Gillespie综合症

ITPR1基因编码肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）受体，它是调节细胞内钙信号传导的细胞内IP3门控钙通道（Berridge，1993；Hirota等，2003）。

细胞遗传学位置：3p26.1
基因座标（GRCh38）：3：4,493,347-4,847,505

▼ 克隆和表达
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罗斯等（1991）克隆了人1型肌醇1,4,5-三磷酸受体的cDNA。Nucifora等（1995）研究了交替剪接形式的表达。长形式似乎产生了另外的共有蛋白激酶C磷酸化位点。除小脑外，长形式在大多数大脑区域中占主导地位，而短形式在周围组织中占主导地位。

▼ 基因功能
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肌醇1,4,5-三磷酸酯是磷脂酶C通过G蛋白依赖性机制产生的细胞内第二信使。它通过结合至钙通道的特定受体从内质网释放钙。这些受体在神经元和非神经元组织中丰富。受体的神经元形式在小脑，尤其是浦肯野细胞的核核中丰富。松本等（1996年）指出，ITPR1基因的产物主要富集于小脑Purkinje细胞，但也集中于海马CA1区，尾状-丘脑和大脑皮层的神经元中。肌醇三磷酸受体与利阿诺定受体具有相同的序列和功能同源性（180901）; 它们都触发钙从细胞内储存的释放。肌醇三磷酸受体的一级结构包含3个结构域：N端附近的肌醇三磷酸结合结构域，分子中间的偶联结构域和C端附近的跨膜结构域。另外，至少有2个共有蛋白激酶A的磷酸化位点和至少1个共有ATP结合位点（Nucifora等，1995）。

Boehning等（2003）提供了证据，哺乳动物细胞色素c（123970）在凋亡期间结合肌醇1,4,5-三磷酸受体。在ITPR1转染的COS细胞中，添加1纳摩尔细胞色素c可以阻断钙依赖的ITPR1功能抑制。在细胞凋亡的早期，细胞色素c易位到内质网，在那里它选择性地结合ITPR1，导致持续的振荡性胞质钙增加。这些钙事件与所有线粒体中细胞色素c的协调释放有关。

在小鼠大脑中，Hirota等人（2003）鉴定了鲤鱼（CA8；114815）为ITPR1结合蛋白。Western印迹和免疫组织化学研究表明，鲤鱼主要在小脑Purkinje细胞的细胞质中共定位并与ITPR1相互作用。诱变研究表明，鲤鱼的45至291位残基对于与ITPR1的调节域相关联至关重要（1387至1647位残基）。鲤鱼通过降低受体对IP3的亲和力而充当IP3与ITPR1结合的抑制剂。

Higo等（2005）发现，ERp44（TXNDC4; 609170），内质网（ER）硫氧还蛋白家族的蛋白质的管腔，直接与IP3R1的第三管腔环相互作用。相互作用取决于pH值，Ca（2+）浓度和氧化还原状态，以及在IP3R1回路中需要游离的半胱氨酸残基。Ca（2+）成像实验和平面脂质双层系统对IP3R1活性的单通道记录表明，ERp44直接抑制IP3R1。Higo等（2005年）得出结论，ERp44感应ER内腔中的环境并相应地调节IP3R1活性，进而有助于调节腔内条件和胞质Ca（2+）浓度的复杂模式。

Kittler等人使用内切核糖核酸酶制备的短干扰RNA（esiRNA）库（2004年）确定了细胞分裂所需的37个基因，其中之一是ITPR1。这37个基因包括几个剪接因子，其敲低会产生有丝分裂纺锤体缺陷。此外，还发现推定的核出口终止子可加速敲低后的细胞增殖和有丝分裂进程。

IP3R1定位为树突，并被认为是对突触活性的局部翻译。饭岛等（2005年）表明，小鼠Ip3r1的3-prime UTR作为其树突状定位的顺式元件是必需的，他们将Hzf（ZNF385A; 609124）识别为反式作用因子。此外，Purkinje细胞中的树突状Ip3r1 mRNA和Bdnf（113505）诱导的蛋白质合成在Hzf缺陷小鼠中均降低。

