肌萎缩性侧索硬化1

SOD1基因编码超氧化物歧化酶-1（EC 1.15.1.1），一种主要的细胞质抗氧化酶，可将超氧化物自由基代谢为分子氧和过氧化氢，从而提供抗氧毒性的能力（Niwa等，2007）。可溶性细胞质SOD1是一种含铜和锌的酶；SOD1基因定位于21q22号染色体（Sherman等，1983）。SOD2（147460）是一种独特的线粒体酶，其中含有锰。SOD2基因定位于6q25。SOD1是同型二聚体，SOD2是四聚体（Beckman等，1973）。

Fridovich（1979）得出结论，SOD1和SOD2是从不同的原始基因进化而来的，这是类比而非同源和趋同进化的一个例子。Doonan等（1984）引用超氧化物歧化酶作为胞质和线粒体同工酶的一个例子，没有明显的进化关系。

细胞遗传学位置：21q22.11
基因座标（GRCh38）：21：31,659,692-31,668,930

▼ 克隆和表达
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巴拉等（1980）和Jabusch等（1980）孤立地确定了人超氧化物歧化酶-1的氨基酸结构。153个残基的蛋白质与牛蛋白质具有大约82％的同源性。

Sherman等（1983）分离出对应于人SOD1基因的克隆。推导的153个残基蛋白质的计算分子量约为18.5 kD。检测到两个0.5和0.7 kb的mRNA转录物。两种mRNA都编码相同的蛋白质，该蛋白质在体外具有功能活性。

通过RT-PCR分析，平野等（2000）鉴定了SOD1的5个剪接变体。所述变体以组织特异性方式表达，包括在脑中表达，这是肌萎缩性侧索硬化症的一个相关区域（ALS；105400）。平野等（2000）指定了在ALS患者和对照中发现的变体，LP1（缺少外显子1的一部分），LP1P2（缺少外显子1的一部分和外显子2的一部分），LE2（缺少整个外显子2），LE2E3（缺少完整的外显子2和3）和LP1E2E3（缺少部分外显子1以及整个外显子2和3）。

Green等（2002年）测序，表征，并定位犬SOD1基因。推导的犬SOD1蛋白含有153个氨基酸，与哺乳动物同源物具有超过79％的序列同一性。

▼ 测绘
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通过小鼠人体细胞杂交，Tan等（1973）将SOD1基因定位到21号染色体。

Lin等（1980）证明了可溶性Sod1和干扰素敏感性的基因在小鼠中是同系的，位于小鼠16号染色体上，该染色体与人21号染色体的一部分同源。

在小鼠中，Novak等人（1980年）表明，影响SOD1活性的基因座与H-2簇紧密相关，这表明该基因座可能是调节性的。

Wulfsberg等（1983）发现患者的SOD1水平正常，其中间质缺失21号染色体，导致q21带单倍体。他们得出结论，SOD1的基因位于21q22.1。

Huret等（1987）使用在中期染色体上的原位杂交来确认SOD1基因在围绕染色体21q21和21q22.1的末端的区段中的定位。

Green等（2002年）在钠/肌醇转运蛋白（SMIT）基因（SLC5A3；600444）附近，将放射线杂交图上的犬Sod1基因定位到靠近同系群13的第31号染色体。

SOD1剂量在21三体综合征（唐氏综合症）中的作用

Sichitiu等（1974）指出SOD1在21三体症或唐氏综合症（190685）中升高的事实为该基因在21号染色体上的位置增加了支持。

Feaster等（1977年）证明了SOD1在21三体和21体患者的有核淋巴细胞和多形核细胞中的剂量效应。Kedziora等（1979年）对唐氏综合症表型中过量的SOD1的重要性提出了一些怀疑，因为3位唐氏综合症患者由于易位而使SOD1水平正常。

Nakai等（1984年）扩展了对非整倍体细胞中SOD1剂量效应的观察：一例21号染色体显示了正常酶水平的一半。

Brooksbank和Balazs（1983）表明21三体胎儿胎儿大脑中的SOD1活性增强，而具有补偿作用的谷胱甘肽过氧化物酶（见GPX1，138320）活性却没有增强。与对照相比，唐氏综合症患者的大脑皮层组织显示出脂质过氧化作用增加。作者认为，增加的SOD1活性可能导致神经细胞中异常高浓度的过氧化氢，这可能导致自由基损害细胞膜脂质，并在唐氏综合症中发挥致病作用。

Huret等（1987）研究了一个18个月大的男孩，具有许多典型的唐氏综合症特征，但细胞遗传学分析正常。但是，与21三体性一样，患者红细胞中的SOD1增加，Southern印迹分析表明该患者具有3个SOD1基因。使用相同的探针在中期染色体上进行原位杂交，证实了基因位于21q21和21q22.1染色体末端的区段中。Huret等（1987）得出结论，该患者的唐氏综合症表型是由于21号染色体片段的微复制所致。

在一个具有唐氏综合症临床特征的家庭中，除了21号染色体的q22.2和q22.3带外，还存在亚显微带的远侧带q22.1的亚显微复制，Korenberg等人（1990）发现SOD1和APP（104760）基因在产生经典的唐氏综合症特征中没有发挥必要的作用。

Ackerman等（1988年）描述了一个21部分偏见的幼儿，其中的肺氧中毒可能是由于SOD1缺乏引起的。这名儿童接受了两种使用不同麻醉技术的手术程序，导致在第一次手术过程中暴露于低浓度的吸氧，而在第二次手术过程中暴露于高浓度。暴露于高浓度后才出现肺部氧气中毒的迹象。在3次不同的情况下获得的血液样本显示SOD1的水平是对照组的40％。

Minc-Golomb等（1991）提出SOD1基因的过表达是21三体细胞中前列腺素生物合成改变的原因。

▼ 基因功能
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McCord和Fridovich（1969）证明，超氧化物歧化酶催化超氧化物自由基氧化/还原转化为分子氧和过氧化氢。“超氧化物歧化酶”的名称来自以下事实：该反应是超氧化物阴离子的“歧化”。这种蛋白质作为在红血球中鉴定出的一种含铜的低分子量胞质蛋白，已经被人们知道了30多年，被称为“赤藓红素”或“血红素”。参见Fridovich（1975）的评论。

理查森等（1976）指出免疫球蛋白的3维蛋白质结构与各个Cu-Zn SOD1亚基之间的相似性。

凯勒等（1991）得出结论SOD1是一种过氧化物酶体。使用4种单克隆抗体进行免疫荧光后，SOD1与过氧化氢酶（CAT; 115500）在人成纤维细胞和肝癌细胞中共定位。在存在过氧化物酶体缺陷的患有Zellweger综合征的患者的成纤维细胞中（见214100），SOD1并未转运至过氧化物酶体的幽灵，而是像过氧化氢酶一样保留在细胞质中。对表达人SOD1的酵母细胞的研究表明，该酶易位至过氧化物酶体。Crapo等（1992）然而，得出的结论是，SOD1广泛分布在细胞质和细胞核中，这与它是一种可溶性胞质蛋白是一致的。线粒体和分泌区室没有用它们使用的抗体标记。在人类细胞中，过氧化物酶体的标记密度略小于细胞质。

使用免疫组织化学，Pardo等（1995）证明了SOD1在小鼠和人类脊髓的运动神经元，中间神经元和感觉神经元中。SOD1以点状分布在整个神经元周围核，近端树突和终末轴突中。在大脑中，SOD1存在于运动和感觉性颅神经核中，并通过大脑在皮层，海马的某些区域和杏仁核的神经元中扩散。细胞内定位主要是细胞质，但也包括细胞核和膜细胞器，可能是过氧化物酶体。由于弥漫性和丰富的SOD1表达，Pardo等（1995年）得出的结论是，致病的SOD1突变导致不良功能的毒性增加，而不是单倍剂量不足。

黄等（2000）报道某些雌激素衍生物选择性杀死人白血病细胞，但不能杀死正常淋巴细胞。使用cDNA芯片和生化方法，Huang等（2000年）确定SOD1作为这种药物作用的目标，并表明在雌激素衍生物的2-碳（2-OH，2-OCH3）处的化学修饰对于SOD抑制和诱导凋亡至关重要。SOD的抑制导致细胞超氧化物自由基的积累，并导致自由基介导的线粒体膜损伤，线粒体中细胞色素c的释放以及癌细胞的凋亡。黄等（2000年）结论认为，靶向SOD1可能是一种有选择地杀死癌细胞的有前途的方法，并且基于机理的SOD抑制剂与自由基产生剂的组合可能具有临床应用。

生长因子信号传导引起活性氧种类的增加，该活性氧种类的增加通过氧化活性位点的半胱氨酸，使细胞内的平衡朝着磷酸化方向移动并使激酶级联遗传而使蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP ;参见176876）失活。Juarez等（2008年）表明化学抑制人肿瘤和内皮细胞中的SOD1阻止了足够高水平的H2O2的形成，从而保护了PTP免受H2O2介导的失活。反过来，这导致抑制EGF（131530）-，IGF1（147440）-和FGF2（134920）介导的ERK1（MAPK3; 601795）/ ERK2（MAPK1; 176948）磷酸化）并导致PDGF受体（PDGFRB；173410）下调。SOD1抑制增加了超氧化物的稳态水平，该水平可诱导A431人肿瘤细胞中的蛋白质氧化，但保留了磷酸酶。因此，A431细胞中SOD1的抑制既导致由超氧化物水平升高引起的前氧化作用，又由于由H2O2水平降低引起的抗氧化作用。Juarez等（2008年）得出结论，SOD1通过介导PTP的瞬时氧化和失活在生长因子介导的MAPK信号传导中起着重要作用。

▼ 分子遗传学
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DeCroo等（1988）报道了一种等电聚焦技术，以寻找红细胞中SOD1的异质性。

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

肌萎缩性侧索硬化1

在来自13个不同家族的肌萎缩性侧索硬化症（ALS; 105400）中，Rosen等人（1993）确定了SOD1基因（11个不同的杂合突变147450.0001 - 147450.0011）。作者提出了2种可能的机制，通过这些机制，SOD1中的突变可能导致疾病：SOD1活性降低导致有毒超氧化物自由基的积累，或者SOD1活性升高导致过氧化氢和高毒性羟基自由基的形成。通过过氧化氢与过渡金属（例如铁）的反应。SOD1活性增加可能导致显性负作用。

在对ALS的25个家族的SOD1编码区进行全面筛选后，Deng等人（2002年）发表了一篇文章（1993）发现外显子1 中的A4V（147450.0012）替换是最频繁的，发生在8个家庭中。在外显子2、4和5中鉴定出其他突变，但在外显子3形成的活性位点区域中未鉴定到。对人类SOD1的晶体结构的检查确定，所有12个观察到的引起ALS的突变位点均改变了对β至关重要的保守相互作用-桶折叠和二聚体接触，而不是催化作用。来自杂合子的红细胞具有不到50％的正常SOD活性，这与结构缺陷的SOD二聚体一致。

在对家族性肌萎缩性侧索硬化症的综述中，de Belleroche等人（1995）在SOD1基因中分类了30个错义突变和2 bp缺失。

Orrell等（1997）描述了与家族性ALS相关的SOD1基因的外显子3中的突变（147450.0028）。以前，已经描述了涉及外显子1、2、4和5的50多种不同的突变。

