嗜铬细胞瘤

已经在1个家庭中发现了1p36号染色体上KIF1B基因的突变（605995）。染色体5p上GDNF基因（600837）的突变可能会改变对嗜铬细胞瘤的敏感性。

嗜铬细胞瘤最常见于多种综合征的一部分，并且在仅表现为嗜铬细胞瘤的患者中已鉴定出导致这些综合征的基因突变。其中包括由VHL基因突变（608537）引起的von Hippel-Lindau综合征（VHL; 193300）和多发性内分泌肿瘤IIA型（MEN2A; 171400）和IIB（MEN2B; 162300）。 RET基因（164761）。嗜铬细胞瘤还会发生于1型神经节瘤（PGL1; 168000），2型（PGL2; 601650），3型（PGL3; 605373），4型（PGL4; 115310）和5型（PGL5; 614165）），这是由在SDHD（突变引起602690），SDHAF2（613019），SDHC（602413），SDHB（185470），和SDHA（600857）的基因，分别。在神经纤维瘤病I（NF1; 162200）中很少观察到嗜铬细胞瘤，这是由于编码神经纤维蛋白-1（613113）的基因突变引起的。

此外，已经从散发性嗜铬细胞瘤患者的肿瘤组织中鉴定出了与家族性疾病有关的几个基因的体细胞突变，包括NF1，VHL，RET和MAX（Welander等人，2012 ; Burnichon等人，2012）。）。

有关等待确认的关联，请参见分子遗传学。

对分离的嗜铬细胞瘤发展的敏感性可能是由几个基因的种系突变引起的，这些基因包括2q11 染色体上的TMEM127基因（613403）和14q23染色体上的MAX基因（154950）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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嗜铬细胞瘤是分泌儿茶酚胺的肿瘤，通常发生在肾上腺髓质内。约10％发生在肾上腺交感神经节，被称为“神经节旁瘤”。大约10％是恶性的，大约10％是遗传的（Maher and Eng，2002 ; Dluhy，2002）。

Bolande（1974）介绍了神经克里斯托病的概念和名称，并确定了“简单”，包括甲状腺嗜铬细胞瘤和髓样癌，以及“复杂”神经克里斯托弗病和神经克里斯托弗综合症，包括NF1和MEN2。

Knudson and Strong（1972）将Knudson的2突变理论应用于嗜铬细胞瘤（参见180200中的讨论），并得出结论认为合适。

Maher and Eng（2002）综述了与嗜铬细胞瘤相关的临床实体和基因。

▼ 临床特征
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家族性嗜铬细胞瘤首次由Calkins和Howard（1947）报道。

Hadorn（1963）报告了一个德国家庭，其中3个同胞具有与嗜铬细胞瘤一致的肾上腺肿瘤。兄弟姐妹患有心动过速，出汗，高血压和蛋白尿。姐姐患有晚期高血压性视网膜病，哥哥患有充血性心力衰竭。进行尸检时，姐姐表现出脑出血和双侧肾上腺皮质肿瘤。一个幸存的同胞也出现了类似的症状。瑞吉汀测试呈强阳性，尿液中含有大量去甲肾上腺素，气腹显示右肾上腺肿大，其中包含肾上腺和神经节旁组织。

恩格尔曼等（1968）指出，家族性嗜铬细胞瘤通常是双侧的，患者可能对酪胺的升压作用产生抵抗力。

Swinton等（1972）报道了一个家庭，其中有4名成员，包括父亲和儿子，患有嗜铬细胞瘤。他们指出，相关的高钙血症可能是由于降钙素样物质的分泌所致。高钙血症可以通过肾上腺切除术纠正。

Kaufman和Franklin（1979）报告了一个家族，其中有7例文献记载以及其他可能的嗜铬细胞瘤病例。

大野等（1982年）在父亲也有嗜铬细胞瘤的两个姐妹中观察到嗜铬细胞瘤。其中一个姐妹患有无虹膜，其嗜铬细胞瘤是恶性的。

Toledo等（2015年）追踪了来自6代家庭的11名嗜铬细胞瘤患者。诊断时的中位年龄为43岁。2例无症状，9例平均从29岁开始（10-55岁）。5例肿瘤为多中心性，5例为双侧。半数以上的患者至少有1个肾上腺结节小于10毫米。没有报告神经节旁瘤，远处转移或其他表现。