肌醇1,4,5-三磷酸酯受体从细胞内储存物中释放钙离子。Dellis等（2006年）发现肌醇三磷酸酯刺激了DT40鸡或小鼠B细胞全细胞膜片钳记录中极少（每细胞1.9 +/- 0.2）的钙离子可渗透通道的开放。穿孔膜片记录中B细胞受体的激活引起相同的反应。肌醇三磷酸不能刺激缺乏IP3R的细胞的细胞内或质膜通道。IP3R的表达恢复了两个响应。孔中的突变同样影响肌醇三磷酸激活的质膜和细胞内通道的电导。一个不渗透的孔突变体消除了B细胞受体引起的钙离子信号，并且质膜IP3Rs不可检测。在孔附近引入α-真菌毒素结合位点后，胞外α-真菌毒素调节质膜IP3Rs。

怀特等（2006年）表征了CABP1（605563）与IP3R 结合的结构决定因素，并发现CABP1的3个功能性EF手的破坏都会降低与IP3R的结合，其中EF3和EF4尤为重要。用功能性EF3和EF4检测其他ER定位蛋白表明CIB1（602293）以Ca（2+）依赖的方式与IP3R的配体结合区相互作用。重组CIB1绑定到IP3R，并在没有IP3的情况下直接激活了Ca（2+）释放的IP3R通道。相比之下，IP3R到CIB1的预先暴露减少了可用于随后被IP3激活的通道数，而CIB1的过表达降低了激动剂诱导的细胞内Ca（2+）瞬变的幅度并完整地抑制了Ca（2+）释放。细胞。这些发现证明了CIB1在Ca（2+）释放上的悖论作用，其中CIB1作为配体的结合最初激活了IP3R通道，但随后该通道经历了依赖配体的失活。

使用核膜片钳记录，Taufiq-Ur-Rahman等（2009年）证明肌醇-1,4,5-三磷酸酯受体最初是随机分布的，估计间隔约为1微米。低浓度的肌醇-4,4,5-三磷酸酯（Insp3）导致InsP3R快速可逆地聚集成约4个紧密相关的InsP3R的小簇。在静止的胞质钙离子浓度下，成簇的InsP3Rs孤立打开，但是与单独的InsP3Rs相比，打开的可能性更低，打开时间更短且InsP3的敏感性更低。胞质钙离子浓度的增加会逆转由簇引起的抑制作用，InsP3R门控耦合，并且多个开口的持续时间会延长。聚集都使InsP3Rs暴露于局部钙升高并增加了钙的作用。InsP3对簇的动态调节可重新调节InsP3R对InsP3和钙离子的敏感性，

Wang等（2012）在小鼠中显示，胰高血糖素（GCG; 138030）通过动员细胞内钙存储并激活钙/钙调蛋白依赖性PPP3CA（114105）刺激肝细胞中的CRTC2（608972）去磷酸化。胰高血糖素通过肌醇1,4,5-三磷酸受体（InsP3Rs）的PKA介导的磷酸化增加细胞内钙浓度（; ITPR2，ITPR1 600144 ; ITPR3，147267），它与相关联的CRTC2。在它们激活后，InsP3Rs通过促进钙调神经磷酸酶介导的CRTC2的去磷酸化来增强糖异生基因的表达。在喂养期间，胰岛素信号的增加会通过AKT降低CRTC2的活性（164730介导的InsP3Rs失活。糖尿病中InsP3R活性增加，导致糖原异生程序上调。随着肝脏InsP3Rs和钙调神经磷酸酶的下调改善了胰岛素抵抗中的循环葡萄糖水平，这些结果证明了在空腹条件下和糖尿病中，cAMP与InsP3R水平上的钙途径之间的相互作用如何调节肝脏的葡萄糖生成。

