Waardenburg综合征3型

Waardenburg综合征类型3（WS3）是由2q36号染色体上PAX3基因（606597）的杂合或纯合突变引起的。

Waardenburg综合征1型（WS1; 193500）也由PAX3基因的杂合突变引起。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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Waardenburg综合征3型是听觉色素沉着综合征，其特征是头发，皮肤和眼睛的色素异常。先天性感音神经性听力损失；眼内stop的横向移位存在“反乌托邦”；和上肢异常（Read和Newton，1997；Pingault等，2010的综述）。WS 3型也称为“ Klein-Waardenburg综合征”（Gorlin等，1976）。

Waardenburg综合征1-4型的临床变异性

Waardenburg综合征已被分类为4个主要表型。瓦登堡I型综合征（WS1; 193500）的特征是头发的色素异常，包括前额发白和过早发白；虹膜的色素变化，例如虹膜异色症和明亮的蓝眼睛；先天性感觉神经性听力损失；和“反乌托邦”。WS型II（WS2）与I型的区别在于不存在反乌托邦。WS III型具有反乌托邦，并以上肢异常为特征。IV型WS（WS4; 277580），也称为Waardenburg-Shah综合征，具有Hirschsprung病的其他特征（Read and Newton，1997；Pingault等，2010）。

▼ 临床特征
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Klein（1950）首次报道了肢体异常与1型Waardenburg综合征的标志有关，包括色素缺陷和感觉神经性听力损失。Wilbrandt和Ammann（1964）和Mossallam等报道了单个病例（1974）。

克莱因（1981）拜访了马克思和伯特兰（1968）的病人，发现他有一个11岁的儿子，脸上有典型的Waardenburg综合征和有翼肩cap骨的典型面部变化，但手臂没有明显或放射学上的变化。

Goodman等（1982年）在也门犹太兄弟姐妹中记录了Waardenburg综合征的上肢异常与面部和眼部异常的结合，并回顾了先前报道的4例患者的这种关联。双侧上肢畸形包括肌肉骨骼系统发育不全，屈曲挛缩，腕骨融合以及组织异常。哥哥23，头围只有55厘米（身高161厘米），但智力大概是正常的。姐姐25，有明显的小头畸形（头围47厘米），严重的智力低下和痉挛性截瘫。父母血缘关系被拒绝。Sheffer和Zlotogora（1992）提供了Goodman等人报道的该家族的随访资料（1982）。Sheffer and Zlotogora（1992）描述了一个弟弟和妹妹，患有念珠菌性反乌托邦，睑缘痉挛和手指的双侧屈指挛缩。这些同胞的父亲和他的姐姐，以前是Goodman等报道的（1982年），显示了相同的功能。Sheffer和Zlotogora（1992）描绘了无性活动和父亲的屈曲挛缩。

在他们的图2中，Tassabehji等人（1995年）描绘了一个男人的手，该人的手指具有WS3特有的屈曲挛缩。发现一个无意义的突变，预测PAX3基因产物的截短：在同源域中外显子6的916位核苷酸上的胞嘧啶缺失。据说也有照片的女儿和先证者的母亲患有WS1。

通过系统的文献搜索，Song等（2016）确定Waardenburg综合征患者的听力损失患病率因基因型而异：由于PAX3突变而导致WS3患病者的患病率为57.1％。

临床变异

Goodman等（1980年）报道了2个患有白色前额（小儿麻痹症），明显的面部特征和眼，心肺和骨骼系统先天畸形的“新”综合症的犹太兄弟。眼部玻璃体肥大，房间隔缺损，胸和腹静脉突出，脚趾发育不全或不存在趾骨趾端以及节段性支气管软化伴肺不张为特征。

▼ 遗传
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Goodman等（1982）赞成常染色体显性遗传。Sheffer和Zlotogora（1992）对这个家庭的随访似乎证实了常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学
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Milunsky等（1992）和Hoth等（1993年）在也门/俄罗斯犹太人家庭中发现带有Klein-Waardenburg综合征的PAX3基因（N47H；606597.0011）中出现了杂合突变（Goodman等，1982；Sheffer和Zlotogora，1992）。父亲，他的两个孩子和他的妹妹有这种疾病的迹象，但是父亲的父母都没有受到影响。

Tekin等（2001年）描述了一个母亲和儿子，他们具有典型的WS类型3的临床发现，在PAX3基因外显子3的配对域中杂合的13 bp缺失（606597.0012）。

Zlotogora等（1995年）提出的证据表明，PAX3突变的纯合性可导致WS 3型（见基因型/表型的相关性）。

▼ 基因型/表型的相关性
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Zlotogora等（1995年）提供的证据表明，PAX3突变的纯合性可导致WS 3型。在一个大家庭中，包括许多受WS 1型感染的个体，一个孩子出生时受到非常严重的WS 3型感染。反乌托邦，部分白化病和非常严重的上肢缺损。他的父母是堂兄，都受到轻度WS1的影响。分子分析确定了PAX3基因的杂合突变（S84F; 606497.0009）。WS类型1的个体是突变的杂合子，而WS类型3的孩子是纯合子。PAX3纯合子至少存活到婴儿早期并且没有神经管缺陷的观察是出乎意料的，因为在小鼠中所有已知的Pax3突变中，纯合性都会导致严重的神经管缺陷和子宫内或新生儿死亡。Ayme和Philip（1995）同样描述了PAX3突变的纯合性可能与胎儿的轻度和严重挛缩以及四肢织带有关。

Wollnik等（2003年）报道了一个家庭，其中父母双方都是PAX3中的Y90H突变的杂合子（606597.0013），并患有1型Waardenburg综合征；后代是纯合子突变，患有3型Waardenburg综合征。

▼ 细胞遗传学
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Pasteris等在3型Waardenburg综合征患者中表现出严重的神经感觉性耳聋，诊断性面部畸形，色素沉着以及严重的轴向和四肢骨骼异常的特征（1992）确定从头删除2q35-q36。2号染色体同源物不能通过双变量荧光激活的染色体分选来区分，这表明缺失小于染色体长度的5％，即小于12.5兆碱基。光密度杂交分析表明，所述患者是半合子的基因座HuP2（PAX3）和COL4A3（120070），并且基因座侧翼INHA（147380）和ALPI（171740）以2个副本存在。体细胞杂种选择性保留第2号染色体的分析表明，这种缺失是父系起源。物理作图证实了2q35-q36的缺失，并表明COL4A3是PAX3的端粒。从这些研究中，Pasteris等人（1992）得出结论，Waardenburg综合征3型是一种连续的基因综合征。通过对2号染色体缺失作图小组的分子分析，Pasteris等人（1993）确定2q上的基因座顺序如下：cen-（INHA，DES）-PAX3--COL4A3-（ALPI，CHRND）-tel。他们还研究了患有diagnostic裂和唇坑的患者，这些患者缺乏诊断性WS功能，并发现del（2）（q33q35）缺失涉及PAX3基因座。该发现表明并非所有PAX3突变都与WS表型相关，并且该区域中的其他基因座可能会修饰或调节PAX3基因座和/或WS表型的发展。

▼ 动物模型
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“斑点”小鼠的纯合性是一种由于PAX3缺失导致的Waardenburg综合征的小鼠模型，除了严重的肢体缺陷外，还会导致神经管缺陷（1991）。