺功能减退症、儿童期诊断为双侧轻度神经感觉性耳聋以及阴道和子宫发育不全。她的肾脏和腹部超声正常，肾功能正常。盆腔超声显示子宫和阴道缺失，子宫附件正常，左侧卵巢囊肿。作者表示，这是第三例与 HDR 相关的女性生殖道畸形，包括Hernandez 等人报道的母女（2007 年）。

巴拉卡特等人（2018）回顾了文献中报道的 173 例 HDR 病例和另外 7 例新病例。在这些病例中，123 例报告了 GATA3 突变，17 例 GATA3 测序阴性，40 例未进行 GATA3 突变检测。已知GATA3突变的患者中，甲状旁腺功能减退、耳聋、肾病三联征77例，甲状旁腺功能减退和耳聋34例，耳聋和肾病6例，仅肾病2例，甲状旁腺功能减退和肾病3例，甲状旁腺功能减退和肾病1例只有耳聋。40例未进行GATA3突变检测的患者中，30例有甲状旁腺功能减退、耳聋、肾病三联征，8例甲状旁腺功能减退和耳聋，2例有耳聋和肾病。在所有病例中，听力损失是最常见的特征，影响了 96.7% 的个体。听力损失被描述为早发性，中度至重度感觉神经丧失，通常为双侧。93.3% 的患者出现甲状旁腺功能减退，并且甲状旁腺素通常偏低或与低钙血症程度不相称地正常。肾脏疾病影响了 72.2% 的患者，其中 40% 的患者患有先天性肾脏异常。其他肾脏受累包括肾病综合征、血尿、蛋白尿、肾小管酸中毒、肾钙质沉着症和慢性肾脏疾病。一些患者的其他特征包括性腺功能减退、多囊卵巢、先天性心脏病、视网膜色素变性、基底节钙化、自闭症和认知障碍。对于低钙血症的程度，甲状旁腺素通常偏低或异常正常。肾脏疾病影响了 72.2% 的患者，其中 40% 的患者患有先天性肾脏异常。其他肾脏受累包括肾病综合征、血尿、蛋白尿、肾小管酸中毒、肾钙质沉着症和慢性肾脏疾病。一些患者的其他特征包括性腺功能减退、多囊卵巢、先天性心脏病、视网膜色素变性、基底节钙化、自闭症和认知障碍。对于低钙血症的程度，甲状旁腺素通常偏低或异常正常。肾脏疾病影响了 72.2% 的患者，其中 40% 的患者患有先天性肾脏异常。其他肾脏受累包括肾病综合征、血尿、蛋白尿、肾小管酸中毒、肾钙质沉着症和慢性肾脏疾病。一些患者的其他特征包括性腺功能减退、多囊卵巢、先天性心脏病、视网膜色素变性、基底节钙化、自闭症和认知障碍。

切努阿德等人（2013）报告了一名 17 个月大时出现严重低钙血症和甲状旁腺功能减退症的患者。在 3 岁时，他被发现患有肾功能衰竭、高钙尿症和肾钙质沉着症。双侧感音神经性听力损失也在那个年龄被诊断出来。4 岁时，他出现肾病综合征和双侧间质性肺炎。在心脏传导缺陷的情况下，他出现了急性肺水肿和扩张型心肌病，这归因于低钙血症和麻醉。肾活检显示节段性弥漫性肾小球肾炎和肾钙质沉着症。15 岁时，他出现持续性中度肾小球蛋白尿。

龟崎等人（2017）报道了一名日本男性，他在 18 岁时被诊断出患有蛋白尿，在 40 岁时被诊断出患有感觉神经性听力损失，在 47 岁时被诊断出患有甲状旁腺功能减退症。52 岁时进行的肾活检显示 25% 的肾小球具有整体性硬化，其余的肾小球具有节段性系膜增生。也可见肾小管间质疾病。该患者还患有乙型肝炎感染，但由于缺乏对肾组织中 HBsAg 的免疫染色，Kamezaki 等人（2017）得出结论，I型增殖性肾小球肾炎的诊断很可能是HDRS。他的姐姐和侄子患有耳聋和肾病，伴有轻度蛋白尿，他的父亲和儿子患有耳聋。

▼ 细胞遗传学

长谷川等人（1997）在一个 10p13 从头缺失的日本女孩身上发现了这种综合征，他们称之为 HDR 综合征（甲状旁腺功能减退、耳聋和肾发育不良）。这一经验使他们认为导致 HDR 综合征的基因位于 10pter-p13 区域。长谷川等人（1997）发现 14 例 10p13 缺失患者的报告：5 例出现甲状旁腺功能减退或低钙血症，6 例出现尿路异常（如肾发育不良、单侧肾发育不全或膀胱输尿管反流），2 例出现耳聋。5 名甲状旁腺功能减退症患者中有 4 名被诊断为部分 DiGeorge 综合征（ 188400 ）。然而，没有一名患者具有 HDR 综合征三联征的所有成分。

范埃施等人（1999）描述了 2 名患有部分 DiGeorge 综合征（面部畸形、甲状旁腺功能减退、肾发育不全、智力低下）和 10p 染色体重排的患者。

藤本等（1999）报道了一名患有 HDR 综合征和基底节复发性脑梗塞的日本男孩。染色体分析显示 10p15.1-p14 从头缺失，表明导致 HDR 综合征的假定基因位于 10p15.1-p14。