Cudkowicz等（1997年）在一项关于遗传性ALS的研究中登记了366个家庭。他们筛选了290个家庭的SOD1基因突变，并检测到68个家庭的突变。A4V突变是最常见的突变，发生在50％的家庭中。

Andersen等（1995年）在来自4个无亲缘性ALS的瑞典或芬兰家庭的14位受影响个体中，SOD1基因的纯合突变（D90A; 147450.0015）被确定。一些家庭是近亲的，表明常染色体隐性遗传。Al- Chalabi 等人在一项针对28个家系进行D90A突变的全球单倍型研究中（1998年）发现20个隐性家庭共享相同的创始人单倍型，而不受地理位置的影响，而对于8个优势家庭存在多个创始人。研究结果证实，D90A可以与其他所有SOD1突变保持显性作用，但是在某些情况下，该突变的新实例是隐性的。Al-Chalabi等（1998） 提出紧密联系的保护因子可以改变隐性家族中突变SOD1的毒性作用。

在2个同胞同胞中，Hand等人（2001）确定了SOD1基因的复合杂合性：D90A（147450.0015）和D96N（147450.0032），表明常染色体隐性遗传。

Aguirre等（1999年）使用非放射性SSCP方法与固相测序相结合，筛选了全部SOD1编码区和侧翼内含子序列，以分析11个ALS家族的23例患者和69例散发性ALS的患者（均来自比利时）。在7个家族中，鉴定出3个不同的突变：L38V（147450.0002），D90A和G93C（147450.0007）。D90A突变仅在2个家族和1个明显零星的病例中处于杂合状态。

在233例散发性ALS患者中，Broom等人（2004）发现疾病的易感性或表型与缺失和跨越SOD1基因的4个SNP或其组合单倍型之间没有关联，认为野生型SOD1在散发性ALS中起主要作用。

佐藤等（2005年）测量了29名具有SOD1基因突变的ALS患者中突变体与正常SOD1蛋白的比率。尽管与发病年龄无关，但突变体SOD1的更新与较短的疾病生存时间相关。

Millecamps等（2010年）在162个法国ALS家族先证者中，有20个（12.3％）发现了18种不同的SOD1错义突变。与其他基因突变引起的ALS相比，SOD1的患者倾向于下肢发病。三分之一的SOD1患者存活超过7年：与那些病程较快的患者相比，这些患者的疾病发病较早。没有SOD1突变的患者出现认知障碍。

SOD1突变蛋白的研究

Lyons等（1996年）观察到突变SOD1蛋白的锌位点被铜离子或钴离子取代的锌离子产生的金属取代的衍生物的光谱性质不同于野生型蛋白的类似衍生物。这些发现表明，这些金属离子与锌位点结合的几何形状受突变影响。还发现一些与ALS相关的突变型铜锌氧化物歧化酶被抗坏血酸还原的速率明显高于野生型蛋白。Lyons等（1996年）得出结论，锌结合位点的特性发生类似的变化，可能是由于散布在整个蛋白质结构中的突变引起的。

Estevez等（1999年）观察到野生型或ALS突变型SOD中锌的流失足以诱导培养的运动神经元凋亡。毒性要求铜与SOD结合，并取决于一氧化氮的内源性产生。当富含锌时，ALS突变体和野生型Cu，Zn SOD均无毒，并且都可以保护运动神经元免受营养因子的撤离。Estevez等（1999年）得出结论，锌缺乏的SOD可能通过涉及一氧化氮的氧化机制参与散发性和家族性ALS。

Okado-Matsumoto和Fridovich（2002）证明，SOD1进入线粒体取决于脱金属作用，并且热休克蛋白会阻止家族性ALS相关突变体SOD1的摄取，而对野生型SOD1没有影响。突变型SOD1与神经母细胞瘤细胞提取物中的热激蛋白的结合导致可沉淀聚集物的形成。作者认为，热激蛋白与运动神经元中大量蛋白质的突变形式（例如SOD1）的这种结合使热激蛋白无法发挥其正常的抗凋亡功能，并最终导致运动神经元死亡。该假设可以解释功能的毒性增加的机制。

Lindberg等（2002）通过比较5个具有不同结构特征的SOD1突变体的折叠行为来寻找折叠相关的缺陷：A4V（147450.0012）位于N和C末端之间的界面，C6F（147450.0020）位于疏水核心D90A（147450.0015）在蛋白质表面，以及G93A（147450.0008）和G93C（147450.0007），降低了主干网的灵活性。除了破坏性替代物A4V和C6F以外，这些突变仅少量影响天然蛋白的稳定性，但所有突变均共享明显的无金属载脂蛋白状态失稳：稳定性损失越高，其平均存活时间越短携带突变的ALS患者。因此，生物体水平的病理学可能与蛋白质未成熟状态的特性直接相关，而不是与天然物种的状态直接相关。

Valentine和Hart（2003）综述了主导讨论突变SOD1蛋白毒性的两个假说：寡聚化和氧化损伤假说。寡聚化的假设认为，突变的SOD1蛋白被折叠或错误折叠，因此被寡聚为越来越高的分子量，最终导致运动神经元死亡。氧化损伤假设认为，突变型SOD1蛋白催化氧化反应，该氧化反应破坏了对改变后的细胞的生存至关重要的底物。Valentine和Hart（2003）回顾了野生型和突变型SOD1蛋白的某些特性，并提出了这些特性如何与2个假设相关，他们提出的两个假设不一定相互排斥。

Stathopulos等（2003）报道纯化的SOD在体外在不稳定溶液条件下通过从小无定形物质到原纤维的转变形成聚集体。体外聚集体的组装过程以及着色和结构性质类似于体内观察到的聚集体。此外，Stathopulos等（2003）发现家族性ALS SOD1突变为A4V（147450.0012），E100G（147450.0009），G93A（147450.0008）和G93R（147450.0033））蛋白稳定性下降，这与突变体形成聚集体的倾向增加有关。这些突变也增加了蛋白质解折叠的速率。数据支持以下假设，即许多不同的家族性ALS相关突变SOD的功能毒性获得是蛋白质不稳定的结果，这导致细胞毒性蛋白质聚集物形成的增加。

霍夫等（2004年）指出，已发现SOD1基因中超过90个点突变导致家族性ALS的发展。他们指出了证据，表明靠近二聚体界面的突变子集可能导致突变酶的严重失稳。

霍夫等（2004年）确定了A4V（147450.0012）和I113T（147450.0011）突变体分别为1.9和1.6埃的晶体结构。在A4V结构中，二聚体界面处的小变化导致2种单体的显着重新取向。在I113T晶体结构的情况下也可以看到这种效果，但是程度较小。X射线溶液散射数据显示，在溶液状态下，与A4V晶体结构相比，与野生型超氧化物歧化酶相比，这两个突变体都经历了更明显的构象变化。结果证明与野生型SOD1相比，A4V和I113T突变体基本上不稳定。评论霍夫等人的工作（2004），Ray and Lansbury（2004）提出了稳定SOD1二聚体的治疗措施的可能性。Koo等人首先提出并实现了通过稳定天然低聚物来抑制潜在病原体聚集的一般策略（1999）与另一种依赖聚集的退化性疾病家族性淀粉样蛋白多神经病有关，它是由编码甲状腺素蛋白（TTR; 176300）的基因中的点突变引起的。

宫崎等（2004）发现NEDL1（HECW1; 610384）是神经元泛素蛋白连接酶，结合了错位相关蛋白δ（TRAPD或SSR4; 300090），还结合并泛素化了突变型SOD1，但没有结合野生型SOD1。NEDL1和突变型SOD1之间相互作用的强度与SOD1突变的严重程度成正比。NEDL1与突变型SOD1和泛素在家族性ALS患者和突变型Sod1转基因小鼠的腹角运动神经元的路易体样透明质包裹体中相关。酵母2杂种筛选确定了披头衫 1（DVL1; 601365），这是WNT中的关键传感器（请参阅WNT1，164820）信号通路，作为NEDL1的生理底物。在NEDL1存在的情况下，突变的SOD1与DVL1相互作用并导致DVL1功能障碍。

Rodriguez等（2005年）使用差示扫描量热法和氢氘（H / D）交换，然后进行质谱分析，以将ALS相关的SOD1突变体与野生型SOD1进行比较。他们发现突变蛋白并未普遍不稳定，并且一些突变体具有正常的金属化特性，并且在热稳定性和H / D动力学方面与野生型蛋白相似。Rodriguez等（2005年）得出结论，尽管去稳定化可能会导致某些与ALS相关的SOD1突变体的毒性，但与SOD1连接的ALS的原因很复杂，并且与脱辅基蛋白的稳定性并不简单相关。

Harraz等（2008）证明SOD1 通过结合RAC1（602048）和抑制RAC1 GTPase活性直接调节细胞中NOX2（300481）活性氧的产生。RAC1的氧化以可逆的方式解耦了SOD1的结合，表明了氧化还原感测的模型。与ALS相关的突变体SOD1缺乏氧化还原敏感性，导致RAC1 / NOX1活化增强，神经元和神经胶质细胞中活性氧的产生增加，从而导致细胞死亡。载脂蛋白A的NOX抑制剂减弱了细胞培养物中胶质细胞的毒性，载脂蛋白A所治疗的ALS小鼠的寿命延长。Harraz等（2008年）结论认为某些SOD1突变通过干扰正常的SOD1 / RAC1相互作用而发挥显性负作用。结果还表明，SOD1除了可以充当分解代谢酶以外，还可以充当调节分子。

Vande Velde等人使用浮力密度离心和蛋白酶研究（2008）证明突变错折叠的SOD1，特别是对歧化酶无活性的SOD1，以抗碱和抗盐的方式结合到细胞质线粒体外膜上。突变的SOD1结合对线粒体膜具有选择性，并局限于脊髓组织。Vande Velde等（2008）假定错误折叠的突变型SOD1构象异构体暴露于线粒体可能是由组织选择性细胞质伴侣，脊髓线粒体的胞质表面上的组分或错误折叠的SOD1构象异构体介导的，而该SOD1构象异构体是脊髓特有的并且对线粒体膜具有亲和力。

Nishitoh等人使用小鼠运动神经元和人类胚胎肾细胞表达具有ALS相关突变的SOD1蛋白（例如G9​​3A）（2008年）表明，突变体SOD1与内质网（ER）相关降解（ERAD）机制的组成部分DERL1（608813）的C末端胞质区相互作用，并通过ERAD功能障碍触发ER应激。突变的SOD1诱导了Ire1（ERN1; 604033）-Traf2（601895）-Ask1（MAP3K5; 602448）的形成）复合物在小鼠运动神经元的ER膜上，并通过触发ER应激诱导的Ire1激活而激活了Ask1。从Derl1突变体SOD1的解离保护了运动神经元免受突变体SOD1诱导的细胞死亡。此外，Ask1的删除部分减轻了体外运动神经元的损失，并延长了SOD1突变型转基因小鼠的寿命。Nishitoh等（2008年）得出结论，突变型SOD1与DERL1的相互作用对于家族性ALS的疾病进展至关重要。

Prudencio等（2009年）使用了来自与SOD1相关的ALS谱系的大量数据，以识别疾病特征与30多种不同SOD1突变的生化/生物物理特性之间的相关性。测试的所有与ALS相关的SOD1突变均增加了蛋白质的固有聚集倾向，且突变之间的相对聚集倾向发生了显着变化。聚集速率的变化不受已知蛋白质特性（例如酶活性，蛋白质热稳定性，突变位置或蛋白质电荷变化程度）的差异的影响。但是，大多数患者谱系表现出可重复的疾病持续时间与突变相关，这些突变显示出高内在的诱因来诱导SOD1聚集。