▼ 测绘
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在34个散发性和7个家族性嗜铬细胞瘤病例中，Khosla等（1991年）发现丢失了多个位点的杂合性（LOH）的证据：42％的1p，16％的3p，24％的17p和31％的22q。他们还注意到这些患者在1p时的LOH与尿中肾上腺素的排泄之间存在相关性（p = 0.02）。1p，3p和17p的LOH也似乎与肿瘤体积增加有关。他们认为，嗜铬细胞瘤中的肿瘤形成和/或进展可能涉及多个基因，类似于针对结肠癌提出的模型（Fearon和Vogelstein，1990）。Moley等人的发现（1992） 提示在嗜铬细胞瘤中1p的LOH特别常见，在MEN2A和MEN2B的全部9个嗜铬细胞瘤，7个散发性嗜铬细胞瘤中有2个，以及在von Hippel-Lindau患者中2个嗜铬细胞瘤中的1个中都发现了LOH。

与染色体2q11的链接

Dahia等（2005）报道了巴西-葡萄牙血统的家庭，其中6同胞有嗜铬细胞瘤。多点参数连锁分析显示2cen染色体和16p13基因座的lod得分相同，为2.97。在双隐式乘法模型下，两基因座参数连锁分析得出的最高lod得分为5.16，表明这两个位点都需要发病。在该家族的所有肿瘤中，仅在2号染色体位点检测到等位基因特异性LOH，与肿瘤抑制基因一致。使用基于SNP的阵列进行的高密度LOH定位，在62个不相关的嗜铬细胞瘤中共有18个位于染色体2区域内，这进一步缩小了基因座的范围，使其小于2 cM。Dahia等（2005年）认为他们的结果与双隐性双基因遗传是该家族中疾病表型的原因相一致。秦等（2010年）提供了Dahia等人报道的家庭随访（2005年），并报告了另一位受影响的人。再分析表明，遗传方式与常染色体显性遗传一致，外显率降低。通过鉴定更多受影响的家庭，可以改善与2q11染色体上19.62-Mb区域的连接。

▼ 诊断
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在总共130例185嗜铬细胞瘤患者中，Neumann等人（1993年）确定43例患有von Hippel-Lindau病，24例患有MEN2，63例患有散发性肿瘤。家族性嗜铬细胞瘤的患者较年轻，多灶定位的发生率更高，癌症的发生率更高。然而，在家族性病例中，肾上腺外肿瘤的发生率较低。嗜铬细胞瘤是他们的综合征的唯一临床表现，在38％的von Hippel-Lindau病携带者和24％的MEN2携带者中。Neumann等（1993） 结论是应筛查所有嗜铬细胞瘤患者的MEN2和von Hippel-Lindau疾病，并且即使患有MEN2或von Hippel-Lindau疾病的家庭的所有患者都应筛查嗜铬细胞瘤，即使他们是无症状的。

艾森霍夫等（1999）发现血浆降甲基肾上腺素和间肾上腺素的测量可用于筛查患有家族性肿瘤的患者的嗜铬细胞瘤。发现高灵敏度（97％）和高特异性（96％）（去甲肾上腺素和间肾上腺素分别是去甲肾上腺素和肾上腺素的O-甲基化代谢产物。）

Pacak等（2001）报道了两种新颖的方法来定位患者的嗜铬细胞瘤，传统的成像方式未能显示出肿瘤。首先，他们表明血浆游离甲肾上腺素的测量与腔静脉采样结合可用于定位隐匿性嗜铬细胞瘤。其次，他们表明使用成像剂6- [18F]氟多巴胺作为去甲肾上腺素转运蛋白的底物的正电子发射断层扫描提供了一种高效的肿瘤定位方法。作者得出的结论是，这些新颖的方法可能在困难的情况下有价值，在这些情况下，嗜铬细胞瘤的生化和临床证据令人信服，但常规的成像方式无法定位肿瘤。