Fredericks等（2014）发现敲除小鼠巨噬细胞中的Selk（SELENOK; 607916）降低了由于缺陷的Ip3r棕榈酰化而降低的Ip3r表达。免疫荧光和共免疫沉淀分析表明Dhhc6（ZDHHC6; 618715）与Selk的SH3结合域相互作用，Dhhc6和Selk在ER膜中形成复合物。Selk和Dhhc6之间的相互作用是动态的，并且与Ip3r水平相关。DHHC6组合式降低HEK293细胞IP3R棕榈酰化，表达和肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）依赖性Ca（2+）通量。质谱分析表明，大鼠Ip3r可能在3个半胱氨酸上被棕榈酰化。结果表明，DHHC6和SELK棕榈酸酯化IP3R，从而稳定了IP3R的表达，从而促进了其在ER中的功能。

佩里等（2020）显示胰高血糖素可通过增加肝脂肪甘油三酯脂肪酶，肝内脂解，肝乙酰辅酶A含量和丙酮酸羧化酶（608786）的通量来刺激肝糖异生，同时也增加线粒体脂肪的氧化，所有这些都由刺激介导三磷酸肌醇受体1（INSP3R1，也称为ITPR1）。在大鼠和小鼠中，血浆胰高血糖素浓度的长期生理增加会增加肝脏中脂肪的线粒体氧化，并逆转饮食引起的肝脂肪变性和胰岛素抵抗。但是，在Insp3r1基因敲除小鼠中，慢性胰高血糖素治疗，逆转肝脂肪变性和葡萄糖不耐症的这些作用被取消。佩里等（2020年） 提示他们的研究结果提供了对胰高血糖素生物学的见解，并提示INSP3R1可能代表旨在逆转非酒精性脂肪肝疾病和2型糖尿病的疗法的目标。

▼ 生化特征
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晶体结构

Bosanac等（2002）提出了小鼠Itpr1的肌醇三磷酸结合核心的2.2埃晶体结构与肌醇三磷酸复合。不对称的回旋镖状结构由一个N末端的β-三叶结构域和一个C末端的α-螺旋结构域组成，包含“ armadillo重复”样折叠。由两个结构域形成的裂隙暴露出精氨酸和赖氨酸残基的簇，它们与肌醇三磷酸的三个磷酸基团配位。推定的钙结合位点在肌醇三磷酸结合核心中的两个不同位置被确定。

▼ 测绘
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Ozcelik等（1991）使用M13克隆的1型受体和另一个M3型受体作为探针，通过对人/啮齿动物体细胞杂种的DNA进行DNA印迹分析，将其基因座分配给人类染色体。发现ITPR1 cDNA探针与所有杂种中人类染色体3的存在有关。此外，它在2个杂种中不存在，这些杂种包含3q的同等染色体，但没有完整的该染色体拷贝，因此将ITPR1定位于3p。通过同位素原位杂交，山田等（1994）将ITPR1基因定位于3p26-p25。他们发现该基因在人体组织中广泛表达，因此可能在各种细胞功能中发挥关键作用。

▼ 细胞遗传学
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Cargile等（2002）研究了一个与3p-综合征（613792）一致的临床发现的患者，3p-综合征是一种罕见的连续基因疾病，其特征在于发育延迟，生长迟缓和畸形。他们指出，所有报告的病例至少都有染色体物质端粒丢失至3p25.3。他们的患者的间质性缺失涉及标记D3S3630和D3S1304之间的4.5 Mb间隔。他们建议将ITPR1基因作为该综合征中发现的智力低下的候选基因。