Magrane等（2009）生成表达野生型或突变型SOD1的NSC34鼠运动神经元细胞，其中包含可裂解的膜间空间（IMS）靶向信号，以直接研究突变型SOD1在线粒体中的致病作用。线粒体靶向的SOD1定位于IMS，在此具有酶活性。IMS突变的SOD1在代谢和氧化应激条件下引起神经元毒性。表达IMS突变SOD1的运动神经元表现出神经突线粒体碎片和线粒体动力学受损。这些缺陷与神经过程的维持受损有关。Magrane等（2009年） 结论认为，位于IMS中的突变SOD1足以引起线粒体异常和神经元毒性，并有助于ALS发病。

Pedrini等（2010年）表明，突变型SOD1的毒性取决于其与BCL2的脊髓线粒体特异性相互作用（151430）。仅在BCL2存在的情况下，突变的SOD1会引起形态学变化和线粒体膜完整性受损，从而导致细胞色素c的释放。在细胞中以及具有SOD1突变的小鼠和人脊髓匀浆中，与突变SOD1的结合触发了BCL2的构象变化，从而导致其BH3结构域暴露。携带无毒（无活性）BH3结构域的诱变BCL2无法支持突变SOD1介导的线粒体毒性。

费里等（2010）利用谷胱甘肽毒素（Grxs）的能力将混合的二硫键还原到细胞质和IMS中，其中Grx1（GLRX; 600443）位于本地，或者在线粒体基质中，Grx2（GLRX2; 606820）位于本地，作为恢复正确的氧化还原环境和防止突变型SOD1聚集的工具（G93A; 147450.0008）。Grx1的过表达增加了突变型SOD1在细胞质中的溶解度，但没有抑制突变型SOD1在神经元细胞或永生化的运动神经元中诱导的线粒体损伤和凋亡。相反，Grx2的过表达增加了突变型SOD1在线粒体中的溶解度，通过修饰参与线粒体动力学的蛋白质的表达模式来干扰线粒体片段化，保留了线粒体功能并强烈保护了神经元细胞免于凋亡。作者得出结论，突变型SOD1的毒性主要来自线粒体功能障碍，挽救线粒体损伤可能代表了一种治疗策略。

进行性痉挛性四肢瘫痪和轴索性低钾

Andersen等 在一个3岁的女孩中出生，该女孩由近亲的阿富汗父母所生，患有进行性痉挛性四肢瘫痪和轴向性肌张力低下（STAHP; 618598）（2019）确定了SOD1基因的纯合移码功能丧失突变（c.335dupG; 147450.0036）。该突变是通过基于三重的全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，在每个未受影响的亲本中均处于杂合状态。患者细胞显示缺乏SOD1活性，来自临床未受影响的杂合父母的细胞具有约50％的残留活性。在患者和父母的细胞中均检测到突变的13-kD蛋白的存在。患者的成纤维细胞在19％的氧气中显示出受损的生长，表明极端的氧气敏感性。

同时孤立地，Park等（2019年）在STAHP的一个7岁男孩中发现了相同的纯合功能丧失突变（c.335dupG），该男孩由阿富汗近亲父母出生。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在患者细胞中无法检测到SOD1活性，与突变相比，杂合突变的临床未受影响家庭成员具有约50％的残留SOD1活性。

关联待确认

有关SOD1基因变异与圆锥角膜之间可能存在的关联的讨论，请参阅KTCN1（148300）。

▼ 历史
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Brewer（1967）通过使用吩嗪-四唑鎓技术对淀粉凝胶进行蛋白质分析，将超氧化物歧化酶鉴定为吲哚酚氧化酶。除了标记研究中的同工酶位点的蓝带外，还有在吩嗪和光存在下氧化四唑鎓染料的蛋白质产生的浅色或无色区域。Brewer（1967）在几个人体组织中检测到该酶，并将其称为“吲哚酚氧化酶A”（IPO-A）。

布鲁尔（1967）在一个推测为男对男遗传的家庭的3代中观察到IPO-A的电泳变体，他称之为“ Morenci”。鲍尔（Baur and Schorr，1969年引用）在一个白人母亲和2个孩子中有1个观察到了四唑氧化酶的电泳变体。韦尔奇和米尔斯（Welch and Mears，1972）在一个奥克尼群岛中发现了一种异常高频率的变体。Beckman（1973）报告了瑞典北部人口中'Morenci'SOD1酶变异的频率。

▼ 动物模型
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Baur和Schorr（1969）报告了狗中红细胞四唑氧化酶（Sod1）的遗传多态性。

爱泼斯坦等（1987）创建了具有增加的Sod1活性的转基因小鼠，并提出将其作为研究唐氏综合症中增加SOD1作用的有用模型。

肌萎缩性侧索硬化的动物模型

葛尼（Gurney）等人（1994年）表明，Sod1在转基因小鼠中的过度表达导致舌和后肢的远端运动神经元末端出现明显的特异性缺陷，表明该基因选择性地影响了运动神经元。

在培养的大鼠腰脊髓切片中，Rothstein等人（1994年）观察到，Sod1的长期抑制导致数周内脊髓神经元（包括运动神经元）的凋亡性退化。谷氨酸转运的抑制显着增强了运动神经元的损失。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可以完全预防运动神经元毒性，而在较小程度上可以通过非NMDA谷氨酸受体拮抗剂来预防。研究结果表明，家族性ALS中运动神经元的丧失可能是由于SOD1活性降低所致，可能是由于谷氨酸转运效率低下所致。

Phillips等人（在McCabe（1995）的实验中称其为“模拟果蝇中的Lou Gehrig病”）（1995）证明了Sod1基因的突变导致果蝇发生了惊人的神经病理学。具有1个野生型和1个Sod等位基因缺失的杂合子保留了该二聚酶正常活性的预期50％。然而，具有1个野生型和1个错义Sod等位基因的杂合子显示出Sod活性降低，范围从结构模型预测的带有错义突变的杂合子的37％破坏二聚体界面的稳定性，到几个携带错义突变的杂合子的平均13％。使亚基折叠不稳定。遗传和生化证据表明，存在一种二聚体不平衡模型，其中通过将野生型亚基截留到不稳定或无酶活性的异二聚体中，错义杂合子中的SOD活性降低。

在小鼠中，Bruijn等人（1998年）发现野生型Sod1的6倍增加或完全消除都不会影响突变Sod1（G85R）蛋白的累积水平。因此，尽管在转基因小鼠中，相对于野生型Sod1，Sod1（G85R）的稳定性降低了，但野生型蛋白并不能稳定突变型Sod1。此外，Sod1（G85R）的存在对野生型Sod1的水平或活性没有影响。野生型Sod1的消除和升高对突变介导的疾病均无影响，这表明使用SOD模拟物不太可能是一种有效的疗法。这些发现提出了毒性是否由超氧化物介导的氧化应激引起的问题。Bruijn等（1998）证明含有SOD1的聚集体是由不同突变体引起的疾病所共有，这表明未鉴定的一种或多种必需成分的共聚集或错误折叠的突变体引起的异常催化可能是突变体介导的毒性的基础。

神经丝聚集体是偶发性和SOD1介导的家族性ALS的病理标志。在转基因小鼠中，其编码细丝组装所需的主要神经丝亚基的基因被破坏（NEFL；162280），Williamson等人（1998年）发现，由家族性ALS相关的Sod1突变体G85R引起的疾病的发作和进展显着减慢，而突变体介导的对运动神经元毒性的选择性降低了。在被Nefl删除的动物中，剩下的2个神经丝子单元Nefm（162250）和Nefh（162230），在轴突中明显减少，但在运动神经元细胞体中升高。因此，虽然无论是原位还是轴突神经丝都不是Sod1介导的疾病所必需的，但没有装配的神经丝既可以降低选择性脆弱性，也可以减缓Sod1（G85R）突变体介导的对运动神经元的毒性。

Nguyen等（2001年）观察到Cdk5（123831）活性和具有不同表达水平的G37R突变体Sod1的转基因小鼠的寿命之间的相关性。Nguyen等（2001）繁殖G37R转基因到神经丝突变体背景，并观察到NEFL的缺乏会引起运动神经元周围核中未组装的神经丝亚基的积累，并延长了突变小鼠的平均寿命。

在小鼠中，Pasinelli等（2000）证实半胱天冬酶-1（CASP1; 147678）的激活是Sod1突变体毒性机制中的早期事件。但是，仅在慢性半胱天冬酶-1活化数月后才伴随神经元死亡，伴随着半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）的活化，这是毒性级联反应的最后一步。因此，突变SOD1的毒性是至少2个半胱氨酸蛋白酶的顺序激活，慢性启动子和细胞死亡的最终效应器。

Kunst等（2000）研究了由Ripps等人产生的ALS小鼠模型（1995）使用与人G85R突变相对应的G86R突变。携带此突变的小鼠中ALS表型的表达高度依赖于小鼠的遗传背景，这与携带相同SOD1突变的ALS患者中观察到的表型变异相似。在1个背景中，小鼠在大约100天时出现ALS表型。但是，将这些小鼠饲养到混合背景中后，发病会延迟（143天至2年以上）。Kunst等人在全基因组扫描中使用129个多态性常染色体标记（2000年）确定了一个主要的遗传修饰基因座，在小鼠13号染色体上的最高lod得分为5.07。这个5至8 cM的间隔包含与脊髓肌萎缩症（SMA）相关的基因Smn（600354）和7个Naip基因的拷贝（600355）），表明SMA和ALS之间存在潜在的联系。

Oeda等（2001）产生了转基因秀丽隐杆线虫菌株，其包含野生型和突变型人A4V（147450.0012），G37R（147450.0001）和G93A（147450.0008））SOD1重组质粒。表达突变型人SOD1的转基因菌株与包含野生型人SOD1的对照相比，对0.2 mM百草枯诱导的氧化应激表现出更大的脆弱性。在没有氧化应激的情况下，秀丽隐杆线虫中突变的人SOD1蛋白比野生型人SOD1蛋白降解得更快。但是，在存在氧化应激的情况下，这种快速降解受到抑制，并且共表达突变型人SOD1的转基因秀丽隐杆线虫在肌肉组织中显示出离散的聚集体。这些结果表明，氧化损伤抑制了家族性的ALS相关的SOD1突变蛋白的降解，导致突变蛋白的异常积累，可能导致细胞毒性。

通过在G93A转基因小鼠的患病脊髓中进行基因表达谱分析，Olsen等（2001年）发现广泛的星形胶质细胞和小胶质细胞活化，如GFAP（137780）和波形蛋白（193060）的水平升高等。APOE（107741）也有所增加，可能反映了周围神经中髓磷脂的变性以及随之而来的脂质代谢。其次是激活涉及金属离子调节的基因，作者认为这代表了一种保护性稳态反应，可限制金属催化的自由基氧化损伤。

在鼠细胞中，Raoul等人（2002年）表明Fas（134637）通过p38激酶（600289）介导的神经元一氧化氮合酶（nNOS; 163731）的转录上调而特异性地触发运动神经元的细胞死亡。ASK1（602448）和Daxx（603186）在Fas信号传导途径中的p38上游起作用。作者还表明NO途径与经典FADD（602457）/ 半胱天冬酶-8（601763）的协同激活。运动神经元细胞死亡需要细胞死亡途径。在其他细胞类型中均未发现Fas / NO途径参与的证据。来自表达ALS链接的SOD1突变的转基因小鼠的运动神经元显示出对Fas / NO途径激活的敏感性增加。Raoul等（2002）强调，此信号传导途径是运动神经元所特有的，并暗示这些细胞死亡途径可能有助于ALS中运动神经元的丢失。