Sawka等（2003年）在Mayo Clinic Rochester进行的嗜铬细胞瘤门诊患者中，比较了血浆分血浆肾上腺素测定与24小时尿液总肾上腺素和儿茶酚胺的诊断功效。分级血浆中肾上腺素的敏感性为97％，而尿中总肾上腺素和儿茶酚胺的敏感性为90％（p = 0.63）。分级血浆中肾上腺素的特异性为85％，而尿液测定的特异性为98％。2例家族综合症患者和1例无症状肾上腺肿块的无症状患者，尿检漏掉了肾上腺嗜铬细胞瘤。1名患者的血浆检查漏掉了肾上腺旁神经节瘤。

血浆嗜铬细胞瘤的初步诊断所依赖的血浆分离的肾上腺素水平的检测由于该疾病的稀有性而具有较高的假阳性率。经过一项评估3种区分真阳性和假阳性测试方法的研究，Algeciras-Schimnich等人（2002年）（2008年）建议，除非血浆中分离的肾上腺素水平升高到正常值上限的4倍以上，否则血浆中分离的肾上腺素试验阳性的患者应在进行影像学检查之前用尿液中分离的肾上腺素和血清/血浆CGA分析进行评估或侵入性诊断测试。

▼ 分子遗传学
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Neumann等（2001年）指出，VHL基因和SDHD基因的种系突变一起占嗜铬细胞瘤的所有非家族性表现的15％至20％。Neumann等（2002年）在271例患有非综合征性嗜铬细胞瘤且无家族病史的患者中，有66例（24％）发现了种系突变。11名患者（4％）在SDHD基因中具有7种不同的种系突变（参见，例如602690.0002；602690.0004；602690.0025；602690.0026）。十二名患者（4％）有9个不同的种系突变的基因SDHB（参见，例如，185470.0004 - 185470.0006 ; 185470.0008 ;185470.0009）。13名患者（5％）有7个不同的种系突变的RET基因（参见，例如，164761.0003 - 164761.0006 ; 164761.0011 ; 164761.0012 ; 164761.0034）。30名患者（11％）在VHL基因中具有22个不同的突变（参见，例如608537.0003；608537.0014；608537.0026）。临床上，种系突变的存在与年龄较小，多灶性肿瘤和肾上腺外肿瘤有关。但是，在66例突变阳性的患者中，只有21例患有多灶性嗜铬细胞瘤。30岁后出现肿瘤的比例为23（35％），40岁后出现肿瘤的比例为17（8％）。Neumann等（2002年）得出结论，由于几乎四分之一的散发性嗜铬细胞瘤患者可能是突变的携带者，因此对所研究的4个基因的突变进行常规分析表明，可以鉴定出可能遗漏的嗜铬细胞瘤相关综合征。在提出报告时，66位患者中有61位（92％）没有相关的症状和体征。

VHL基因突变

Crossey等 在2名无亲缘关系的嗜铬细胞瘤患者中没有VHL疾病的临床证据（1995）在VHL基因中鉴定出2个错义突变（V84L；608537.0025和R238W；608537.0003）。

在48个散发性嗜铬细胞瘤中，有4个Eng等人（1995）确定了VHL基因的突变。两个突变是体细胞突变，两个是种系突变。

伍德沃德等（1997年）在家族性嗜铬细胞瘤的8个亲戚中，有3个在VHL基因中鉴定出种系错义突变。在双侧嗜铬细胞瘤的2例患者中，有1例也鉴定了生殖系VHL突变。在6例具有神经外胚层肿瘤家族史的多发性肾上腺嗜铬细胞瘤或肾上腺嗜铬细胞瘤的患者中，未在VHL或RET基因中鉴定出突变。

Brauch等（1997）发现62例无遗传病史的德国嗜铬细胞瘤患者中有2例（3％）发生VHL突变；在RET基因中未检测到突变。Bar等（1997）发现27位散发性嗜铬细胞瘤患者中有1位具有VHL种系突变。没有人发生RET突变。两组均得出结论，偶发性嗜铬细胞瘤很少与这两个基因的种系突变相关。

Van der Harst等（1998）在叔叔和他的侄子与嗜铬细胞瘤鉴别了VHL基因（R64P; 608537.0015）的一个突变。在其他4位不相关的嗜铬细胞瘤患者中发现了VHL基因的突变（参见，例如，L63P，608537.0016）。总共68例嗜铬细胞瘤患者中有6例（8.8％）的VHL基因具有种系突变。

