IgA肾病易感

终末期肾脏疾病（ESRD）是一个主要的公共卫生问题，每1000个人中就有1个人受到影响，尽管进行了透析治疗，但其年死亡率仍为20％。IgA肾病（IgAN）是肾小球肾炎的最常见形式，它是全球ESRD的主要原因，影响了多达1.3％的人口。IgA肾病患者的肾脏显示含有IgA的免疫复合物沉积，并伴有肾小球系膜增生。典型的临床特征包括在40岁之前出现血尿和蛋白尿，并在粘膜感染后发生肉眼血尿。30％的患者会发展为进行性肾衰竭。尽管一般不认为是遗传性疾病，但种族流行率惊人（朱利安（Julian）等人，1985；达米科（D'Amico），1987）和家族聚类（Scolari等，1999），以及病例亲属中亚临床肾异常，提示其遗传成分（Gharavi等，2000）。

IgA肾病的遗传异质性

Gharavi等人 描述了家族性IgA肾病的一个位点，位于6q22-q23染色体上，称为IGAN1（2000）。Paterson等人鉴定了另一个基因座IGAN2（613944）（2007）在染色体2q36上。IGAN3（616818）是由染色体13q31上SPRY2基因（602466）的突变引起的。

多态性的ACE（106180）和AGT（106150）的基因已经发展为慢性肾功能衰竭患者IgA肾病有关。

细胞遗传学位置：6q22-q23
基因座标（GRCh38）：6：114,200,000-138,300,000

▼ 临床特征
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IgA肾炎首先由Berger和Hinglais（1968）描述。

Katz等（1980）报道了2个具有IgA肾炎典型临床和病理特征的兄弟。一名表现为伴有上呼吸道感染的严重血尿，并且两者均持续表现出持续的镜下血尿，肾功能正常且无全身不适。肾活检显示，肾小球系膜基质普遍增加，肾小球系膜区域以IgA占优势，而电子显微镜下的沉积物相似。该家庭的另一个兄弟和其他3个成员有肾小球肾炎的迹象。

Bene等（1983）指出，在伯杰氏病的系膜沉积物中还存在C3，C9，偶尔也存在因子B和备解素，表明该疾病是“免疫性复杂性肾炎”。他们指出，反复发作的上呼吸道感染或肠道疾病（如腹腔疾病或炎性肠病）常早于肾炎。

Coppo等（1986年）报道，无麸质饮食导致原发性IgA肾病患者的含IgA免疫复合物水平降低。他们提出，在这些患者中，面筋可能起到增强各种消化性抗原异常吸收的作用，而不是作为直接免疫原。因此，饮食因素可能在原发性IgA肾病中具有致病作用，并且可以解释其地理分布不均。

Levy（1989）评论了伯杰氏病和过敏性紫癜的家族关系。提示IgA肾病和过敏性紫癜可能具有相同的免疫机制，也可能是遗传易感性的结果。建议进行连锁研究可能有用。

朱利安（Julian）等人（1988）提出IgA肾病是世界范围内最常见的肾小球肾炎。最初，IgA肾病的预后被认为是良性的。然而，后来人们认识到超过50％的患者会发展为隐匿性慢性肾功能衰竭。在几个实验模型中，对血管紧张素I转化酶（ACE; 106180）的药理学阻断作用减弱了慢性肾小球疾病的进展，并且使用ACE抑制剂可以减缓糖尿病患者肾功能的逐步下降。

▼ 发病机理
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Bene等（1983）提供了IgA肾病肾脏中存在的肾小球系膜IgA粘膜起源的证据。

Tomana等（1997）发现从IgA肾病患者中分离出的血清IgA1蛋白与对照组相比被半乳糖基化的程度较低。的半乳糖缺失是在位于的IgA1分子的铰链区中的O-连接的侧链的氨基酸（参见IGHA1; 146900）。在与IgG形成的复合物中检测到半乳糖基化的IgA1不完全。Tomana等人研究的患者（1997年）包括一名母亲和2个女儿，他们全都显示出铰链区聚糖的半乳糖基化不足，表明是遗传成分。这些发现支持了这样的假说，即异常IgA1-IgG复合物的形成会损害IgA肾病患者中IgA1的消除速率和肝分解代谢。