▼ 分子遗传学
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脊髓小脑共济失调15

Van de Leemput等（2007年）在涉及成人成年常染色体显性脊髓小脑共济失调15（SCA15; 606658）的3个无关家庭的受影响成员中鉴定了涉及ITPR1基因的杂合缺失，包括用于将基因座定位到3p26-p25的澳大利亚起源的SCA15家族（Knight等，2003）。Van de Leemput等人使用高密度全基因组SNP基因分型（2007年）发现了一个大的缺失，删除了相邻的SUMF1基因的前3个外显子（607939）和ITPR1基因的前10个外显子，这由Knight等人报道（2003年）。发现另外两个家族的受影响成员具有甚至更大的缺失，分别去除了SUMF1的前3个外显子和ITPR1基因的44和40个外显子。在对照人群中未观察到缺失。由于SUMF1基因的纯合突变导致不同的表型（MSD; 272200），而SUMF1突变的杂合携带者没有表现出运动障碍，因此作者得出结论，ITPR1基因的缺失是SCA15共济失调表型的基础。Van de Leemput等（2007年）指出，直接基因测序无法鉴定ITPR1基因中的突变，并且需要进行基因剂量研究才能进行准确诊断。

Iwaki等人在日本最初的SCA16命名为SCA15的一个大型4代日本家庭的受灾成员中（2008）鉴定了ITPR1基因的外显子1-48的杂合缺失（147265.0001）。SUMF1基因不受影响。研究结果表明，SCA15是由于ITPR1的单倍不足所致。岩城等（2008）得出结论，以前在该家族中鉴定出的CNTN4（607280）过渡可能是罕见的多态性，与该疾病无关。

在最初由Hara等人报道的SCA15日本家庭的受影响成员中（2004），Hara等（2008年）确定染色体3p26的414kb缺失，包括所有ITPR1基因和SUMF1基因的外显子1。断点分析表明该缺失是由非同源末端连接介导的。RT-PCR显示，患者中ITPR1和SUMF1的表达水平是正常对照水平的一半。在Hara等人报道的第二个不相关的日本家庭的受影响成员中（2004），Hara等。等（2008）鉴定出ITPR1基因的杂合突变（147265.0002）。

Synofzik等（2011年）在56个常染色体显性SCA的欧洲家庭中，有5个（8.9％）发现了致病性ITPR1缺失，这些家庭对常见SCA重复扩增呈阴性。通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）检测到的所有缺失均通过SNP阵列确认，跨度约为183至423 kb，每个家族都有一个独特的缺失。在3个家族中，缺失部分影响ITPR1和SUMF1基因，但不包括ITPR1基因的3个主要区域。一个家庭在ITPR1基因的5个主要非翻译区域中保留了一个缺失，保留了外显子1和2。

脊髓小脑共济失调29

通过对Dudding等人报道的常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调29（SCA29; 117360）家族成员的外显子组测序（2004），Huang等（2012年）确定了ITPR1基因的杂合突变（V1553M；147265.0003）。该突变通过Sanger测序证实，并与该家族的疾病隔离。在具有类似疾病的加拿大家庭中对ITPR1基因进行直接测序，发现了一个不同的杂合错义突变（N602D; 147265.0004）。两种突变均发生在调节通道功能的偶联/调节域中高度保守的残基上，可能导致细胞内钙信号传导失调。SCA29的表型与SCA15的表型在婴儿期发作，运动发育延迟和轻度认知障碍方面有所区别。

Parolin Schnekenberg等（2015）报道了2例临床诊断为共济失调性脑瘫的不相关儿童，他们被发现在ITPR1基因中携带不同的从头杂合突变（见，例如147726.504）。两名患者均显示出运动发育延迟，共济失调步伐和中度智力障碍，与SCA29一致。没有进行变体的功能研究。

吉莱斯皮综合症

Gerber等 在3名无关的虹膜发育不全，小脑性共济失调和智力低下的患者中（GLSP; 206700）（2016）鉴定纯合性或杂合性化合物为在ITPR1基因（突变147265.0005 - 147265.0008）。在另外2个患有Gillespie综合征的先证者中，他们鉴定出ITPR1中的从头杂合突变（147265.0009和147265.0010）。Gerber等（2016）得出结论，他们的发现证明了吉列斯派综合征遗传的常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传的长期共存。