使用比较基因组杂交，Hering等（2006年）发现14个小儿嗜铬细胞瘤肿瘤中有10个（72％）的染色体3p和11p发生了染色质的组合损失，这可能是由于3和11号染色体的全部丧失（6例患者）或3p和11p的有限缺失导致的武器（4例）。所有这些患者的VHL基因都有突变。这些发现表明，VHL基因中的突变选择了3p和11p的组合缺失。在剩下的4位患者中，有2位患有家族综合症（分别为NF1和PGL1），而2位病因不明。Hering等（2006年）得出结论，真正的散发性嗜铬细胞瘤在儿童时期很少见，应该对患病的儿童筛查易感基因。

RET基因突变

在48个明显散发的嗜铬细胞瘤中，有5个Eng等人（1995）确定了RET基因的突变。其中，1是种系突变（C634G; 164761.0003），另一个是体细胞突变（M918T; 164761.0013）。

SDHD基因突变

Gimm等人 在来自散发性嗜铬细胞瘤患者的肿瘤组织中（2000）鉴定了SDHD基因的一个突变（P81L; 602690.0003）。侧翼标记也显示杂合性丧失。

KIF1B基因突变

Schlisio et al。 在嗜铬细胞瘤肿瘤样品和来自相应患者的种系DNA中（2008）鉴定了KIF1B基因的突变（S1481N；605995.0005）。该先证者是一名28岁的女性，在17个月大时出现神经母细胞瘤，成年后发展为成熟的神经节神经瘤和双侧嗜铬细胞瘤。她的祖父拥有突变的S1481N等位基因，还发展了双侧嗜铬细胞瘤。在原代大鼠交感神经元中的功能研究表明，与野生型相比，S1481N KIF1B变体损害了细胞凋亡的诱导。

TMEM127基因突变

秦等（2010）识别出7个不同的杂合突变在TMEM127基因（参见，例如，613403.0001 - 613403.0004）中有7个与嗜铬细胞瘤无关的先证者。其中六个突变是截短突变，与功能丧失一致。所有检查的肿瘤均显示TMEM127位点杂合性丧失，提示肿瘤抑制因子失活的2击模型的经典机制。先证者中有四个有嗜铬细胞瘤家族史。平均发病年龄为45.3，所有肿瘤均起源于肾上腺髓质，约一半病例为双侧。总体而言，在约30％的家族病例和3％的散发病例中发现了突变。基于微阵列的表达谱表明，TMEM127突变型肿瘤的转录签名在激酶受体信号中增加，类似于由于NF1（162200）和RET（164761）而引起的嗜铬细胞瘤）突变。这与在VHL（608537），SDHB（185470）或SDHD（602690）基因中具有突变的嗜铬细胞瘤的表达谱形成鲜明对比，这些突变独特地富集了涉及缺氧反应的转录本。

MAX基因突变

Comino-Mendez等人 在3个无关的双侧嗜铬细胞瘤家族中使用外显子组测序（2011）确定了MAX基因（3个不同的杂合的种系突变154950.0001 - 154950.0003），其与疾病分离。59例嗜铬细胞瘤的随访研究确定了5点额外的突变（见，例如，154950.0004 - 154950.0005）。肿瘤组织研究显示，缺乏全长MAX蛋白，且MAX等位基因的杂合性（LOH）缺失，这是由于父本单亲二体性（UPD）和母本等位基因的缺失所致。该LOH构成了Knudson假设的体格第二击。在6个家庭中检测到的突变等位基因的父亲起源表明该疾病的优先父亲遗传（p = 0.031）。此外，有2个从其母亲那里继承了该突变的孩子和2个来自另一个家庭的专职携带者没有发生肿瘤，这进一步支持了这一理论。12例中有8例患有双侧肿瘤，而8例先证者中有3例在诊断时已转移。总体而言，研究结果表明MAX可以作为经典的抑癌基因。