霍兰德等（2002）创建了一个ALS转基因大鼠模型。带有G93A突变的SOD1基因的转基因过表达导致ALS样运动神经元疾病。这些大鼠的运动神经元疾病取决于高水平的突变型SOD1表达。疾病发作较早，其后进展迅速，受影响的大鼠平均在11天内达到末期。病理异常包括最初在腰椎脊髓中空泡，然后在更多子宫颈区域中空泡。在疾病的临床发作之前以及脊髓和脑干的运动神经元死亡之前，明显有真空和胶质增生。局灶性EAAT2谷氨酸受体（SLC1A2; 600300）在脊髓腹角中与神经胶质增生相吻合，但出现在运动神经元/轴突变性之前。在疾病终末期，神经胶质细胞增多，腹角的EAAT2损失超过90％，表明该蛋白在导致ALS细胞死亡的事件中起作用。

Subramaniam等（2002）将 Ccs（603864）杂合子繁殖为Sod1杂合子，以产生双敲除小鼠。Ccs-/-小鼠的运动神经元在面神经轴突切开术后显示出更高的死亡率，这是Sod1-/-小鼠的一种反应。因此，CCS对于将铜有效掺入运动神经元的SOD1中是必需的。尽管没有Ccs导致载铜突变体Sod1的数量显着减少，但它并未改变Sod1突变小鼠中运动神经元疾病的发作和进展。Subramaniam等（2002）得出结论，在这些小鼠模型中，突变体SOD1的CCS依赖性铜负荷在运动神经元疾病的发病机理中不起作用。

Mattiazzi等（2002）检查了表达野生型和G93A突变的人SOD1的转基因小鼠的线粒体。他们发现，大部分具有酶活性的SOD1定位于线粒体的膜间空间。有症状的G93A转基因小鼠未显示明显的线粒体异常。然而，疾病发作后，线粒体呼吸，电子转移和ATP合成被破坏。线粒体蛋白质和脂质也受到氧化损伤。

Kirby等（2002）研究了用正常或突变的Cu / Zn SOD构建体转染鼠运动神经元细胞系NSC34引起的基因表达变化。突变体Cu / Zn SOD的存在导致KIF3B（603754）的表达减少，KIF3B 是一种驱动蛋白样蛋白，构成KIF3分子运动的一部分。c-Fes（190030），被认为参与细胞内囊泡转移，也有所减少，进一步暗示囊泡转移是突变型Cu / Zn SOD的一种作用方式。此外，确认了ICAM1的减少（147840），其部分原因是由于SOD1表达的增加和Bag1的减少（601497））在3个突变细胞系中的2个中证实了表达，为凋亡参与SOD1相关运动神经元死亡提供了进一步的支持。

艾伦等（2003）确定在小鼠运动神经元培养物中带有G93A或G37R取代的人SOD1的表达导致调节一氧化氮代谢，细胞内氧化还原条件和蛋白质降解的蛋白质的差异表达和功能改变。总GST（参见134660）活性也显着降低，几种蛋白酶体酶的活性也显着降低。

Clement等（2003）发现在正常和SOD1突变体表达细胞的混合物的嵌合小鼠中，对运动神经元的毒性需要由在非神经元细胞中起作用的突变体SOD1引起的损害。SOD1突变嵌合体中的正常运动神经元发展了ALS病理学的方面。最重要的是，不表达突变型SOD1的非神经元细胞延迟了变性，并显着延长了表达突变型运动神经元的存活时间。

郭等（2003）生成了过表达谷氨酸转运的EAAT2的转基因小鼠，并将其与带有ALS相关的SOD1突变体G93A的小鼠杂交（147450.0008）。在EAAT2转基因小鼠中，EAAT2蛋白的量和相关的Na（+）依赖性谷氨酸摄取增加了约2倍。转基因EAAT2蛋白正确定位在质膜上的细胞表面。EAAT2表达的增加保护了神经元免受L-谷氨酸诱导的细胞毒性和体外细胞死亡。与G93A同窝仔相比，EAAT2 / G93A双转基因小鼠在握力下降方面有统计学上的显着延迟，但在麻痹，体重下降或寿命方面没有出现统计学上的显着延迟。还观察到运动神经元及其轴突形态损失的延迟以及包括半胱天冬酶-3激活和SOD1聚集在内的其他事件。作者假设，EAAT2的缺失可能会导致但不引起ALS运动神经元变性。

Wang等（2003）证明在表达SOD1变异体的转基因小鼠中运动神经元疾病，该变异体使协调结合铜的4个组氨酸残基（例如，H46R，147450.0013）发生突变。去污剂不溶形式的SOD1的积累包括全长SOD1蛋白，肽片段，稳定的寡聚物和遍在蛋白化的实体。此外，伴侣蛋白Hsp25（HSPB1；602195）和α-B-晶状蛋白（CRYAB；123590）与不溶性SOD1特异性共馏。野生型SOD1的重组肽片段在培养细胞中的表达也产生了不溶性物种，这表明SOD1具有固有的聚集倾向。

不仅在运动神经元中而且在骨骼肌中发生的线粒体功能障碍可能在ALS的发病机理中起关键作用。在这方面，SOD1基因中携带人G93A突变的转基因小鼠的预期寿命被肌酸延长，肌酸是一种改善肌肉功能的细胞内能量穿梭机。此外，散发性ALS患者的群体表现出普遍的高代谢状态（Desport等，2001）。这些发现导致了Dupuis等人（2004年）探索能量稳态的改变是否可能导致疾病的发展。在两种转基因ALS小鼠中，鼠Sod1中有G86R突变或人SOD1中有G93A突变的小鼠，作者在许多代谢指标上显示出重要的变化，表明代谢不足。这些改变在疾病的无症状早期伴随着减少的脂肪组织积累，增加的能量消耗和伴随的骨骼肌代谢亢进。通过高能量饮食来补偿这种能量失衡，可使平均生存期延长20％。Dupuis等（2004）提出，主要是肌肉起源的代谢亢进本身可能代表了增加运动神经元易损性的另一种驱动力。

使用各种免疫沉淀和交联实验，Pasinelli等（2004）证明了野生型和突变SOD1（G93A ）在老鼠和人脊髓都直接与抗凋亡蛋白BCL2（151430）相互作用。作者还发现，BCL2与来自ALS小鼠（G93A）和患有A4V突变的ALS患者（147450.0012）的脊髓线粒体中含有突变型SOD1的聚集体结合。在肝线粒体中未鉴定出这些聚集体，表明脊髓神经元对突变型SOD1特别敏感。Pasinelli等（2004年） 提示突变的SOD1聚集体夹带BCL2可能耗尽该抗凋亡蛋白的运动神经元，从而导致细胞存活率降低。

刘等（2004年）发现，多个致病性SOD1突变体被选择性地输入到小鼠脊髓神经元线粒体中，包括G37R（147450.0001），G85R（147450.0006），G93A（147450.0008）和H46R（147450.0013），但不是野生型SOD1。 ，但不影响骨骼肌和肝脏等未受影响的组织。G37R SOD1突变体与脑线粒体唯一相关。SOD1突变体及其共价修饰的加合物以线粒体内的蛋白质聚集体形式积累。在由SOD1突变引起的ALS患者的脊髓组织中也观察到了类似的发现。这些发现与SOD1的铜分子伴侣和特定突变的歧化酶活性无关。刘等（2004）得出结论，在受影响的组织中，SOD1突变体与线粒体的普遍关联选择性代表了这些突变体的共同特性，这些突变对运动神经元产生了一系列损伤。

Wang等（2005）发现在L126X（147450.0026）-转基因小鼠洗涤剂不溶性突变蛋白特异地积累在体树突状隔室中。在任何年龄段的脊髓中均未检测到可溶性形式的突变蛋白，并且累积蛋白的水平与疾病症状直接相关。在体外，α-B-晶状体蛋白抑制突变体SOD1的聚集。在体内，有症状小鼠的少突胶质细胞中α-B-晶状蛋白的免疫反应最丰富，而星形胶质细胞中α-B-晶状蛋白的免疫反应最丰富。这些细胞类型均未积累突变型SOD1免疫反应性。Wang等（2005年） 提示损伤脊髓内的运动神经元细胞体和树突可能足以诱发运动神经元疾病，并且分子伴侣的活性可能会调节突变型SOD1积累的细胞特异性。

Perrin等（2005）分析了疾病发展过程中的运动神经元丢失的转基因SOD1-G93A小鼠运动神经元中的基因表达。在症状出现前的年龄，运动神经元中只有少数基因差异表达（34,000个转录本中有27个）。波形蛋白编码基因的早期特异性上调（193060）在疾病发展过程中甚至进一步增加。波形蛋白的表达不仅在运动神经元中升高，而且蛋白在运动神经元细胞质中形成包涵体。有症状年龄（90天和120天）的运动神经元的时程分析显示，只有少数与细胞死亡途径相关的基因有适度的失调。然而，观察到与细胞生长和/或维持有关的基因大量上调。

费里等（2006）发现与野生型SOD1蛋白相比，小鼠运动神经元细胞中与线粒体相关的12种不同的突变SOD1蛋白含量更高。突变的SOD1蛋白倾向于形成交联的寡聚体，它们的存在引起线粒体氧化还原状态发生转变，从而导致呼吸复合体功能受损。进一步的研究表明，SOD1半胱氨酸残基的氧化修饰与毒性表型有关。

在SOD1基因突变的转基因小鼠中，Deng等人（2006）发现野生型人SOD1的过表达不仅加速了ALS表型的发作，而且将未受影响的表型转化为ALS表型。ALS表型的发展与突变型SOD1存在下野生型SOD1从可溶形式向聚集形式的转化有关。在脊髓的线粒体中观察到该转化，并涉及形成不溶性SOD1二聚体和多聚体，它们通过SOD1中的半胱氨酸残基氧化通过分子间二硫键交联。这些发现为氧化，蛋白质聚集，线粒体损伤和ALS之间的联系提供了进一步的证据。在随附的论文中，同一组（Furukawa等，2006）发现ALS小鼠脊髓中不溶性SOD1聚集体中有很大一部分包含二硫键交联的SOD1多聚体。这些多聚体仅在有症状小鼠脊髓的线粒体中发现，而在未受影响的组织（例如大脑皮层或肝脏）中未发现。

Boillee等人使用携带可删除的突变Sod1基因的小鼠（2006）证明运动神经元内的表达是ALS疾病发作和疾病发展早期的主要决定因素。减少小胶质细胞中的突变体水平对早期阶段几乎没有影响，但大大减缓了后期疾病的进展。Boillee等（2006年）得出结论，因此发作和进展代表了由不同细胞类型中的突变作用所产生的独特的ALS疾病阶段，该突变作用产生了运动神经元的非细胞自主杀伤作用，并且他们的发现证实了针对非神经元细胞的疗法，包括细胞替代。

在小鼠中，Miller等人（2006）证明人SOD1突变体介导的肌肉内的损伤不是ALS的非细胞自主发病机理的重要贡献者。另外，增加肌肉质量和力量对减慢疾病发作或进展没有益处。

