家族性孤立性甲状腺功能减退症，1
家族性孤立性甲状旁腺功能减退症 1（FIH1） 是由染色体 11p15 上的甲状旁腺激素基因（PTH; 168450 ） 的杂合、纯合或复合杂合突变引起的，因此本条目使用了数字符号（#）。
▼ 说明
Garfield 和 Karaplis（2001）回顾了甲状旁腺功能减退的各种原因和临床形式。他们指出，甲状旁腺功能减退症是一种以低钙血症和高磷血症为特征的临床疾病。当甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素（PTH; 168450 ） 不足以维持正常的细胞外液钙浓度时，或者较少见的情况下，当 PTH 无法在靶组织中发挥最佳功能时，尽管循环水平足够，它就会出现。
家族性孤立性甲状旁腺功能减退症的遗传异质性
FIH2（ 618883 ） 是由 GCM2 基因（603716） 的突变引起的。X 连锁的家族性甲状旁腺功能亢进症 HYPX（ 307700 ） 是由染色体 Xq27.1 上的间质缺失/插入引起的，这可能对 SOX3（ 313430 ） 的表达产生位置影响。
先天性无甲状旁腺和胸腺（III 和 IV 咽袋综合征，或 DiGeorge 综合征，188400）通常是散发性疾病（Taitz 等，1966）。
▼ 临床特征
加菲猫和卡拉普利斯（2001）指出甲状旁腺功能减退症的主要临床表现与低钙血症有关。在急性情况下，神经肌肉过敏，包括口周感觉异常、手指和脚趾刺痛，以及伴有大发作和喉痉挛的自发性或潜伏性手足搐搦，可能很明显。长期而言，低钙血症可能是无症状的，只有在常规血液筛查后才会变得明显。或者，它可以表现为轻度神经肌肉过敏、基底节钙化、锥体外系疾病、白内障、脱发、牙列异常、头发粗脆、智力低下或人格障碍。在生化方面，甲状旁腺功能减退症的特点是在肾功能正常的情况下，血清钙水平降低，血清磷水平升高。免疫反应性 PTH 的血清浓度很低或无法检测到，除了在 PTH 耐药的情况下，其水平可能处于高正常水平或升高。1,25-二羟基维生素 D 的循环水平通常很低或低于正常水平。24小时尿钙排泄减少。肾源性 cAMP 排泄量低，而肾小管对磷的重吸收升高。
一些关于特发性甲状旁腺功能减退症的报道，其中受影响的同胞是由近亲父母所生（Sutphin 等人，1943 年；Chaptal 等人，1960 年），提示常染色体隐性遗传。Sutphin 等人的家族性病例（1943）也显示了念珠菌病（见肾上腺皮质功能减退症伴甲状旁腺功能减退和浅表念珠菌病，240300）。布朗斯基等人（1968）描述了 2 兄弟在 11 岁和 21 岁时出现特发性甲状旁腺功能减退症。一位在 19 岁时去世的姐姐可能也受到了影响。布朗斯基等人（1968）引用了 6 个其他报告的家庭，其中超过 1 名成员受到影响。
在Buchs（1961）家族中模拟了隐性遗传，其中 3 个兄弟患有先天性甲状旁腺功能减退症，显然是对母体甲状旁腺功能亢进的反应。醋酸等人（1966）报道了由于母体甲状旁腺功能减退引起的胎儿和婴儿甲状旁腺功能亢进。受影响母亲的第二个和第三个后代，一个女孩和一个男孩，患有甲状旁腺功能减退症。至少有两个后代的父亲不同。Niklasson（1970）的报告可能涉及常染色体隐性遗传的孤立性甲状旁腺功能减退症。
Benson 和 Parsons（1964）描述了一位母亲和她的两个孩子的甲状旁腺功能减退症。他们没有发现甲状旁腺激素的循环抗体。巴尔等人（1971）报道了 2 个无关亲属的 2 代甲状旁腺功能减退症。在 1 个亲属中有父子遗传。
Yumita 等人（1986）描述了 2 个患有特发性甲状旁腺功能减退症的家庭。在第一个家庭中，一个兄弟姐妹受到影响；在第二个家庭中，有 2 个兄弟和一个姐妹受到影响，尽管这 3 个家庭中只有一个被广泛研究。Yumita 等人（1986）提出，在两个家庭中都存在的进行性感觉神经性耳聋是甲状旁腺功能减退综合征的一个组成部分。然而，在第二个家族中，它似乎一直在分离，可能是常染色体显性遗传，与甲状旁腺功能减退无关。
安等人（1986）研究了 8 个家庭，总共 23 名受累的人符合家族性孤立性甲状旁腺功能减退症的严格标准：没有明显的解剖原因，没有念珠菌病或自身免疫性多腺功能衰竭的证据，没有抗甲状腺或抗肾上腺自身抗体，没有可能表明胚胎疾病的发育缺陷例如家族性鳃囊发育不全，当然，免疫反应性 PTH 的血浆水平无法检测或低于正常水平。5 例遗传与常染色体显性遗传和 3 例常染色体隐性遗传一致；1 个“显性系谱”和 2 个“隐性系谱”也符合 X 连锁遗传（见307700）。在 23 名受影响的人中，没有一个人不存在 PTH 基因或异常限制模式以表明可识别的缺失、插入或重排。此外，在 4 个受影响的同胞家族中，遗传了不同的 PTH 等位基因，如 RFLP 所标记的，这意味着甲状旁腺功能减退症不是由于 PTH 基因的异常。在 2 个家族中发现甲状旁腺功能减退症的遗传与特定 PTH 等位基因之间存在一致性，这一发现与但当然不能证明这些家族中的 FIH 是由 PTH 结构基因中或附近的突变引起的可能性一致。