McEntagart等在来自12个家庭的吉莱斯派综合征的13名患者中进行了研究（2016）在ITPR1基因突变识别的杂合（参见，例如，607108.0009和607108.0011 - 607108.0013）。作者指出，这13名患者的突变仅影响ITPR1中的3个残基，并且至少有10个已被证明是从头发生的。McEntagart等（2016）指出，基于蛋白质结构的分析表明该突变可能具有显性负性作用，并指出这些患者的小脑异常与在SCA29表型中观察到的相似。

van Dijk等人在一个与吉莱斯派综合症相符的表型的6岁女孩中（2017）在ITPR1基因（I2550N; 147265.0014）中确定了从头杂合错义突变。通过外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序确认。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但作者指出，该突变发生在跨膜结构域内，类似于在其他吉利斯派综合征患者中发现的ITPR1突变。该患者虽然没有眼部异常，但患有严重的脑桥和小脑发育不全。

▼ 动物模型
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松本等（1996）研究人员发现，大多数由基因靶向产生的Itpr1缺陷型小鼠都死于子宫内，并且大多数活着的动物患有严重的共济失调和强直性或强直性阵挛性癫痫发作，并在断奶期死亡。脑电图显示他们患有癫痫病，这表明ITPR1对正常的脑功能至关重要。然而，通过光学显微镜观察缺陷小鼠的脑和外周组织的苏木精-伊红染色没有显示异常，并且缺陷小鼠小脑浦肯野细胞的独特电生理特性没有受到严重损害。在小鼠中，Intp3r基因座与'opisthotonos'突变基因座（opt）紧密相连，而opt纯合突变小鼠表现出与基因敲除小鼠相似的表型。opt基因座在小鼠第6号染色体上。

街等（1997）确定Opt小鼠具有Itpr1基因的外显子43和44的纯合读框内缺失。

小仓等（2001年）发现，与野生型小鼠相比，杂合的Itpr1基因敲除小鼠（Itpr1 +/-）表现出运动协调性受损，如旋转脚踏试验所示。

Van de Leemput等（2007年）确定了Itpr1基因第18外显子的纯合自发18 bp缺失，该缺失在小鼠中引起了隐性运动障碍，类似于在Opt小鼠中观察到的情况。缺失突变导致小脑浦肯野细胞中Itpr1的水平明显降低。

McEntagart等（2016）生成了Itpr1 +/-小鼠，与野生型同窝仔相比，虹膜的早期发育没有明显的形态学差异。野生型小鼠的免疫组织化学显示在发展中的虹膜中没有ITPR1的特异性染色。在突变和野生型胚胎之间未检测到Pax6（607108）水平的变化。与野生型同窝幼仔相比，对2只Itpr1 +/-小鼠进行了76天大龄检查，其虹膜仅出现了轻微的缺陷，并且没有出现与吉莱斯皮综合征（Gillespie syndrome）（GLSP; 206700）中观察到的表型一致的重大异常。McEntagart等（2016年）提示ITPR1在虹膜发育中的作用是间接的，在发育的后期起作用，或者耐受50％的残留通道活性。后者与脊髓小脑性共济失调15（SCA15; 606658）患者缺乏虹膜表型相一致，其中ITPR1单倍体功能不足是主要的遗传机制（参见分子遗传学）。

▼ 等位基因变异体（14个示例）：
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.0001脊椎小椎弓根15
ITPR1，EX1-48DEL
Iwaki等人在一个大型的4代日本家庭中患有脊髓小脑共济失调15（SCA15; 606658），最初被定为SCA16（2008年）确定了ITPR1基因第1至48外显子的杂合缺失。SUMF1基因不受影响。研究结果表明，SCA15是由于ITPR1的单倍不足所致。岩城等（2008）得出结论，以前在该家族中鉴定出的CNTN4（607280）过渡可能是罕见的多态性，与该疾病无关。