利希特纳等人（2000）报道了Hasegawa 等人描述的患者的临床和分子缺失分析（1997）和一个新病例，均具有 HDR 表型：甲状旁腺功能减退、耳聋和肾发育不良。由于在 D10S585 和 D10S1720 之间具有断点的末端缺失，发现它们具有 10p 的部分单体性。通过与先前公布的与 10p 单体相关的 DiGeorge/velocardiofacial 综合征患者的数据（见601362），Lichtner 等人（2000）得出结论，HDR 是一种连续基因综合征。近端区域的半合子可导致心脏缺陷和 T 细胞缺乏；更远端区域的半合子可导致甲状旁腺功能减退、感觉神经性耳聋和肾发育不良。

伯纳迪尼等人（2009）报告了一名 14 个月大的女孩，其 HDR 三联征与精神运动迟缓、面部畸形、双侧唇/腭裂、法洛四联症、手指变尖和脚趾位置异常以及脚趾 2 和 3 的皮肤并指有关。阵列比较基因组杂交（CGH）分析确定了染色体 10p15.3-p15.1 的 6.5-Mb 缺失，以及染色体 10p15.1-p14 的 1.9-Mb 重复。这两种失衡都是重新出现的。重复序列包括 GATA3 基因和 GATA3 上游 1.5 Mb 和下游 0.3 Mb；与对照相比，实时 PCR 证实 GATA3 拷贝数增加了 2 倍，直接 DNA 测序未显示 GATA3 序列有任何改变。伯纳迪尼等人（2009）表明 GATA3 缺失和重复都可能导致相似的表型。

▼ 分子遗传学

范埃施等人（2000）对 2 名 HDR 患者进行了缺失映射研究（参见131320.0001和131320.0002），并定义了一个包含 GATA3 基因的关键 200-kb 区域（131320）。该基因属于参与脊椎动物胚胎发育的锌指转录因子家族。在其他 3 名 HDR 先证者中搜索 GATA3 突变，发现 1 个无义突变（ 131320.0005 ）和 2 个基因内缺失（ 131320.0003 , 131320.0004）预测功能丧失，正如突变 GATA3 蛋白没有 DNA 结合所证实的那样。这些结果表明 GATA3 在甲状旁腺、听觉系统和肾脏的胚胎发育中是必不可少的，并表明 GATA3 单倍体不足会导致人类 HDR 综合征。

室屋等人（2001）报道了 9 个日本 HDR 综合征家庭的 GATA3 基因分析。序列分析显示3个家族中的杂合新突变，包括错义（131320.0006）、插入（131320.0007）和无义（131320.0008 ））突变。在 4 个家族中发现 GATA3 缺失；其中3个染色体缺失的染色体来自父系。在 2 个家族中未发现突变。表型在家庭之间和家庭内部表达不同。一个人反复出现脑梗塞，作者认为这可能与 GATA3 单倍体不足有关，因为 GATA3 在中枢神经系统中表达。在未检测到 GATA3 异常的 2 个家系中，一个具有典型的 HDR 特征，但在另一个中发现了非典型特征，包括视网膜色素变性（ 268000 ）和除 HDR 三联征外的严重生长障碍。

埃尔南德斯等人（2007）报告了一对患有 HDR 和女性生殖道畸形的母女，他们在其中发现了 GATA3 基因的缺失（ 131320.0009 ）。母亲的右肾功能不全和子宫纵隔，而她的女儿右肾发育不全和子宫有纵隔阴道。未携带突变的未受影响的姐姐和姨妈没有子宫异常。

在一名 14 岁男孩中，除了甲状旁腺功能减退、感觉神经性耳聋和肾发育不良的 HDR 综合征三联征外，还有神经系统症状，通过 FISH 分析在 22q11.2 或 10p14 区域没有任何微缺失，Ferraris 等人（2009）确定了 GATA3 基因外显子 2 中从头 2-bp 缺失（ 131320.0013 ）的杂合性，预计会导致蛋白质过早终止。法拉利等人（2009 年）得出结论，除了已知的 HDR 综合征三联征外，GATA3 的单倍体不足可能是导致复杂神经系统图像的原因。法拉利等人（2009）表示已报告 46 例 HDR 病例，其中 44 例经过分子分析，另有 31 例在先证者的父母或亲属中已知；他们将迄今为止报告的患者的临床和分子发现制成表格。

孙等人（2009）报道了一名患有甲状旁腺功能减退症和感觉神经性听力障碍的汉族兄弟姐妹，他们在其中发现了 GATA3 无义突变（R367X; 131320.0008 ）的杂合性，该突变先前在一名患有 HDR 综合征的日本男性中发现（ Muroya et al., 2001 ） . 中国同胞没有任何明显的肾脏疾病。在他们未受影响的父母中都没有发现这种突变；孙等人（2009）得出结论，其中 1 个父母可能具有突变 GATA3 基因的生发嵌合体。

Moldovan 等人对一名患有严重甲状旁腺功能减退症、双侧轻度神经感觉性耳聋、阴道和子宫发育不全但没有肾脏异常的 29 岁葡萄牙女性进行了研究（2011）分析了 GATA3 基因并确定了一个杂合错义突变（C342Y; 131320.0014 ）。作者指出，这个案例以及Hernandez 等人研究的母女（2007）也患有 HDR 和女性生殖道畸形，似乎证实了 GATA3 在调节子宫和阴道发育机制中的作用。

在一名患有 HDR 的 52 岁日本男性中，Kamezaki 等人（2017 年）确定了 GATA3 基因（C288Y； 131320.0015）中错义突变的杂合性。通过直接基因测序确定的突变也在 3 代的其他 4 名受影响的家庭成员中发现。除了听力损失和甲状旁腺功能减退，患者在肾脏组织学上也有膜增生性肾小球肾炎样表现。龟崎等人（2017）假设肾小球异常可归因于 T 辅助细胞的失衡。

切努阿德等人（2013）确定了 HDR 患者GATA3 基因（ 131320.0016 ）移码突变的杂合性。通过直接基因测序鉴定突变。未进行功能研究。