黄斑营养不良2

最好的玻璃状黄斑营养不良是一种早期发作的常染色体显性遗传疾病，其特征是在视网膜下间隙中大量沉积脂褐素样物质，从而形成特征性的黄斑病变，类似于卵黄（“卵状”）。尽管“最佳疾病”的诊断通常在儿童时期进行，但诊断频率要高得多，直到生命的第六个十年。此外，典型的蛋黄样病变仅在疾病的自然演变过程中有限的时间内存在。后来，患处变得深而不规则的色素沉着，并发生了“打乱鸡蛋”的过程，这时病变可能像是“牛眼”。该疾病是进行性的，并且可能发生视力丧失。最佳疾病的定义特征是眼电图（EOG）的亮峰/暗谷比率小于1.5，临床视网膜电图（ERG）中无异常。通过谱系评估，即使是无症状的BEST1突变携带者，其EOG也会改变。从组织病理学的角度来看，该病表现为普遍的视网膜色素上皮（RPE）异常，与脂褐素过多积聚，地理性RPE萎缩区域以及RPE下方异常纤维状物质的沉积有关，类似于玻璃疣。虽然未发现广泛性脉络膜新生血管的最佳疾病，但也有伴随新血管形成的Bruch膜偶尔破裂的报道。在与年龄有关的黄斑变性中也发现了许多这些特征（请参阅603075）（由Braley，1966 ; White等，2000 ; Marmorstein等，2000 ; Leroy，2012 总结）。

有关玻璃状黄斑营养不良的遗传异质性的讨论，请参阅VMD1（153840）。

玻璃状黄斑营养不良2（VMD2）（也称为最佳疾病）是由11q12号染色体上的斑萎蛋白基因（BEST1；607854）的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Best（1905）描述了一个家庭，其中有8人患有遗传性玻璃状黄斑营养不良。Vossius（1921）和Jung（1936）对这个家庭的跟进使受影响的人数增加到22。Friedenwald和Maumenee（1951）观察到受影响的母亲和女儿。戴维斯和霍伦霍斯特（Davis and Hollenhorst（1955））描述了一个家族，其中至少有24个世代5世代。明显的视力障碍的发病年龄从儿童早期到青春期不等。福尔斯（1949）和索斯比（Sorsby）等人以优势谱系描述囊状黄斑变性（1956）。韦尔与肖奇（1965）对一名78岁死亡的患者进行了广泛受影响的亲属随访，并报告了组织学发现。

Braley和Spivey（1964）研究了荷兰血统的第4代爱荷华大家庭中的27名成员，其中10名患有卵黄质黄斑变性。该病的发作在3岁的10岁之前，3岁的20年前，3岁的30之前，以及2岁的30s早期。至少有4例患者的视力突然发作有所改善。尽管发生了严重的黄斑改变，某些患者仍具有良好的视力。在每位视力丧失的患者中，均存在与黄斑病变的位置和大小相符的中央暗点。所有家庭成员都适应黑暗。所有未受影响的家庭成员的色觉均正常，而大多数受影响的家庭成员表现出红绿色不足。布雷利与史维（1964） 指出并不是所有的患者在黄斑变性的初期都表现出典型的“阳光朝上”的玻璃状病变。

在瑞典，Nordstrom和Barkman（1977）以及Nordstrom和Thorburn（1980）在17世纪发现了250例Best疾病的一种基因来源。一个显然纯合的父亲有11个孩子，所有这些孩子都受到了影响。发病年龄从幼儿到40多岁和50多岁不等。眼电图（EOG）有助于临床前检测。严重程度的范围在11个国家中较宽。实际上，只有病理性EOG才可以识别24岁的人。纯合状态与杂合状态没有区别。

O'Gorman等（1988年）描述了在69岁的患有这种疾病的人的死后眼中的组织病理学发现。整个眼底的视网膜色素上皮（RPE）细胞已经积累了过多的脂褐素，这是由超微结构外观，自发荧光和染色特性所决定的。位于中央凹中的Bruch膜和色素上皮之间的异质物质的积累被解释为代表玻璃体前病变。该物质似乎来自退化的色素上皮细胞，几乎不含完整的脂褐素颗粒。中央凹上方出现小凹光感受器丢失。

Brecher and Bird（1990）调查了12个先证者的家庭，这些先证者表现出典型的成人玻璃状黄斑营养不良的中央凹病变，并发现10个家庭的家族累及常染色体显性遗传。在其余的两个家庭中，未发现家族成员参与，但父母双方均无法接受检查。超过一半（25名患者中有14名）的眼底异常患者无症状，并且大多数具有良好的视力，尽管2例患者的两只眼睛的视力均低于20/60。