Rakhit等人使用一种检测天然二聚体被破坏或错误折叠的SOD1构象的特异性抗体（2007年）建立了具有人类G37R，G85R和G93A SOD1突变的ALS小鼠模型脊髓中退化的运动神经元内少量错误折叠的SOD1的存在。发现错误折叠的SOD1主要与线粒体和胞质细胞部分的腹角和腹根相关。SOD1折叠错误出现在症状发作之前，并在疾病终末期减少，并伴有运动神经元丢失。

在鼠神经母细胞瘤细胞中，Niwa等人（2007年）发现，涉及突变体SOD1的cys6和cys111的非生理性分子间二硫键对于高分子量聚集体的形成，泛素化和神经毒性很重要。当这些残基被丝氨酸取代时，聚集减少。Dorfin（607119）通过识别cys6和cys111-二硫键交联形式将突变体SOD1泛素化，并将其靶向进行蛋白酶体降解。

Marden等（2007）通过使用各种指标监测疾病的发作和进展，评估了NADPH氧化酶-1（NOX1; 300225）或Nox2（CYBB; 300481）缺失对过量表达具有ALS相关G93A突变的人SOD1的转基因小鼠的影响。Nox1或Nox2的中断显着延迟了这些小鼠中运动神经元疾病的进展。但是，Nox2缺失比Nox1缺失显着提高了50％的存活率。缺乏1个X染色体Nox1或Nox2基因拷贝的雌性小鼠也表现出明显的存活率提高，这表明在随机X灭活的情况下，表达Nox1或Nox2的细胞减少50％具有显着的治疗益处。 ALS小鼠。Marden等（2007年）得出结论，NOX1和NOX2有助于ALS的发展。

Awano等（2009年）发现，犬类变性脊髓病是一种自发发生的成人性神经退行性疾病，与犬Sod1基因中的纯合性glu40-to-lys（E40K）突变高度相关。在受影响的品种中发现了该突变，其中包括彭布罗克威尔士柯基犬图片，拳击手，罗得西亚脊背龙，切萨皮克湾猎犬和德国牧羊犬。该疾病的临床特征是成年人发作痉挛和本体感受性共济失调，然后是无力，截瘫和反射不足。对46只患病犬的脊髓进行组织病理学检查显示，存活的神经元中有白质变性，轴突和髓磷脂丢失以及胞质Sod1阳性内含物。这种疾病与人类ALS非常相似。

Tateno等（2009）证明，从ALS的发病前期开始，在SOD1G93A转基因小鼠脊髓腹侧白质中错误折叠了与Kap3（KIFAP3; 601836）特异性相关的SOD1物种。KAP3是驱动蛋白2亚基，负责与包括胆碱乙酰基转移酶（CHAT; 118490）的货物结合）。SOD1G93A-Tg小鼠中的运动轴突也显示出从发病前阶段开始的CHAT转运减少。作者使用转染了SOD1突变的纯化的杂交小鼠成神经细胞瘤/大鼠神经胶质瘤细胞系NG108-15，作者发现，错误折叠的SOD1物种显着削弱了微管依赖性乙酰胆碱的释放，并且通过KAP3过表达将其损害归一化。KAP3并入人类ALS患者的脊髓运动神经元的SOD1聚集体中。Tateno等（2009年）表明，错误折叠的SOD1物种对KAP3的螯合作用以及对CHAT转运的抑制作用在ALS的病理生理中起作用。

在家族性和散发性ALS中以及在该疾病的啮齿动物模型中，遍在蛋白-蛋白酶体系统（UPS）的改变可能是潜在有害的遍在蛋白化蛋白的积累，导致运动神经元死亡。Cheroni等人在G93A突变型SOD1转基因小鼠的脊髓中（2009年）发现疾病进展过程中组成性蛋白酶体亚基的减少。还观察到免疫蛋白酶体表达增加，这与局部炎症反应有关。这些发现支持在易感染ALS的组织中存在蛋白酶体修饰。作者将SOD1-G93A小鼠与表达UPS荧光标记记者底物的转基因小鼠杂交。在双转基因UbG76V-GFP / SOD1-G93A小鼠中，在少数脊髓运动神经元中而不是在反应性星形胶质细胞或小胶质细胞中检测到UbG76V-GFP报告基因的增加，表明UPS受损。记者成绩单的水平没有改变，这表明UbG76V-GFP的积累是由于不足的记者降解。Cheroni等（2009）提出UPS损伤发生在突变的SOD1连接的ALS小鼠的运动神经元中，并可能在疾病进展中起作用。

Wang等（2009）研究了野生型SOD1过表达（WTSOD1）在G85R（147450.0006）转基因小鼠模型中的作用。与单独携带G85R突变的小鼠相比，G85R / WTSOD1双转基因小鼠的疾病发作更快，生存期更短。此外，病理和免疫组织化学异常的出现较早。来自G85R / WTSOD1小鼠的脊髓不溶级分具有分子间二硫键交联的G85R / WTSOD1异二聚体和WTSOD1同二聚体（除G85R同二聚体之外）的证据。Wang等（2009年）提示可能通过氧化还原过程将野生型SOD1募集到疾病相关的聚集体中，为WTSOD1过表达后G85R / WTSOD1双转基因小鼠中看到的加速疾病提供了解释，并提出了错误的二硫键连接蛋白在突变SOD1毒性中的重要性。

Karch等（2009年）发现3个具有Sod1突变的转基因小鼠品系在脊髓中积累了二硫键交联，去污剂不溶的Sod1聚集体，这些聚集体主要发生在疾病的晚期，并伴有快速进展。尽管缺乏正常的分子内二硫键的突变蛋白是不溶性SOD1聚集体的主要成分，但异常的分子间二硫键的存在似乎没有促进Sod1聚集。二硫键交联很可能是突变Sod1蛋白紧密结合并形成高分子量结构的次要事件。此外，大多数突变的Sod1与减少的Sod1一致。Karch等（2009年）他提出了一个模型，其中可溶形式的突变型SOD1引发疾病，仅在疾病的最后阶段，较大的聚集体是由分子内二硫键氧化异常引起的。

Wong和Martin（2010）创建了仅在骨骼肌中表达野生型，G37R（147450.0001）和G93A（147450.0008）人SOD1的转基因小鼠。这些小鼠发展出与ALS相符的与年龄相关的神经和病理表型。患病小鼠表现出肢体无力和轻瘫并伴有运动缺陷。骨骼肌发展出严重的病理学，包括氧化损伤，蛋白质硝化，肌纤维细胞死亡和明显的神经肌肉接头异常。脊髓运动神经元发展为远端轴突病，形成泛素化包涵体，并通过涉及半胱天冬酶-3的凋亡样途径变性（600636）。表达野生型和突变形式的SOD1的小鼠发展了运动神经元病理。作者得出结论，骨骼肌中的SOD1在ALS中起因果作用，他们提出了一种非自治机制来解释这些运动神经元的变性和选择性脆弱性。

Blacher等（2019）显示易发生ALS的Sod1转基因小鼠具有症状前，胎体依赖的营养不良和代谢物构型的改变，在无菌条件下或经广谱抗生素治疗后病情加重。Blacher等（2019）将11种不同的共生细菌与小鼠中ALS的严重程度相关联，并通过向抗生素治疗的Sod1转基因小鼠中单独添加来证明黏液阿克曼（Akkermansia muciniphila，AM）有所改善，而Ruminococcus扭矩和副细菌降解加剧了ALS的症状。此外，施用AM的Sod1转基因小鼠在中枢神经系统中积累了与AM相关的烟酰胺，而系统补充烟酰胺改善了Sod1转基因小鼠脊髓的运动症状和基因表达模式。在人类中，Blacher等（2019）在一项将ALS患者与家庭对照患者进行比较的小型初步研究中，确定了独特的微生物组和代谢物构型，包括全身和脑脊液中烟酰胺水平降低。Blacher等（2019）建议环境驱动的微生物与大脑的相互作用可能会调节小鼠的ALS，并呼吁对该疾病的人类形式进行类似研究。

ALS动物模型的治疗策略

Kostic等（1997）发现原癌基因Bcl2的过表达延迟了运动神经元疾病的发作并延长了表达家族性ALS相关SOD1突变G93A的转基因小鼠的存活。但是，疾病的持续时间没有改变。Bcl2的过表达也减弱了家族性ALS转基因小鼠中脊髓运动神经元变性的程度。研究表明，通过使用Bcl2或抗凋亡Bcl2同源物作为ALS的潜在疗法，可以发挥基因干预作用。

Cleveland（1999）回顾了当时已知或建议的与SOD1相关的ALS的疾病机制的途径，对这些途径进行了图解，并在他的图3中总结了潜在的治疗方法。他指出，当时最好的药物治疗是简单地添加肌酸。加入Sod1G93A小鼠的饮用水中。肌酸长期被希望增强肌肉能量储备的运动员使用，肌酸在这种ALS建模小鼠的存活中产生了剂量依赖性的延长，在不到4周时达到峰值。肌酸如何通过机械方式提供这种益处尚不清楚，但是肌酸在当地保健食品商店的可获得性使其成为“一个安全的赌注，它已经被广泛使用”。

Li等人在表达人G93A SOD1的转基因小鼠中（2000年）发现脑室内给予zVAD-fmk（一种广泛的半胱天冬酶抑制剂）可延长寿命22％。此外，发现zVAD-fmk抑制半胱天冬酶-1（147678）活性以及半胱天冬酶-1和半胱天冬酶-3（600636）mRNA的上调，为调节半胱天冬酶表达的非细胞自主途径提供了证据。Li等（2000年）发现，胱天蛋白酶在转基因Sod1G93A小鼠的神经变性中起重要作用，这表明胱天蛋白酶抑制可能在ALS中起保护作用。Li等（2000）还证明zVAD-fmk降低了IL1-β（147720），表明半胱天冬酶-1活性受到抑制。

Azzouz等（2000年）注射G93A SOD1突变的转基因小鼠的脊髓与编码抗凋亡蛋白Bcl2的重组腺相关病毒（rAAV）。注射导致运动神经元中持续的Bcl2表达，并在疾病末期显着增加了存活的运动神经元的数量。脊髓运动神经元中的局部Bcl2表达延迟了运动缺乏体征的出现，但不足以延长带有此突变的小鼠的存活时间。

Friedlander（2003）讨论了神经退行性疾病中的凋亡和胱天蛋白酶。他们注意到神经退行性疾病的细胞凋亡抑制剂（米诺环素）的临床试验（Fink等，1999；Chen等，2000）。张等（2003年）报道，在具有Sod1G93A突变的ALS小鼠中，米诺环素和肌酸的组合导致加成性神经保护作用，延迟疾病发作，减缓进展和延迟死亡率。

Arimoclomol是一种羟胺衍生物，可作为热休克蛋白（HSP）表达的共同诱导剂，在慢性疾病中会增加并提供强大的细胞保护机制。在具有SOD1 G93A突变的ALS小鼠中，Kieran等人（2004年）发现，与未经处理的突变小鼠相比，用阿莫氯酚治疗可导致疾病进展延迟，后肢肌肉功能改善，运动神经元存活增加以及寿命延长。Arimoclomol延长了热休克转录因子-1（HSF1; 140580）的激活，导致处理的突变小鼠中HSP70（140550）和HSP90（140571）的表达增加。