在艾伦等人从3例IgAN患者中分离出的肾小球标本中（2001年）发现，凝集素与组织IgA1未糖基化的O-聚糖的结合要高于同一个人的血清IgA1和其他IgAN患者的所有血清样品，其中1个样品除外。这些发现表明，异常O-糖基化的IgA1分子在系膜中显示出选择性和优先沉积。

Hiki等人使用质谱法评估了来自IgAN患者的290份肾活检标本和4份血清标本（2001年）发现，与对照组相比，患者的IgA1沉积和血清IgA1分子中构成IgA1铰链区O聚糖的碳水化合物的数量明显减少。

铃木等（2008年）从来自IgAN患者的循环产生IgA1的B细胞中建立了EBV永生化细胞系。细胞上清液中IgA1上O聚糖的Gal缺失程度与血清IgA1上的Gal缺失程度相同。这些细胞系的进一步研究表明，在IgAN细胞系中，IgA1的Gal缺失的O-连接聚糖上GalNAc的唾液酸过多。与对照相比，C1GALT1（610555），半乳糖基转移酶及其分子伴侣C1GALT1C1（300611）在IgAN细胞中的表达和活性降低。相反，唾液酸转移酶STGALNAC2（610137）在IgAN细胞中显示增加的表达和活性。铃木等（2008年） 结论认为，唾液酸化过早是IgA肾病中IgA1 Gal缺乏的基础。

▼ 人口遗传学
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Katz等（1980）指出，在英国，IgAN的发生频率较低，而在法国，澳大利亚，匈牙利和北美部分地区，IgAN的发生频率较高。

McCoy等（1974年）指出，这种疾病在黑人中很少见，Jennette等人（1985）证实了这一点。

Donadio and Grande（2002）指出，在亚洲（新加坡，日本和香港），澳大利亚，芬兰和南欧，IgA肾病的患病率似乎最高，而在英国，加拿大和欧洲，IgA肾病的患病率要低得多。美国。

Donadio和Grande（2002）指出，法国3个地区的报告发病率，荷兰，德国和意大利分别为1个，每百万人口每年15至40例新病例。相比之下，美国的一项研究报告（在肯塔基州的东部和中部）每年每百万人口从5例（从1975-1979年）增加到12例（从1990-1994年）。

Donadio和Grande（2002）指出，IgA肾病可能影响全球1.3％的人口。

怀亚特（Wyatt）和朱利安（Julian）（2013）指出，在美国，活检记录的IgA肾病的年发病率约为每100,000人1例，一生中大约有1,400人患病。从2000年到2005年，在新墨西哥州，该发病率在美洲印第安人中最高，在西班牙裔美国人中居中，在非西班牙裔白人中最低。在美国，儿童的年发病率约为每10万人0.5例；但是在日本，发病率是日本的10倍。此外，怀亚特（Wyatt）和朱利安（Julian）（2013）指出，约有5％的IgA肾病患者的家庭成员受到类似的影响，并且Henoch-Schonlein紫癜性肾炎和IgA肾病可能在同一家庭中发生。

▼ 遗传
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朱利安（Julian）等人（1985年）描述了肯塔基州中部和东部患者的IgA肾病家族显着聚集。发现“包含14位患者的潜在血统谱系”。血统书的另外17名成员患有临床性肾小球肾炎，其死亡证明书中注明有6名患有“慢性肾炎”。确定了6例IgA肾病患者的共同祖先。无法建立特定的HLA关联。尽管经验表明存在遗传因素，但作者得出结论，无法明确定义遗传方式。他们说血缘关系并没有增加。Croker等人报道了最大的两个案例（1983）和Jennette and Wall（1983） 来自北卡罗来纳州，北卡罗来纳州是肯塔基州许多家庭的祖先出生的地区。

Asamoah等（1987年）研究了肯塔基州东部家庭的94名成员和路易斯安那州家庭的197名血浆IgA浓度。肯塔基州家庭的一些成员患有经临床和活检证实的IgA肾病。分离分析表明存在高血浆IgA浓度的隐性等位基因。该等位基因在肯塔基州的患病率仅比路易斯安那州家庭中的患病率高，表明它是IgA肾病的次要而非主要病因。该位点与染色体9q34上的ABO血型位点（110300）连锁时，在0％重组时的lod得分为1.50 。