.0002脊椎小椎弓根15
ITPR1，PRO1059LEU
Hara等报道，日本家庭患脊髓小脑性共济失调15（SCA15; 606658）（2004），Hara等（2008）鉴定了在ITPR1基因的外显子25的杂合的8581C-T转换，导致在pro1059对leu（P1059L）替换在调制和转导结构域。在234个对照染色体中未检测到突变。

.0003脊椎小脑29
ITPR1，VAL1553MET
在澳大利亚家庭的患病成员中，有早发性非进行性脊髓小脑共济失调29（SCA29; 117360），先前由Dudding等报道（2004），Huang等（2012年）确定了ITPR1基因中的杂合4657G-A过渡，导致在偶合/调控域中高度保守的残基处出现val1553-to-met（V1553M）取代。该突变通过外显子组测序鉴定，并通过Sanger测序确认，与该家族的疾病隔离，在5379个对照外显子组中未发现。

.0004脊椎小脑29
ITPR1，ASN602ASP
在加拿大脊髓小脑性共济失调29（SCA29; 117360）家庭的受影响成员中，Huang等人（2012年）确定了ITPR1基因中的杂合1804A-G过渡，导致在耦合/调控域中高度保守的残基处的asn602到asp（N602D）取代。在5379个对照外显子组中未发现该突变。

Parolin Schnekenberg等人在一个SCA29的4岁女孩中（2015）在ITPR1基因中鉴定了从头杂合的c.1759A-G过渡，导致在IRBIT结合结构域的保守残基上从asn602到asp（N602D）取代。该患者是临床上被诊断为共济失调性脑瘫的一组儿童的一部分。未对该变体进行功能研究。

.0005刺蛛综合症
TPR1，GLN1558TER
Gerber等人在一个4.5岁的突尼斯女孩中患有虹膜发育不全，小脑性共济失调和严重的智力低下（GLSP；206700）（2016）在ITPR1基因（同工型1 ）中鉴定出c.4672C-T过渡（c.4672C-T，NM_001099952.2）的纯合性，导致调节域内的gln1558-to-ter（Q1558X）取代。她临床上未受影响的近亲是替代的杂合子。对父母的眼科检查（包括淋巴镜检查和眼底检查）未发现异常。

.0006刺蛛综合症
ITPR1，ARG728TER
最初由Luquetti等人描述，患有虹膜发育不全，小脑性共济失调和轻度智力低下（GLSP; 206700）的16岁巴西女孩（2007），Gerber等（2016）在ITPR1基因（同工型1 ）中鉴定出c.2182C-T过渡（c.2182C-T，NM_001099952.2）的纯合性，在调节域内导致arg728-to-ter（R728X）取代。她的临床未受影响的近亲父母是杂合的替代者。

.0007刺蛛综合症
ITPR1，IVS50DS，AT，+ 3
Gerber等人在一个7.5岁的法国女孩中患有虹膜发育不全，小脑性共济失调和中度智力低下（GLSP; 206700）（2016）在ITPR1基因（同工型1 ）中鉴定了2个剪接位点突变的化合物杂合性：第一个是内含子50中的c.6366 + 3A-T颠换（c.6366 + 3A-T，NM_001099952.2）通过mRNA分析得到截短的转录本（Gly2102Valfs5Ter）；第二个是内含子52中的c.6664 + 5G-T 转化（147265.0006），也预测会导致调节域内的截短（Ala2221Valfs23Ter）。先证者的临床未受影响的父母每个都对1个剪接位点突变是杂合的。对父母的眼科检查（包括淋巴镜检查和眼底检查）未发现异常。