Azzouz等（2004年）报道，在经过工程改造以过表达编码SOD1的G93A突变型基因的小鼠中，单次注射表达VEGF（192240）的慢病毒载体到各种肌肉中会延迟ALS的发作并减缓ALS的进展（147450.0008）。在麻痹发作时开始。VEGF治疗可将ALS小鼠的预期寿命延长30％，而不会引起毒性副作用，从而实现了迄今为止该领域最有效的疗法之一。

若要评估mourouronal Ca（2+）渗透性（缺乏GluR2亚基）的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）型谷氨酸受体（见GLUR2，138247）与SOD1相关的泌尿生殖系统死亡，Tateno等（2004）生成胆碱乙酰基转移酶（ChAT; 118490）-GluR2转基因小鼠与脊髓运动神经元中这些受体的Ca（2+）渗透性显着降低。与ChAT-GluR2小鼠进行ALS的Sod1（G93A）转基因小鼠模型的杂交育种，显着延迟了疾病的发作，死亡率以及病理特征，例如从线粒体释放细胞色素c，诱导Cox2（600262）和星形胶质变。亚细胞分级分析表明，异常SOD1物种在疾病发作之前很早就积累了两个部分（P1，由核和某些种类的细胞骨架组成，例如神经丝和神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP；137780），以及P2，由线粒体组成）。通过疾病发作广泛地积累在P1部分中。所有这些异常SOD1积累的过程都由于GluR2过表达而大大延迟。Ca（2+）通过非典型的mourouronal AMPA受体的涌入因此促进突变SOD1蛋白的错误折叠和这些神经元的最终死亡。

Lincecum等人在ALS的Sod1G93A小鼠模型中使用无偏见的转录谱分析（2010）确定了共刺激途径的作用，它是免疫反应的关键调节剂。此外，Lincecum等（2010年）观察到56％的ALS患者血液中该途径被上调。已开发出一种使用CD40L单克隆抗体（300386）的疗法，该疗法可减缓体重减轻，延迟性麻痹并延长ALS小鼠模型的生存期。

Meissner等（2010）发现G93A突变体SOD1激活了半胱天冬酶-1（CASP1; 147678）和CASP1介导的成熟IL1-β的分泌（147720）在小胶质细胞和巨噬细胞中呈剂量依赖性。在激活了CASP1的细胞中，突变型SOD1迅速内吞到细胞质中。胞浆内突变SOD1的自噬抑制了促炎反应。突变的SOD1通过获得淀粉样蛋白构象而不是通过其酶促活性来诱导半胱天冬酶活化。半胱天冬酶-1或IL1-β的缺乏延长了突变型Sod1小鼠的寿命，并与小胶质细胞减少和星形胶质细胞减少有关。但是，发病年龄并未受到影响。用IL1受体抑制剂治疗突变小鼠也可以延长生存期并改善运动能力。这些发现提示IL1-β有助于ALS中的神经炎症和疾病进展。

其他动物模型

为了确定增加的SOD1是否能保护心脏免受缺血和再灌注的影响，Wang等人（1998）在新开发的转基因小鼠模型中进行了研究，其中可以直接测量超氧化物，收缩功能，生物能和细胞死亡。研究了人类SOD1过表达的转基因小鼠以及匹配的非转基因对照。免疫印迹和免疫组织学研究表明，与非转基因对照组相比，转基因小鼠心脏中的总SOD1表达增加了10倍，而在心肌细胞和内皮细胞中的表达均增加了。在局部缺血30分钟后的非转基因心脏中，通过电子顺磁共振自旋俘获证实了与再灌注相关的超氧化物的爆发。但是，在过度表达SOD1的转基因心脏中，超氧化物生成的爆发几乎被完全终止，与非转基因对照组相比，其收缩功能的恢复增加了2倍，梗塞面积减少了2.2倍，高能磷酸盐的恢复大大提高了。这些结果表明，超氧化物是缺血后损伤的重要介质，而细胞内SOD1的增加可极大地保护心脏免受这种损伤。

为了检验这种假说，慢性和未修复的氧化损伤特别是在运动神经元中发生是衰老的关键原因，Parkes等人（1998）产生了转基因果蝇，在成人运动神经元中特异表达人SOD1。这组作者表明，运动神经元中SOD1基因的过度表达将动物的正常寿命延长了40％，并挽救了一个短命的Sod null突变体的寿命。对氧化应激的抗性增强表明，在这些果蝇中观察到的寿命延长是由于活性氧的代谢增强。

Green等（2002年）排除了Sod1基因作为犬脊髓性肌萎缩症的候选者。

今村等（2006）生成了Sod1-/-小鼠，观察到视网膜的年龄相关变化，类似于人类年龄相关性黄斑变性的关键要素（ARMD；请参见603075），包括玻璃疣，增厚的布鲁赫膜和脉络膜新生血管。今村等（2006）提出氧化应激可能在ARMD中起一定的作用，并得出结论SOD1在保护视网膜色素上皮免于与年龄有关的黄斑变性中起关键作用。

▼ 等位基因变异体（36个示例）：
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.0001肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY37ARG
Rosen等人在常染色体显性遗传性肌萎缩性侧索硬化症家庭的受影响成员中（105400）（1993年）确定了SOD1基因第2外显子的杂合G到A过渡，导致了gly37到arg（G37R）取代。

通过在灵长类细胞中瞬时表达，Borchelt等（1994）发现G37R突变蛋白保留了完整的比活性，但多肽稳定性却降低了2倍。G37R突变体在来自单个杂合子的G37R和野生型SOD1基因的转化淋巴细胞中显示出相似的特性。检测到由突变和野生型亚基组成的异二聚酶，但是在野生型亚基的稳定性和活性上没有可测量的减少。作者得出的结论是，诸如G37R之类的仅在活性上仅涉及突变亚基的活性损失仍然可以导致运动神经元死亡。备选地，突变体SOD1可通过与氧自由基的代谢无关的一种或多种机制获得损伤运动神经元的特性。

.0002肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，LEU38VAL
Rosen等人在常染色体显性遗传性肌萎缩性侧索硬化症家庭的受影响成员中（105400）（1993）在SOD1基因的外显子2鉴定了杂合C到G转换，导致leu38到val（L38V）替换。

.0003肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY41SER
Rosen等人在常染色体显性遗传性肌萎缩性侧索硬化症家庭的受影响成员中（105400）（1993年）确定了SOD1基因第2外显子的杂合G到A过渡，导致了gly41到ser（G41S）的取代。

.0004肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY41ASP
Rosen等人在常染色体显性遗传性肌萎缩性侧索硬化症家庭的受影响成员中（105400）（1993年）确定了SOD1基因第2外显子的杂合G到A过渡，导致了gly41到asp（G41D）的取代。

在昆虫细胞中的杆状病毒表达系统中，Fujii等人（1995）发现G41D酶表现出野生型SOD1活性的47％。

.0005肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，HIS43ARG
Rosen等人在常染色体显性遗传性肌萎缩性侧索硬化症家庭的受影响成员中（105400）（1993）在SOD1基因的外显子2鉴定了一个杂合的A到G过渡，导致his43到arg（H43R）替换。

在昆虫细胞中的杆状病毒表达系统中，Fujii等人（1995）发现H43R酶表现出野生型SOD1活性的66％。

.0006肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY85ARG
Rosen等人在患有肌萎缩性侧索硬化症的家庭的受影响成员中（105400）（1993）在SOD1基因的外显子4鉴定了G到C转换，导致gly85到arg（G85R）替换。

通过在COS细胞中的瞬时表达，Borchelt等（1994）发现G85R突变蛋白是酶无活性的。然而，藤井等（1995）发现在昆虫细胞中的杆状病毒表达系统中，G85R酶表现出99％的野生型SOD活性。

Bruijn等（1997）发现在具有G85R突变的转基因小鼠的研究中，G85R突变蛋白保留了SOD1活性。然而，即使低水平的突变蛋白也会引起运动神经元疾病，其特征是临床进展非常迅速。疾病的最初指标是星形细胞包涵体，其被SOD1抗体以及运动神经元中泛素和含SOD1的聚集体强烈染色。随着疾病的进展，星形胶质细胞内含物显着升高，同时胶质谷氨酸转运蛋白（GLT1; 600300）减少。作者得出结论，G85R介导星形胶质细胞的直接损伤，这可能会促进运动神经元的几乎同步变性。

Bruijn等人在转基因小鼠实验中使用G85R突变（1998）证明野生型SOD1的消除或升高对突变介导的疾病均无影响。含有SOD1的聚集体是由不同突变体引起的疾病共有的事实，这表明未正确鉴定的必需成分或错误折叠的突变体引起的异常催化的共聚集部分地是突变体介导的毒性的基础。

.0007肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY93CYS
Rosen等人在患有肌萎缩性侧索硬化症的家庭的受影响成员中（105400）（1993）在SOD1基因的外显子4发现G到T转换，导致gly93到cys（G93C）替换。

Regal等（2006年）报道了来自4个家庭的G93C突变的20例ALS患者的临床特征。发病的平均年龄为45.9，所有患者均从下肢远端开始逐渐进行性无力和萎缩。尽管症状逐渐向近端和上肢扩散，但延髓功能得以保留。没有患者出现上运动神经元体征。一名患者的验尸结果显示，严重的前角细胞丢失以及后柱和脊髓小脑束的髓鞘纤维丢失，但皮质脊髓外侧束仅轻度改变。在许多神经元中均观察到脂褐素和透明质酸包裹体。与具有其他SOD1突变的患者相比，具有G93C突变的患者的生存期显着更长。

.0008肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY93ALA
Rosen等人在患有肌萎缩性侧索硬化症的家庭的受影响成员中（105400）（1993）在SOD1基因的外显子4发现G到C转换，导致gly93到ala（G93A）替换。

Yim等（1996）观察到，与野生型SOD1相比，Sf9昆虫细胞中突变型人H93A SOD1的过表达导致自由基产生的增强，如通过自旋捕集法测量的。在较低的过氧化物浓度下，由于G93A突变体过氧化物的K（m）值较小但可重现，降低效果更强，而突变体和野生型的k（cat）相同。G93A突变和野生型酶具有相同的歧化活性。Yim等（1996）结论认为，在G93A转基因小鼠中观察到的ALS症状不是由SOD1活性降低引起的，而是由自由基生成功能的功能获得性增强引起的。这些发现与X射线晶体学研究一致，表明G93A突变体的活性通道比野生型酶的活性通道稍大，从而使其更易被过氧化物利用。另见Kostic等（1997）。

Wiedau-Pazos等（1996年）表明，G93A突变体SOD1酶通过过氧化氢以比在野生型酶上更高的催化率催化了模型底物（自旋捕集器5,5-prime-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物）的氧化。与野生型SOD1的催化作用相比，突变酶对该反应的催化作用对铜螯合剂二乙基二硫代氨基甲酸酯和青霉素的抑制作用更为敏感。相同的两种螯合剂逆转了在神经细胞系中表达的突变酶的凋亡诱导作用。该发现被解释为意味着突变型SOD1酶催化的氧化反应引发了家族性ALS的神经病理学改变。

.0009肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLU100GLY
Rosen等人在患有肌萎缩性侧索硬化症的家庭的受影响成员中（105400）（1993年）确定了SOD1基因第4外显子从A到G的过渡，导致从glu100到gly（E100G）的取代。

温特伯恩等（1995）证明突变的E100G酶的热稳定性降低。含有突变体的提取物平均具有正常SOD活性的68％。在65摄氏度加热时，这些提取物失去活性的速度是仅包含正常酶的提取物速度的两倍。