Hsu等（2000）审查了IgAN发生和发展中遗传因素的证据，包括其流行程度存在种族差异的证据，所有报道的家族性IgAN发生情况的详细摘要以及对2只小鼠的研究获得的见解的详尽综述。 IgAN的遗传模型。他们认为，对临床特征大的IgAN多重家族进行遗传分析和关联研究，再辅以基于家族的方法，例如遗传/不平衡测试（TDT），可以最好地鉴定疾病/易感基因。

▼ 临床管理
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Donadio和Grande（2002）综述了IgA肾病的临床管理。

Wyatt和Julian（2013）回顾了IgA肾病，包括其治疗方法。

▼ 测绘
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通过对30种多重IgA肾病患者的连锁关系进行全基因组分析，Gharavi等（2000年）证明了在不完全外显的显性遗传模式下，IgA肾病基因位点（IGAN1）与6q22-q23的联系，lod得分为5.6，亲缘关系为60％。

位点待定确认

跟进了Gharavi等人的报告（2000），将IGAN1基因座定位于6q22-q23，这是欧洲IgAN联盟的合作伙伴（Bisceglia等人，2006年）在22个新的信息丰富的意大利多元家族中组织了第二次全基因组扫描。这项新研究共进行了基因分型并包括在2期全基因组连锁分析中，共计186名受试者（59名受影响和127名未受影响）。通过非参数分析，区域4q26-q31和17q12-q22表现出最强的连锁关系。这些位置也得到了多点参数分析的支持，其中获得了1.83和2.56的峰值lod得分。结果提供了IgAN家庭遗传异质性的进一步证据。与多个染色体区域连锁的证据被认为与家族性IGAN的寡聚/多基因和多重易感基因模型一致，在确定病理表型方面影响较小或中等。

Gharavi等（2011年）对1194例中国汉族血统和902例汉族血统的IgA肾病进行了全基因组关联研究，对包括1950例病例和1,920例血统的中国和欧洲人群进行了有针对性的随访。Gharavi等（2011）在染色体6p21的主要组织相容性复合物中鉴定了3个孤立的基因座，其中最强的基因由rs9275596代表，组合p值为1.59 x 10（-26）。rs9275596的C等位基因是保护性等位基因，在杂合状态下的比值比为0.62，在纯合状态下的比值比为0.43。Gharavi等（2011）还发现CFHR1（共同的缺失134371）和CFHR3（605336）位于1q32号染色体上，而位于22q12染色体上的基因座均超过了全基因组范围。他们确定的5个基因座解释了4％至7％的疾病差异以及个体间风险的10倍差异。Gharavi等（2011年）观察到，许多预防IgA肾病的等位基因增加了其他自身免疫或传染病的风险，而IgA肾病风险等位基因的频率与亚洲，欧洲和非洲人群的疾病患病率变化密切相关，这提示了复杂的选择压力。

Yu等（2012）在汉族人群中，对中国汉族人的IgA肾病进行了为期2个阶段的全基因组关联研究，在发现阶段对1,434例受影响个体和4,270个对照进行了研究，并对另外2,703例病例和3,464个对照进行了前61个SNP的随访。Yu等（2012）确定关联为17p13（rs3803800，p = 9.40 x 10（-11），优势比= 1.21； rs4227，p = 4.31 x 10（-10），优势比= 1.23）；和8p23（rs2738048，p = 3.18 x 10（-14），优势比= 0.79）暗示了编码TNFSF13（604472）和α-防御素（DEFA1; 125220）的基因为易感基因。此外，Yu等（2012年）在主要组织相容性复合体中发现了多个关联（rs660895，p ＝ 4.13×10（-20），优势比1.34；rs1794275，p = 3.43 x 10（-13），优势比= 1.30；rs2523946，p = 1.74 x 10（-11），比值比= 1.21），并确认先前在22q12时报告了关联（rs12537，p = 1.17 x 10（-11），比值比= 0.78）。Yu等（2012）发现rs660895与IgAN（p = 0.003），蛋白尿（p = 0.025）和IgA水平（p = 0.047）的临床亚型相关。Yu等（2012年）得出的结论是，IgAN与涉及先天免疫和炎症的基因附近的变异有关。