Weber等（1994年）发现了一个37岁的男性，由于其遗传了与该疾病相关的家庭单倍型，但似乎没有表现出Best疾病的渗透性，但在反复检查和EOG中未显示出该疾病的迹象。

Vedantham和Ramasamy（2005）在BMD病例中通过光学相干断层扫描（OCT）发现，脂褐素在该疾病的“假性hypopyon”阶段在视网膜色素上皮下的囊性空间内积聚，并且感光细胞的破坏发生在“炒鸡蛋”阶段。作者认为，这些发现解释了假性超融合期保留了良好的视敏度，而炒鸡蛋期则丧失了视敏度。

Maruko等人使用吲哚菁绿血管造影（ICG）（2006年）在4例Best病患的所有8只眼的整个眼底观察到了高荧光斑点。斑点的广泛分布与从组织病理学观察到的视网膜色素上皮，布鲁赫膜和脉络膜的广泛异常一致。

Mullins等人从Best1基因中具有T6R突变的Best疾病捐赠者的眼中（2007）发现眼睛中央视网膜瘢痕中含有脂质和糖结合物的沉积物。在一系列22只未受影响的眼睛中，斑萎蛋白的免疫组织化学定位揭示了一种模式，其中22个斑块中有18个斑块的黄斑标记不如黄斑区域以外的标记健壮（2007年）得出的结论是，斑萎蛋白水平的地形差异可能部分解释了黄斑形成病变的倾向。

临床变异

Mullins等（2005）研究了Braley和Spivey（1964）最初报道的来自爱荷华州荷兰血统的男性患者，其中Petrukhin等人鉴定出BEST1基因的错义突变（607854.0004）（1998）。患者在51岁时照相记录了正常的黄斑，但随后在75岁时出现了小的玻璃状病变，随后在中周出现了广泛的斑点。另外2个家庭成员表现出相似的多灶性病变。组织学检查显示，斑点代表水泡性小疣的簇，其嗜酸性比典型小疣小，但其他组成相似。Mullins等（2005年）注意到有文献报道，玻璃样病变在典型的最佳疾病患者中发展至60岁（Sorr和Goldberg，1976），并且可能存在中周斑点，尽管并不常见。回顾了77例具有最佳疾病临床和分子诊断的患者的连续照片，发现来自3个无关家庭的7例患者（9.1％）也表现出由小周围斑点组成的多灶性病变。

Boon等（2007年）研究了15例无关的多灶性玻璃状病变患者。发病年龄变化很大，从5岁到59岁不等。周边病变的数量，大小和整体外观各不相同，但与中心玻璃体病变相比，自体荧光成像和OCT表现出相似的特征。

Lee等（2012年）研究了2例无相关性，最初无症状的男性患者，这些患者分别在30岁和51岁时偶然发现了双侧黄斑萎缩性病变，OCT的黄斑区出现了浆液性视网膜脱离，中央低荧光区周围多次渗漏，脉络膜血管部分扩张在荧光素血管造影上。病变被认为代表慢性中枢性浆液性脉络膜视网膜病变，但对治疗无反应。重新评估显示浆液性视网膜脱离区域边界处有淡黄色的沉积物；OCT显示RPE与视网膜外段之间存在高反射性病变，眼底自发荧光（FAF）显示出浆液性视网膜脱离周围的环状超自发荧光。

Parodi等（2014年）研究了4例患有双侧亚临床型Best病（BEST1基因突变的阳性检测，完全矫正的视敏度，眼底外观正常）的4例患者的眼底自发荧光模式和2例临床未受影响的眼与单方面的最佳疾病。短波FAF检查结果始终是正常的，而近红外FAF显示异常模式，其特征是中央低自发荧光，周围是高自发荧光的圆形区域。显微视野测定证实了近红外FAF模式。在对患者进行24至36个月的随访后未发现任何变化。

▼ 测绘
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Stone等人完成了确定最佳黄斑营养不良的基因座（1992年），他研究了一个有29位受影响者的5代家庭。连锁分析将基因定位在11q13号染色体上。多点分析得出的INT2（FGF3; 164950）与D11S871 之间的区间位置的最高lod得分为9.3 。Weber等人使用8个微卫星标记（1994）研究了3个多代Best疾病家族，并将该疾病的基因定位精确到D11S903和PYGM标记之间的3.7-cM区间（608455）。PCR杂交作图法将该区间亚定位于11号染色体的着丝粒区域。在3个家族中，与该疾病相关的3种不同单倍型的鉴定强烈暗示了突变的孤立起源。