.0010肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，LEU106VAL
Rosen等人在患有肌萎缩性侧索硬化症的家庭的受影响成员中（105400）（1993）在SOD1基因的外显子4鉴定了C到G转换，导致leu106对val（L106V）替换。

Kawamata等（1994年）在日本ALS家族中发现了这种突变。

.0011肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，ILE113THR
Rosen等人在患有肌萎缩性侧索硬化症的家庭的受影响成员中（105400）（1993年）确定了SOD1基因第4外显子的T到C过渡，导致ile113到thr（I113T）取代。

琼斯等（1993年）在苏格兰一项基于人群的研究中发现了56例散发性ALS患者中的3例中的I113T替代。琼斯等（1995年）在苏格兰3例散发性ALS病例和3例无关家族性ALS病例中发现了I113T突变。由于先证父母的父母过早死亡，加上家庭中有非法行为，一些看似零星的病例可能是家族性的。I113T突变患者的平均发病年龄为61.2，平均生存期为1.6年。

海沃德等（1996年）报道了苏格兰的6例I113T突变和常见单倍型病例，尽管没有相关性的证据。Brock（1998）报告说，他和他的同事在英格兰北部又发现了3例I113T突变且具有相同遗传背景的病例，这在普通人群中很少见。

菊川等（1997年）对来自日本纪伊半岛及其附近地区的23名ALS患者（3例家族性和20例散发性）中的SOD1基因进行了突变分析，其中观察到家族性ALS的发生率相对较高。在23名患者中的2名患者中，他们确定了I113T突变的杂合性。据报道该突变与神经原纤维缠结的形成有关，这是基伊半岛ALS的特征。

.0012肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，ALA4VAL
邓等（1993年）发现SOD1基因第1外显子的ala4-to-val（A4V）突变是家族性肌萎缩性侧索硬化的最常见基础（105400）。在8个无关家庭的受影响成员中发现了这种突变。一个与A4V突变的家庭是法尔家庭布朗（报道1951年，1960年）。

罗森等（1994）证实，A4V突变是家族性ALS中所有SOD1突变中最常检测到的，并且是临床上最严重的突变之一。与其他ALS家族相比，外显子1突变与发病后的生存时间缩短有关：1.2年，而所有其他家族性ALS患者为2.5年。

Wiedau-Pazos等（1996年）表明，A4V突变型SOD1酶通过过氧化氢以比野生型酶更高的速率催化模型底物的氧化（自旋捕集器5,5-prime-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物）。与野生型SOD1的催化作用相比，突变酶对该反应的催化作用对铜螯合剂二乙基二硫代氨基甲酸酯和青霉素的抑制作用更为敏感。相同的两种螯合剂逆转了在神经细胞系中表达的突变酶的凋亡诱导作用。该发现被解释为意味着突变SOD1酶催化的氧化反应引发了家族性ALS的神经病理学改变。

Rakhit等（2007年）使用特定的SOD1抗体从患有ALS的个体中识别出由于A4V突变而导致的脊髓退化性运动神经元内错误折叠的SOD1。这些发现提供了证据表明错误折叠的SOD1在ALS中起毒性或致病作用。

Saeed等（2009年）他在54名北美白人ALS患者中发现了一个包含A4V变异体的单一5.86-cM单倍型，在96个对照中未发现（p = 3 x 10（-11）），表明有创始效应。为了确定起源，对另外几个队列进行了基因分型，包括54名北美，3名瑞典人和6名具有A4V突变的意大利患者，66名具有非A4V SOD1突变的ALS患者，96名具有散发性ALS的患者和96名白人，17名非洲人美国人，53名中国人，11名美洲印第安人和12名西班牙裔健康对照。当使用其他种族作为对照时，白人奠基人单倍体的缔合强度逐渐降低，与美洲印第安人相比，几乎消失了，这表明A4V突变是从亚洲迁徙到北美的美洲印第安人引入的。相关的欧洲单倍型与北美单倍型不同，表明北美的A4V有美洲印第安人创始者效应（占82％）和欧洲创始者效应（占18％）。对于附近的SNP，美洲印第安人既是纯合子又是杂合子，而欧洲人只是纯合子。A4V突变的年龄估计为458 +/- 59岁（398至569岁）。Saeed等（2009年）假设A4V是在大约400至500年前詹姆斯敦（Jamestown）和普利茅斯（Plymouth）登陆时被美洲印第安人引入白人的。此外，他们的数据库中没有具有ALS的美洲印第安人，这表明该突变在美洲印第安人中已经灭绝，或者它们具有附加的保护作用。

.0013肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，HIS46ARG
Aoki等在2个日本的ALS进展异常缓慢的家庭中（105400）（1993年）发现SOD1基因第2外显子从A到G的过渡，导致了his46到arg（H46R）的取代。His46是酶活性位点中高度保守的残基，据预测该突变会影响铜的结合。在27名日本散发性ALS患者或57名无关的正常对照受试者中未发现该突变。功能表达研究表明，突变体的酶活性降低了约20％。青木等（1993）提示H46R取代仅影响活性位点，而不会干扰二聚体的形成，这已经报道了其他SOD1突变。受影响的个体表现出相对轻度的疾病形式，其症状在发病后超过5年出现在手臂中，而延髓体征在腿部出现最初症状后超过8年出现。在日本，发病后的平均生存时间为17.3年，而在白人家庭中，突变后的平均生存时间为1.5年和2.4年，在日本家庭中为2.5年。青木等（1994年）更详细地介绍了Aoki等人报道的数据（1993）。

刘等（2000）确定突变体H46R SOD1在天然铜结合位点既不结合Cu（2+）也不结合Co（2+），但在二聚体形成位点附近的表面cys111上形成新的铜结合位点。在体内正常条件下将铜离子插入SOD1中需要存在铜分子伴侣CCS（603864）。刘等（2000）假设cys111是在SOD1生物合成过程中Cu（2+）的一个中间停靠位点，并且它将Cu（2+）转移到野生型酶活性位点的最终目的地。

.0014肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，ALA4THR
Kawamata等（1994年）提到了一个日本家庭，其ALS（105400）与SOD1基因中的G到A过渡有关，导致ala4-to-thr（A4T）取代。中野等（1994年）完整报道了这个家庭。涉及相同密码子的突变，请参见A4V（147450.0012）。

.0015肌萎缩侧索硬化症1
包括肌萎缩性侧索硬化症1
SOD1，ASP90ALA
在来自4个无关的瑞典或芬兰家庭的ALS的14位受影响个体中（105400），Andersen等（1995）在SOD1基因的第4外显子中发现了纯合突变，导致asp90到ala（D90A）取代。红细胞SOD1活性基本正常。研究结果表明，这种突变是通过获得功能而不是通过丧失引起的ALS，并且D90A突变的危害性小于以前报道的突变。血缘关系存在于多个家庭中。在1个家庭中，所有患者表现出非常相似的疾病表型的症状发作年龄在37至94岁之间。症状始于腿部抽筋，后来发展为肌肉萎缩和无力。病程1-4年后所有患者均出现上运动神经元体征；没有患者显示出智力障碍的迹象。在第二个家庭中，有两个同胞发病于40，具有与第一个家族相似的表型。在第三个家庭中，有3个同胞分别在20，36岁和22岁时发病。还发现了四名明显散发性ALS的患者携带突变。Andersen等（1995）得出结论，由于SOD1基因突变而导致的家族性ALS以常染色体显性和常染色体隐性形式存在。

Robberecht等（1996年）在2个患有ALS的家庭的受累成员中，以及在患有散发性ALS的患者中发现了杂合D90A突变。Aguirre等（1999）发现在两个家庭的受影响的成员和1个明显零星的ALS案件的杂合状态的D90A突变。在这些患者中，外显子1至5的直接测序显示SOD1基因没有其他突变，并且在150条正常染色体上未发现D90A突变。

在一项针对D90A突变的28个家系的全球单倍型研究中，Al- Chalabi 等人（2006年）（1998年）发现20个隐性家庭共享相同的创始人单倍型，而不管地理位置如何，而8个优势家庭中存在多个创始人。这些发现证实，D90A可以与其他所有SOD1突变保持一致。Al-Chalabi等（1998）提出紧密联系的保护因子修饰了隐性家族中突变SOD1的毒性作用。

Gellera等（2001年）发现在偶发性ALS病例中D90A突变的纯合性。

在2个同胞中，有Khoris等人描述的一个家族的ALS（2000），Hand等（2001）确定了D90A和D96N的化合物杂合性（147450.0032）。第三个患病的同胞在测试前死亡。对该家族进行进一步检查，发现在2个未受影响的成员中仅D90A突变，在4个未受影响的成员中仅D96N突变。没有两个突变纯合的个体，也没有鉴定出两个突变均未受影响的个体。手等（2001年）结论认为，这两种突变都发生在蛋白质的同一区域，是疾病所必需的。作者强调，这是ALS患者SOD1基因复合杂合性的首次报道，并建议该发现可能对ALS家族遗传模式的解释有影响。

使用PET扫描，Turner等人（2007）发现纯合D90A替代品的ALS患者与健康对照组相比，5-HT1A受体（5HTRA1; 109760）的结合潜力降低了12％。患者之间的结合减少在颞叶最显着。没有D90A替代的散发性ALS患者的结合潜力降低了21％。特纳等（2007）建议与其他ALS患者相比，具有D90A突变的患者的皮质脆弱性可能降低，这可能与在D90A携带者中观察到的进展较慢有关。

.0016肌萎缩性侧索硬化症，常染色体渐进性
SOD1，ILE104PHE
池田等人在日本家庭中遗传明显的表型变异的肌萎缩性侧索硬化症（105400）（1995年）确定了SOD1基因第4外显子的A到T突变，导致在高度保守的VI环希腊键域内ile104到phe（I104F）取代。此域已受到其他与疾病相关的SOD1突变的影响（L106V；147450.0010和I113T；147450.0011）。突变的I104F酶的活性降低了43％。发病年龄从6岁到55岁不等，最初症状在下肢或上肢。疾病的持续时间从3年到38年不等。两名分别因其他原因死亡的无症状携带者分别在59岁和34岁时死亡。

.0017肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，LEU144SER
Sapp等（1995）报道了肌萎缩性侧索硬化症进展缓慢的一个家族中SOD1基因的leu144-to-ser（L144S）突变（105400）。该取代非常靠近精氨酸143上SOD1酶的活性中心。

.0018肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，ALA145THR
Sapp等（1995）报道了肌萎缩性侧索硬化症家族中SOD1基因的ala145-thr（A145T）突变（105400）。

.0019肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，IVS4AS，TG，-10
Sapp等人在患有ALS（105400）的家庭的受影响成员中（1995）在SOD1基因的内含子4中鉴定出T到G的转化，导致剪接的mRNA和SOD1蛋白在残基118的第4和5外显子之间插入了3个氨基酸（phe-leu-gln）。

.0020肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，CYS6PHE
森田等（1996年）在发展迅速进行性ALS的59岁女性中发现了SOD1基因第1外显子的2 bp突变（105400）。该突变预测为cys6-to-phe（C6F）取代。红细胞SOD1活性为对照值的25.3％。由于唯一受影响的其他家庭成员是已故父亲，因此未确认突变与疾病分离。