▼ 分子遗传学
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影响终末期肾脏疾病进展的协会

吉田等（1995年）研究了53例经活检证实为IgA肾病的患者，其中5年内监测了肌酐清除率。研究由插入（I）或缺失（D）组成的ACE基因的多态性（106180.0001）的287 bp DNA片段中，他们发现有43％表现出肾功能下降的患者具有DD纯合基因型，而只有7％的无蛋白尿病史的年龄匹配个体中存在， IgA肾病和稳定的肾功能患者中有16％。服用ACE抑制剂48周后，DD基因型患者的蛋白尿显着减少，而ID或II基因型患者的蛋白尿却没有。结果表明，对应到17q23号染色体的ACE基因缺失多态性是IgA肾病进展为慢性肾衰竭的危险因素，并且该缺失多态性预测ACE抑制蛋白尿的疗效，并可能肾功能进行性恶化。

Pei等（1997）在单因素分析中不能证明ACE基因的插入/缺失多态性或血管紧张素II 1型受体基因的1166A-C多态性（AT2R1; 106165）与IgA肾病疾病进展或蛋白尿之间的关系。但是，研究血管紧张素原基因的met235至thr多态性（AGT; 106150.0001），他们发现AGT MT（79）和TT（29）基因型的患者肌酐清除率的恶化速度比MM（60）基因型的患者快。同样，具有AGT MT和TT基因型的患者比具有MM基因型的患者具有更高的蛋白尿最大值。多变量分析仅在具有AGT / MM基因型的患者中检测到AGT和ACE基因多态性之间的相互作用以及ACE / DD多态性对疾病的发展产生不利影响。这些基因多态性均与系统性高血压无关。因此，裴等（1997）建议在AGT和ACE基因位点的多态性是预测白种人IgA肾病患者慢性肾功能衰竭进展的重要标志。AGT对应到1q42-q43染色体。

关联待确认

在一个有2个兄弟患有IgA肾病而其他3个成员患有肾小球肾炎的尿沉渣异常的家庭中，Katz等人（1980年）发现该家族中所有5个且只有1个未受影响的成员都是HLA相同的（HLA-Bw35；参见142830）。Katz等（1980）注意到HLA相同的兄弟中也有HLA-Bw35的IgA肾炎的另外2篇报道（Sabatier等，1979；Tolkoff-Rubin等，1978）。

Shimokawa等（2000）在染色体19q13.4的FCAR基因的功能启动子区域中发现2个多态性（T到C转换）：相对于主要转录，在上游114 bp（-114）和56下游（+56）位置起始站点。他们还证明，这些多态性影响单核细胞系中FCAR启动子驱动的报告基因表达。Tsuge等（2001）研究了90例IgA肾病患者的这些多态性（161950），而其他50例其他原发性肾小球肾炎患者和83名健康成人相比。IgA肾病患者的+ 56C等位基因频率（0.511）明显高于其他原发性肾小球肾炎患者（0.350）和健康成人（0.337）（P小于0.01）。此外，在患有IgA肾病的患者中观察到+ 56CC纯合基因型频率的显着增加（27.8％，而其他2组为约10.0％）。与两个对照组相比，IgA肾病患者的-114CC纯合基因型频率显着增加。

肾小球和间质内白细胞的积累被认为是各种类型的肾小球肾炎的关键发病机制。选择素代表参与这些相互作用的一组粘附分子。各种来源的证据表明，E-选择素（SELE; 131210），L-选择素（SELL; 153240）和P-选择素（SELP; 173610）的参与，如Takei等人所综述（2002）。这3种形式的选择素的基因聚集在1q24-q25上。武井等（2002年）发现日本人E-选择素基因中有2个单核苷酸多态性（SNP）和L-选择素基因中有6个SNP与IGAN显着相关。所有8个SNP几乎都处于连锁不平衡状态。

Obara等（2003年）进行了一项病例对照协会研究，涉及389名日本免疫球蛋白A肾病患者（IgAN；161950）和465名对照患者。发现IgAN与1q31-q41染色体上PIGR基因中的6个SNP之间存在显着关联。其中一个SNPs PIGR17在580位密码子处引起了从丙氨酸到缬氨酸的氨基酸取代。另一个SNPs PIGR2可能影响启动子活性。配对分析表明，所有6个SNP几乎都处于连锁不平衡状态。用抗PIGR分泌成分的抗体对IgAN患者的活检标本进行了阳性染色，但非IgAN患者的相应组织则没有。