在一个拥有250例最佳黄斑营养不良的瑞典大家庭中（见Nordstrom和Barkman，1977），Forsman等人是17世纪瑞典中部出生的一对夫妇的后代（1992）在与染色体11q13上的INT2标记连锁的重组分数0.01处获得lod得分为15.12。因此，对应到相同区域的杆外节蛋白-1（ROM1; 180721）的基因成为该疾病突变位点的主要候选基因。斯通等（1992）同样证明了最佳疾病与11q13的遗传联系，Bascom等（1992）（1992）提出的证据表明，ROM1基因可能是Best病中突变的位点。使用高度多态性标记，Nichols等（1994）将包含最佳疾病基因的遗传区域缩小到标记D11S871和PYGM之间的10-cM区域。标记D11S956在3个大种中没有显示出具有最佳病的重组体，lod得分为18.2。

Nichols等人结合使用单链构象多态性（SSCP）分析，变性梯度凝胶电泳和DNA测序来筛选ROM1基因的整个编码区，以筛查11名不同的最佳疾病患者（1994）发现在任何受影响的患者的编码序列中没有核苷酸变化。他们得出结论，ROM1编码序列内的突变不太可能引起Best病。Graff等（1994）将VMD2基因座定位在2个DNA标记之间的6 cM遗传间隔，其中一个与瑞典12代大型亲戚中的ROM1相关。ROM1的突变分析没有发现可以解释疾病表型的突变。此外，检测到基因内ROM1多态性和最佳疾病表型之间的一个重组事件。因此，ROM1被排除为该家族中致病突变的位点。Hou等人也排除了ROM1中的编码序列突变（1996年）在一个大型的5代北美谱系的2个患病成员中，最佳黄斑变性对应到11q。

通过研究可追溯到17世纪的瑞典大型VMD2家族（Nordstrom和Barkman，1977年），Graff等人（1997年）将VMD2区域细化到大约980 kb的跨度，两侧是D11S4076和子宫珠蛋白（UGB；192020）。斯托尔等（1998年）提出了VMD2基因在11q12-q13.1上大约1.4 Mb的区域的位置，他组装了该区域的高覆盖率YAC重叠群。他们构建了一个主要的转录本图谱，在该区域内放置了19个基因。

遗传异质性

Mansergh等（1995年）通过发现爱尔兰家庭中与11号染色体的连锁而排除了德国家庭中与11号染色体的连锁，建立了这种疾病的遗传异质性。

▼ 诊断
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Chacon-Camacho等（2011年）在来自两个墨西哥家庭的有症状和无症状个体中进行了光学相干断层扫描（OCT），他们分离出由BEST1基因突变引起的最佳疾病。有症状的患者在两个家庭中均表现出严重的视网膜浆液性视网膜脱离。在一个家庭中，一个携带Q293K突变的8岁儿童被证明具有与疾病相关的最佳视网膜病变，即双侧凹下病变和单侧浆液性视网膜脱离。相反，在另一个家庭中，无症状的6岁大的W24C突变并未显示出视网膜异常。Chacon-Camacho等（2011年）建议OCT可以在儿童早期用于某些疾病的症状前诊断。

▼ 分子遗传学
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在瑞典和荷兰患有最佳黄斑营养不良的家庭中，包括Nordstrom和Barkman（1977）报道并由Graff等研究的瑞典大家庭（1997年），以及爱荷华州家庭荷兰的祖先最初报道的Braley和斯皮维（1964年），Petrukhin等（1998）确定了VMD2基因（5个不同的突变607854.0001 - 607854.0005），其与疾病分离。

Caldwell等（1999）分析了13个最佳黄斑营养不良的家族中的斑萎蛋白基因，并鉴定了9个家族的杂合突变，包括6个错义突变和2bp缺失（607854.0012）。在3个家庭中，有一个父母携带错义突变，但缺乏临床表型，表明该疾病基因的表达可变。Caldwell等（1999年）发现在北美大家族中，最佳黄斑营养不良的斑萎蛋白基因没有突变（1996）。

Allikmets等在2名在生命的第六个十年中被诊断出患有玻璃状黄斑营养不良的女性中，没有相关性（1999）确定了BEST1基因的杂合错义突变（E119Q，607854.0008和A146K 607854.0009）。