.0021肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，ILE151THR
Kostrzewa等人在一名患有ALS的女性中（105400）（1996年）确定了SOD1基因第5外显子的T到C过渡，导致ile151到thr（I151T）取代。患者在48岁时开始进行性构音障碍和吞咽困难，9个月后腿部远端无力，然后左手无力。该突变似乎影响了蛋白质二聚体的形成，并且是当时所描述的SOD1中最大的C末端氨基酸变化（Kostrzewa等人（1996）错误地指出T到C的转变导致了'异亮氨酸（ATC）取代苏氨酸（ACC）'，但也指出'151位的异亮氨酸...是在大多数脊椎动物中进化上高度保守。'）

.0022肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLU21LYS
在苏格兰患有散发性ALS的患者（105400），Jones等人（1994年）在SOD1基因中发现了从G到A的过渡，从而导致了从glu21到lys（E21K）的取代。该转变发生在CpG二核苷酸处，并且可能是通过甲基胞嘧啶的脱氨基而产生的。

.0023肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，SER134ASN
Watanabe等人在一名65岁的日本男子中患有ALS（105400）（1997）在SOD1基因中发现了一个突变，导致ser134-asn（S134N）取代。患者首先在63岁时注意到右下肢肌肉无力。先证者的弟弟在52岁时还受到肌肉无力的发作的影响，随后迅速进行性肌肉无力，四肢萎缩和延髓体征。他在发病9个月后死于呼吸道疾病。尽管没有患者在整个疾病过程中都表现出上运动神经元体征，但发现SOD1突变与家族性ALS形式一致。父母双方分别于84岁和49岁死于神经系统疾病以外的疾病。该患者的其他亲属没有类似的神经系统疾病。

.0024肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，LEU84VAL
Aoki等人在一个有4个成员的日本家庭中，其3代人受ALS（105400）影响（1995）确定了SOD1基因的突变，导致leu84到val（L84V）取代。皮肤成纤维细胞的铜/锌超氧化物歧化酶的酶活性降至对照值的75％。该病的进展非常迅速，但发病年龄随性别和家庭中的世代而变化。先证者首先在38岁时注意到左手无力和萎缩。在3个月内，所有4个肢体均出现无力，在疾病发作1.5年后死于肺炎。

.0025肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY16SER
Kawamata等人在患有ALS的患者中（105400）（1997年）在SOD1基因中发现了G到A的转变，从而导致了gly16到ser（G16S）的取代。患者注意到18岁时难以写作。此后，肌肉无力迅速发展，患者不能无助地行走。19岁时需要机械通气。

.0026肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，LEU126TER
Zu等人的58岁男性，有ALS家族病史（105400），并有进行性肌肉无力和萎缩的个人病史4年（1997）发现SOD1基因发生T到A转换，导致leu126到ter（L126X）取代。该突变导致外显子5编码的大部分多肽片段被截断，并导致家族性ALS表型与在SOD1基因错义突变患者中观察到的相似，从而确定突变体的毒性功能不需要外显子5 SOD1与ALS相关。突变酶在患者中的含量非常低，表明与具有单位取代的突变酶相比，毒性增加。这种增加的毒性可能是由于在突变酶中观察到的活性位点通道，β-桶形折叠和二聚体界面的极端结构和功能变化所致，包括天然歧化酶活性的丧失。特别是，Zu等（1997年）提出，这些结构变化导致底物特异性的降低和有害化学反应（如过氧化）的催化作用的增加。

.0027肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，IVS4AS，AG，-11
Zu等人的72岁男性，有ALS家族病史（105400），并逐渐出现肌肉无力和萎缩的症状（1997）在外显子5的内含子连接上游的核苷酸11个碱基处的SOD1中鉴定出一个内含子突变（A-to-G）。这种剪接连接突变导致mRNA的选择性剪接，大部分多肽片段被截短。由外显子5编码。结果被认为与leu126-to-ter突变（147450.0026）相似。

.0028肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY72SER
Orrell等（1997）在与ALS的兄弟姐妹中发现了SOD1基因第3外显子的杂合的gly72-ser（G72S）取代（105400）。哥哥在47岁时因右脚无力而发病。姐姐因诊断为ALS而去世，享年49岁。这是第一个外显子3突变。先前已经描述了涉及外显子1、2、4和5的50多种不同的突变。

.0029肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY12ARG
Penco等人在67岁的家族性ALS患者中（105400）（1999年）在SOD1基因的第1外显子中发现了一个突变，导致该酶活性位点以外的区域发生了gly12-arg（G12R）取代。取代可能导致蛋白质结构中的局部变形应变。突变的SOD1的酶促活性为正常的80％。患者在63岁时开始出现症状，该疾病表现出异常缓慢的进展。患者的父亲去世，享年59，诊断为ALS。他的临床特征与先证者中观察到的非常相似。他的第一个症状是与腿部肌肉无力相关的行走困难。肌腱反射明显亢进，但无跟腱反射。手和延髓受累是在疾病晚期开始的。

Penco等（1999）最初确定了此突变为GLY12ALA。Gellera等（2001）指出，突变实际上是从GGC（gly）到CGC（arg）的变化。他们同样描述了由于SOD1基因外显子1中的G12R取代而患有缓慢进展性ALS的患者。

.0030肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，PHE45CYS
在家族性ALS进展缓慢的情况下（105400），Gellera等人（2001）发现在SOD1基因的外显子2的从头T到G转换，导致phe45到cys（F45C）替换。发病于59岁时发生在上肢的远端肌肉中。

.0031肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，HIS80ARG
亚历山大（Alexander）等在一名24岁的散发性ALS 患者中（105400）（2002年）在SOD1基因的外显子4中发现一个杂合的112A-G过渡，导致his80到arg（H80R）取代。该患者有4个月的左腿无力史，并在所有4个肢体和延髓肌肉组织中迅速发展为无力，在随后的8个月内表现为四肢瘫痪，构音困难和吞咽困难。症状发作后18个月，他死于肺炎。神经病理学检查显示脊髓和脑干均存在前角细胞变性，明显的神经胶质增生和Bunina体。没有皮质脊髓束受累。在前角细胞内显示泛素化的包裹体，并鉴定出SOD1免疫反应性包裹体。没有任何形式的神经肌肉疾病的家族史。他的父母，外公，和2个同胞没有携带该突变，并且在150个未受影响的爱尔兰对照中也未发现（亚历山大等（2002年）报道该突变为在80密码子处的组氨酸突变为精氨酸，但错误地将其突变为H80A。）

.0032肌萎缩性侧索硬化症1
SOD1，ASP96ASN
在Khoris等人描述的2个具有ALS的同胞（105400）中（2000），Hand等（2001年）确定了SOD1基因中2个突变的化合物杂合性：G到A的过渡导致asp96到asn的取代（D96N）和D90A（147450.0015）。第三个患病的同胞在测试前死亡。对该家族进行进一步检查，发现在2个未受影响的成员中仅D90A突变，在4个未受影响的成员中仅D96N突变。没有两个突变纯合的个体，也没有鉴定出两个突变均未受影响的个体。手等（2001年）结论认为，这两种突变都发生在蛋白质的同一区域，是疾病所必需的。作者强调，这是ALS患者SOD1基因复合杂合性的首次报道，并建议该发现可能对ALS家族遗传模式的解释有影响。

.0033肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，GLY93ARG
Elshafey等在分离的肌萎缩性侧索硬化症家庭的受影响成员中（105400）（1994年）确定了SOD1基因第4外显子的gly93-arg（G93R）突变。

.0034肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，6-BP DEL，GGACCA
Zinman等人在一名来自菲律宾的患有ALS的加拿大籍患者中（105400）（2009年）在SOD1基因第2外显子中发现纯合6 bp缺失（GGACCA），导致环II保守部分的2个氨基酸（gly27和pro28）被去除。该患者在51岁时开始出现腿和手臂无力，后来在55岁时出现了因延缓呼吸衰竭而死亡的延髓症状。尸检证实了这一诊断。患者的父亲和父亲叔叔也受到影响，并分别在66岁和58岁时死亡。可用家庭成员的基因分型确定了8个未受影响的杂合子携带者和一个常见的单倍型，与创建者效应一致。患者患病父亲的基因型重建表明，他是该突变的杂合子。SOD1经历了外显子2的自然发生的选择性剪接，并且据预测该突变会增强这种剪接。RT-PCR研究显示有2种转录物的剪接：1种没有外显子2，另一种没有外显子2和3，两者均导致过早终止。缺少外显子2和3的转录本的丰度在所有个体中都相似，包括没有突变的个体。然而，突变载体中无外显子2的转录物表达得以增强，在纯合先证者中丰度最高。先证者的脊髓样品显示SOD1蛋白表达显着降低（比野生型低40％），而红细胞则显示SOD1酶活性降低50％。在179名菲律宾对照组中未发现该突变。缺少外显子2和3的转录本的丰度在所有个体中都相似，包括没有突变的个体。然而，突变载体中无外显子2的转录物表达得以增强，在纯合先证者中丰度最高。先证者的脊髓样品显示SOD1蛋白表达显着降低（比野生型低40％），而红细胞则显示SOD1酶活性降低50％。在179名菲律宾对照组中未发现该突变。缺少外显子2和3的转录本的丰度在所有个体中都相似，包括没有突变的个体。然而，突变载体中无外显子2的转录物表达得以增强，在纯合先证者中丰度最高。先证者的脊髓样品显示SOD1蛋白表达显着降低（比野生型低40％），而红细胞则显示SOD1酶活性降低50％。在179名菲律宾对照组中未发现该突变。红细胞的SOD1酶活性降低了50％。在179名菲律宾对照组中未发现该突变。红细胞的SOD1酶活性降低了50％。在179名菲律宾对照组中未发现该突变。Zinman等（2009年）得出结论，6 bp缺失代表杂合状态下外显率等位基因的减少，这是由于天然存在的可变剪接的修饰所致。

.0035肌萎缩侧索硬化症1
SOD1，IVS4AS，CG，-304
Valdmanis等人在一个患有ALS1（105400）的法国家庭的受影响成员中（2009年）在SOD1基因的内含子4（358-304C-G ）中鉴定出杂合的C到G的转化，导致在SOD1 mRNA的外显子5之前包含一个304 bp的43 bp隐性外显子。这导致在终止密码子之前引入7个氨基酸，导致蛋白质产物过早终止。Valdmanis等（2009）指出涉及异常的遗传机制，并强调了检测这种突变的难度。

.0036渐进性四肢瘫痪和轴向性肌张力减退
SOD1，1-BP DUP，335G
Andersen等在一个3岁的女孩中出生，该女孩由近亲的阿富汗父母所生，患有进行性痉挛性四肢瘫痪和轴向性肌张力低下（STAHP; 618598）（2019）在SOD1基因的外显子4中发现纯合的1 bp复制（c.335dupG，NM_000454.4），导致移码和过早终止（Cys112TrpfsTer11）。该突变是通过基于三重的全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，在每个未受影响的亲本中均处于杂合状态。患者细胞显示缺乏SOD1活性，来自临床未受影响的杂合父母的细胞具有约50％的残留活性。在患者和父母的细胞中都检测到突变的13-kD蛋白的存在。患者的成纤维细胞在19％的氧气中生长受损，表明对氧气的敏感性极高。

孤立和同时，Park等（2019）在一个阿富汗男孩中发现了相同的纯合突变，该男孩也由近亲父母出生，具有相似的表型。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在患者细胞中无法检测到SOD1活性，与突变相比，杂合突变的临床未受影响家庭成员具有约50％的残留SOD1活性。