体细胞突变

Welander等人 使用全基因组拷贝数分析研究了几种已知与嗜铬细胞瘤相关的基因（2012年）结果发现42个样本中有35个（83％）具有至少1个与家族性嗜铬细胞瘤有关的基因的拷贝数改变。11例（26％）的肿瘤丢失了1个拷贝的NF1，测序表明11例中有10例在NF1基因中带有体细胞性截短突变。NF1的丢失与肿瘤中mRNA的低表达有关。大多数肿瘤显示出正常等位基因的缺失，但是在2例中，尽管mRNA表达明显降低，但没有杂合性丧失的迹象。对于VHL，SDHD，SDHAF2和KIF1B基因，在散发性肿瘤中也经常出现拷贝数变化。这些发现表明，NF1基因构成了散发性嗜铬细胞瘤中体细胞突变的常见靶标。

通过直接测序NF1基因，Burnichon等人（2012年）在61例嗜铬细胞瘤中有25例（41％）发现了体细胞失活的NF1突变，这与25例中的21例（84％）的野生型等位基因缺失有关。NF1相关肿瘤的基因表达特征突出了NF1的下调和SOX9的主要过表达（608160）。在第二组11例肿瘤中，有2例散发性肿瘤在NF1和另一个易感基因中携带体细胞突变。这些发现表明，在散发性嗜铬细胞瘤的肿瘤发生中，NF1功能丧失是一个经常发生的事件。

修饰基因

在28个散发性嗜铬细胞瘤中，有1个是伍德沃德等人（1997）确定了神经胶质细胞系神经营养因子基因（GDNF； R93W；600837.0001）的突变，它是RET的天然配体。该突变存在于种系和肿瘤组织中。这些发现表明，GDNF基因座的变异可能会改变嗜铬细胞瘤的易感性。

关联待确认

有关嗜铬细胞瘤与SDHAF2基因变异之间可能关联的讨论，请参见613019.0002。

▼ 历史
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嗜铬细胞瘤的第一个描述归因于Felix Frankel（Manger，2006）。1886年的出版物描述了一个名叫Minna Roll的18岁妇女，他是德国Wittenweier（在Lahr的乡间小镇附近）的居民，她于1884年去世（Frankel，1886年））。她在弗赖堡大学医院接受治疗并死亡。尸检时发现双侧肾上腺肿瘤。患者出现阵发性心pal，头晕，头痛和视力下降。高血压的体征包括视网膜检查中IV期高血压性视网膜病变的经典特征。弗兰克尔和他的病理学同事报告了他们所谓的双侧肾上腺肉瘤和血管肉瘤。值得注意的是，弗兰克尔（Frankel）认为，血液中正常存在的异常数量的物质可能会以不受管制的方式释放到循环系统中，从而导致血管和其他器官的薄壁组织“刺激”。因此，他推测了肾上腺髓质的内分泌性质和功能。在黑森林地区确定了Minna Roll的在世亲戚。发现其中三人患有嗜铬细胞瘤加甲状腺髓样癌，另外三人患有嗜铬细胞瘤，其中一人患有甲状腺髓样癌。在先证者的外grand中，RET基因的cys634-trp错义突变（找到164761.0053）。在大体尸检中，在先证者的甲状腺中描述了“甲状腺肿”，这在组织学上并未进行。考虑到该家族的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤以及RET突变，该患者显然患有多发性内分泌肿瘤2型（171400）。

Fairchild等（1979）描述了一个29岁的妇女，她在婴儿期患有神经母细胞瘤（256700），在16岁时发展出肾上腺嗜铬细胞瘤，随后又出现肝复发，并被发现患有多灶性肾细胞癌（144700）。尽管在von Hippel-Lindau综合征中合并了肾细胞癌和嗜铬细胞瘤，但没有其他证据表明该患者有VHL。Schimke等（2010年）报道了Fairchild等人报道的2位同胞（1979）他们在成年后发展为椎旁副神经节瘤，以及这些同胞的表弟，他们死于转移性肾细胞癌，并有良性主动脉PGL病史。遗传分析确定了SDHB基因（V140F; 185470.0016）中的杂合突变，与副神经节4（PGL4; 115310）一致。有2个未受影响的家庭成员，表明外et减少或“漏泄”突变。Schimke等（2010）指出家族史在阐明这种遗传性疾病的病因学中的重要性。