Kramer等（2000年）确定了VMD2基因在德国例青少年和成年发病的黄斑营养不良几个突变（见，例如，607854.0005和607854.0010 - 607854.0011），并建议成人发病患者代表贝斯特病的一个温和的形式。

怀特等（2000）指出，在最佳疾病家族的VMD2基因中已经描述了48种不同的突变，主要是错义突变。

Schatz等（2006年）在患有黄斑营养不良的3代瑞典家庭的所有6个受影响成员中鉴定出BEST1基因突变。一个是arg141-his（R141H; 607854.0013）突变的杂合子，三个是tyr29-ter-ter（Y29X; 607854.0014）突变的杂合子，而两个是这些突变的复合杂合子。复合杂合的2个成员具有更严重的表型。

Boon等人在15位无关的多灶性玻璃状病变患者中有9位（60％）（2007）确定了BEST1基因突变的杂合性（参见，例如607854.0005）。

Wittstrom等人在一个15岁的具有多焦点VMD的先证者中（2011年）确定了BEST1基因的2个突变的化合物杂合性：R141H突变和从头P233A取代。R141H突变存在于她无症状的母亲和兄弟的杂合性中，他们在总的棒和视锥细胞全视野ERG反应的a波和b波中均显示出延迟的隐性时间。

▼ 基因型/表型的相关性
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Boon等（2007）比较了多灶性玻璃体样视网膜营养不良患者的临床发现，该患者营养不良或无BEST1基因突变。9例BEST1突变患者的EOG异常，而6例BEST1突变患者中有2例。此外，具有突变的人起病时年龄可变，但年龄似乎年轻一些，视力丧失更为明显。

Meunier等（2014年）回顾了76例玻璃状黄斑营养不良的家庭，发现在40岁之前发病的45个家庭中有24个（53％）的BEST1基因突变，而在31岁之后发病的31个家庭中有3个（9.7％） 40岁的PRPH2基因发生突变（179605）。对于剩余的在BEST1或PRPH2中没有突变的家庭，有3个（6％）在IMPG1基因中有突变，在1个（2％）在IMPG2基因中有突变（607056）。Meunier等（2014年）指出IMPG1和IMPG2玻璃体黄斑营养不良的特点是迟发性中度视力障碍，与玻璃疣样病变频繁相关，保留RPE反射率，在光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）上缺乏亚RPE沉积物，并且在EOG上获得正常或临界结果。作者指出，尽管具有BEST1突变的患者在40岁之前是最有症状的，但就发病年龄而言，与PRPH2患者存在重叠。此外，在中央凹区域出现小的卫星玻璃疣样病变似乎暗示了IMPG1或IMPG2基因。

▼ 动物模型
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Guziewicz等人在犬类多灶性视网膜病（cmr）的犬中发现了这种犬，它类似于人类的Best病（2007年）在VMD2基因中发现了2种疾病特异性序列改变：一个73C-T终止突变（R25X），命名为cmr1，和一个482G-A错义突变（G161D），命名为cmr2。Guziewicz等（2007）提出，犬CMR是最佳疾病的相关动物模型。

张等（2010）产生的敲除小鼠携带了引起最佳黄褐斑营养不良的突变W93C（607854.0001）在Best1中。Best1（+ / W93C）和Best1（W93C / W93C）小鼠均具有正常的ERG a波和b波，但其光峰值亮度响应发生了改变，让人联想到最佳黄斑营养不良患者。形态学分析确定了6个月大的小鼠中充满了液体和碎片的视网膜脱离。到18至24个月大时，Best1（+ / W93C）和Best1（W93C / W93C）小鼠在视网膜色素上皮（RPE）中显示脂褐素的积累增强，并且由未吞噬的感光细胞外段和脂褐素组成的碎片大量沉积。视网膜下空间中的颗粒。来自Best1（W93C）小鼠的RPE细胞表现出正常的氯化物电导，相对于Best1 + / +同窝仔，来自Best1（+ / W93C）和Best1（W93C / W93C）小鼠的RPE细胞中ATP刺激的钙浓度变化受到抑制。

▼ 历史
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Rivas等（1986）提出，6q25-qter片段含有占优势的黄斑变性的基因座。这项提议是基于在8个月大的女孩中发现黄斑变性的原因，该女孩​​从头缺失了6q25，在另一例Hagemeijer等人报道的6q末端缺失（1977）。在9个亲戚的连锁研究中，Yoder等人（1988年）没有找到与18个信息标记相关联的确凿证据。谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT; 138200）在染色体8q24上的重组阳性率最高，为0.30，重组率为0.37。