.0008刺蛛综合症
ITPR1，IVS52DS，GT，+ 5
为了讨论ITPR1基因（亚型1）中的c.6664 + 5G-T颠换（c.6664 + 5G-T，NM_001099952.2），通过mRNA分析预测其会导致过早终止（Ala2221Valfs23Ter），已发现Gerber等人在Gillespie综合征（GLSP; 206700）患者中采用复合杂合状态（2016），请参阅147265.0007。

.0009刺蛛综合症
ITPR1，3-BP DEL，NT7687
Gerber等人在一名18岁的法国妇女中患有虹膜发育不全和小脑性共济失调，据报道智力正常（GLSP; 206700）（2016）确定ITPR1基因（同工型1）中从头测序的3 bp缺失（c.7687_7689del，NM_001099952.2）的杂合性，导致lys2563（K2563del）的缺失。在她未受影响的父母或ExAC，1000个基因组，dbSNP（内部版本132）或Imagine deja-vu数据库中未发现该突变。K2563del突变体与野生型在HEK-3KO细胞中的共表达导致钙释放的改变，表明该突变发挥了显性负效应。

在4名不相关的吉莱斯皮综合征患者中，包括由格柏等人研究的法国妇女（2016），McEntagart等（2016）在ITPR1基因（亚型3）中鉴定了从头至尾3 bp缺失的杂合性（c.7786_7789delAAG，NM_001168272.1），这导致lys2596（K2596del）缺失。除虹膜发育不全和小脑性共济失调外，其中2例患者有全身性延迟，1例患者患有轻度至中度智力障碍，法国妇女被列为“轻度”智力障碍。

.0010 GILLESPIE综合症
ITPR1，PHE2553LEU
Gerber等人在一个18个月大的吉莱斯皮综合症（GLSP; 206700）的女孩中出生，该法国血统的父母来自拉瓜德罗普（La Guadeloupe）（2016）在ITPR1基因（亚型3 ）中鉴定了从头c.7659T-G转化（c.7659T-G，NM_001099952.2）的杂合性，导致phe2553-to-leu（F2553L）取代。她未受影响的父母都没有携带这种突变。

.0011刺蛛综合症
ITPR1，GLU2094GLY
最初由Verhulst等人描述的患有吉莱斯皮综合症（GLSP; 206700）的母亲和女儿（1993），McEntagart等（2016）在ITPR1基因（同工型3 ）中鉴定出c.6281A-G过渡（c.6281A-G，NM_001168272.1）的杂合性，导致glu2094-to-gly（E2094G）取代。

.0012 GILLESPIE综合征
ITPR1，GLY2539ARG，7615G-A
McEntagart等在5名无关的吉莱斯派综合征患者（GLSP; 206700）中进行了研究（2016）确定ITPR1基因（同工型3）中从头c.7615G-A过渡（c.7615G-A，NM_001168272.1）的杂合性，导致跨膜gly2539-to-arg（G2539R）取代钙离子转运域。

.0013刺蛛综合症
ITPR1，GLY2539ARG，7615G-C
McEntagart等人在一个7岁的吉莱斯皮综合症（GLSP; 206700）男孩中发现了这一现象（2016）在ITPR1基因（亚型3 ）中确定了从头c.7615G-C转化（c.7615G-C，NM_001168272.1）的杂合性，导致了gly2539-arg（G2539R）取代。

.0014刺蛛综合症
ITPR1，ILE2550ASN
van Dijk等在一名6岁女孩中，其表型与吉莱斯皮综合症（GLSP; 206700）一致（2017）在ITPR1基因第56外显子中发现了从头杂合的c.7649T-A转化（c.7649T-A，NM_001099952.2），导致在ile2550-asn（I2550N）取代中的高度保守残基跨膜结构域。通过外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变在dbSNP或ExAC数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。尽管没有眼部异常，但患者患有严重的桥脑和小脑发育不全。Van Dijk等（2017）注意到在其他吉列斯综合症患者中鉴定出的ITRP1突变也发生在蛋白质的跨膜结构域内或附近（参见，例如，G2539R，147265.0012）。