Nusynowitz 和 Klein（1973）描述了一名患有低钙血症、高磷血症、慢性手足抽搐和白内障的 20 岁男大学生。发现正常至高水平的免疫反应性甲状旁腺激素。证实了对外源性 PTH 的肾脏反应。作者认为，该患者在将甲状旁腺激素转化为其活性形式方面存在缺陷。父母没有亲属关系，并且在家庭中没有发现其他受影响的人（Nusynowitz，1973）。安等人（1986）重新研究了这个家庭，发现先证者的血浆 PTH 显着减少或缺失，尽管存在低钙血症症状，但放射免疫测定是中分子特异性或羧基末端特异性的。此外，受影响的儿子血浆 PTH 较低。因此，这是常染色体显性甲状旁腺功能减退症的一个例子。与所使用的 RFLP 的连锁分析没有提供信息，因为父母双方都是相同单倍型的纯合子。
施密特克等人（1986）描述了一个家庭，其中 2 个兄弟和他们的母亲患有甲状旁腺功能减退症。Southern印迹未发现PTH基因明显异常。PTH 基因与甲状旁腺功能减退症的联系被排除在发现母亲已将不同的 PTH 等位基因（由 RFLP 标记）传递给她的每个儿子。德坎波等人（1988）描述了一个 3 代家庭，其中 13 名成员中有 6 名患有原发性甲状旁腺功能减退症。在这个家庭中，证实了男性对男性、女性对女性和女性对男性的遗传，证实了常染色体显性遗传假说。
麦克劳德等人（1989）描述了一位母亲和 2 个儿子患有临床甲状旁腺功能减退症，放射免疫测定法未检测到血清甲状旁腺激素。出现癫痫发作的假体，CT扫描有双侧基底节钙化和额叶钙化。他同样受影响的母亲有更广泛的脑内钙化。
▼ 遗传
Arnold 等人研究的家族中 FIH1 的遗传模式（1990 年），以前由Ahn 等人研究过（1986）作为家庭D，与常染色体显性遗传一致。
Parkinson 和 Thakker（1992）研究的家族中 FIH1 的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
在一个常染色体隐性遗传的 FIH 家族中，Parkinson 等人（1993）证明了与 PTH 基因的联系，这并不意外，因为Parkinson 和 Thakker（1992）发现同一家族在 PTH 基因中具有供体剪接位点突变（ 168450.0002 ）。
▼ 临床管理
Winer 等人的研究（2003）建议用合成人 PTH 治疗可以安全有效地替代骨化三醇治疗，并且可以在甲状旁腺功能减退症患者中维持正常的血清钙水平至少 3 年而不出现高钙尿症。
▼ 分子遗传学
在Ahn 等人研究的 1 个家庭中（1986），家庭 D，阿诺德等人（1990）鉴定了 PTH 基因的信号肽编码区中的杂合点突变（C18R; 168450.0001 ）。
Parkinson 和 Thakker（1992）在 2 个姐妹和一个患有孤立性甲状旁腺功能减退症的兄弟中发现了 PTH 基因突变的纯合性（ 168450.0002 ）。
Sunthornthepvarakul 等人（1999 年）在一名近亲出生的新生儿低钙性癫痫患者中发现了 PTH 基因（ 168450.0003 ） 的突变。血清钙为1.5 mmol/L（正常，2.0-2.5）；磷酸盐为 3.6 mmol/L（正常，0.9-1.5）。几年后，2 个妹妹和她的侄女出现新生儿低钙性癫痫发作。在严重低钙血症期间无法检测到其完整的 PTH 水平。只有受影响的家庭成员是突变等位基因的纯合子，而父母是杂合子，支持常染色体隐性遗传。
排除研究
Parkinson 等人 在 PTH 基因的第一个内含子中使用多态性四核苷酸 AAAT（n）（1993）排除了与 1 个常染色体显性遗传家族中孤立性甲状旁腺功能减退症的联系。在具有常染色体隐性遗传的第二个家族中，不能排除该疾病与 PTH 基因座的联系；来自受影响个体的 PTH 基因编码和启动子区域的 DNA 测序显示与已发表的序列没有差异。
▼ 发病机制
在用 C18R 突变体 preproPTH cDNA 转染的 HEK293 细胞中，Datta 等人（2007）证明表达的突变激素被捕获在细胞内，主要在内质网（ER） 中，导致细胞凋亡。表达 C18R 的细胞还显示 ER 应激反应激素 BIP（HSPA5; 138120 ） 和 PERK（EIF2AK3; 604032 ） 和促凋亡转录因子 CHOP（DDIT3; 126337 ） 的显着上调。当 C18R 突变 PTH 在药理学伴侣 4-苯基丁酸的存在下表达时，细胞内积聚减少并恢复正常分泌。达塔等人（2007）表明ER应激诱导的细胞死亡是常染色体显性甲状旁腺功能减退症的潜在机制。