Song等人对 271例经活检证实的IgA肾病患者进行了研究（2003）分析了CYP11B2 -344C -T多态性（124080.0010），并使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险回归模型研究了多态性与肾功能预后之间的可能联系。他们发现，在进行肾脏活检时，在任何临床表现（包括年龄，性别，尿蛋白排泄和血压）中，基因型之间都没有差异。进行性肾功能不全的预测危险因素被确定为高血压，尿蛋白超过1.0 g /天，男女患者均未给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。但是，即使在调整了这些危险因素后，CYP11B2的CC基因型（对应到8q21染色体）也仅是女性患者中的重要危险因素，危险比为4.284（p = 0.0022）。相反，

宋等（2003年）研究了IgA肾病中PPARG基因的161C-T多态性与染色体3p25的关联。他们使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险回归模型分析了IgAN患者多态性与肾脏预后的关系。PPARG多态性与肾脏存活率无关。但是，当在诊断时将患者分为有高血压或无高血压的患者时，没有高血压的患者的CT / TT基因型的肾存活率明显好于具有CC基因型的患者。因此，宋等（2003年）结论认为PPARG 161C-T多态性与无高血压的IgAN患者的生存有关，并且该多态性的T等位基因可能对IgAN的进展具有保护作用。

Yoon等人对216名韩国IgA肾病患者进行了86个月的随访研究（2003）发现进展性疾病患者中CD14基因的-159C多态性（158120）对应到5q31染色体上（p = 0.03），随着C等位基因数目的增加，疾病进展的风险增加增加（趋势p = 0.002）。与TT基因型患者相比，CC基因型患者进展的危险比为3.2（p = 0.025）。脂多糖刺激后，尽管膜结合的CD14表达没有差异，但与CC患者相比，TT患者外周血单个核细胞中可溶性CD14的释放更为丰富（p = 0.006）。TT患者释放的IL6较少（147620）比CC患者在刺激后（p = 0.0003）。Yoon等（2003）建议CD14 -159多态性是IgA肾病进展的重要标志，并可能调节炎症反应的水平。

▼ 动物模型
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郑等（1999）产生了表达子宫珠蛋白（UGB；192020）反义RNA和UGB敲除小鼠的转基因小鼠。这些小鼠的肾小球纤维连接蛋白（FN1; 135600）和胶原蛋白异常。缺乏Ugb的小鼠体内沉积更大。免疫组织化学分析显示IgA和C3（120700）在两种小鼠模型的肾小球中积累，但不积累IgM或IgG。沉积在杂合小鼠中是中等的，在纯合无效小鼠中是重的。组织学检查结果伴有高水平的循环IgA-FN复合物。如在人类IgAN中所见，缺乏Ugb的小鼠也出现了微血尿。在体外，ELISA分析显示Ugb抑制IgA-FN复合物的形成。荧光显微镜显示，与IgA和UGB共注射的Ugb-/-小鼠未能在肾小球中沉积IgA。分离肾小球的RT-PCR分析显示Fn和胶原蛋白的表达增加（IV型;见120130）以及血小板衍生的生长因子（Pdgf;见190040））与Ugb + / +小鼠相比）。免疫组织化学分析表明，在敲除小鼠中Pdgf mRNA表达增加，但未转化生长因子-β（190180）mRNA。郑等（1999年）提出阻止IgAN的肺源性循环因子可能是UGB，而Ugb基因敲除小鼠代表了具有几乎所有临床特征的人IgAN的有效模型。

Wang等（2004）研究了一种小鼠模型，该模型自发地发展为T细胞介导的肠道炎症，并伴有类似于人IgA肾病的病理特征。肿瘤坏死因子配体超家族（TNFSF14 ; 604520）（是淋巴毒素β受体（LTBR; 600979）的配体）的成员14介导的肠道炎症不仅刺激肠道中IgA的过度生产，而且导致IgA转运缺陷进入肠腔，导致血清聚合IgA急剧增加。在该模型中，Tnfsf14参与Ltbr对于肠道炎症和高血清IgA综合征都是必不可少的。Wang等（2004年）在大多数炎症性肠病患者中发现肠道中产生IgA的细胞增多，血清IgA水平升高和严重血尿（参见IBD1; 266600）。作者得出结论，TNFSF14表达失调和肠道炎症对IgA肾病的发病机制至关重要。