Waardenburg综合征1型

Waardenburg综合征1型（WS1）是常染色体显性遗传的听觉色素综合症，其特征是头发，皮肤和眼睛的色素异常。先天性感音神经性听力损失；和“反乌托邦”，眼内can的横向移位（Read和Newton，1997；Tamayo等，2008；Pingault等，2010的综述）。

Waardenburg综合征1-4型的临床变异性

瓦登堡氏综合症是一种听觉-色素综合症，其特征是头发的色素异常，包括白色的前额和过早的白发。虹膜的色素变化，如虹膜异色症和明亮的蓝眼睛；和先天性感音神经性听力损失。Waardenburg综合征已被分类为4个主要表型。WS 1型的特征是存在反乌托邦。WS类型2（WS2;参见193510）与类型1的区别在于不存在反乌托邦。WS 3型（WS3; 148820）的反乌托邦和上肢异常。WS 4型（WS4;参见277580），也称为Waardenburg-Shah综合征，具有Hirschsprung病的其他特征（Read和Newton的评论，1997年）和Tamayo等人，2008年）。

所有类型的Waardenburg综合征的遗传异质性

Waardenburg综合征在遗传上是异质的。WS1和WS3都是由PAX3基因突变引起的。见WS2A（193510对WS 2型，和WS4A（的遗传异质性的讨论）277580用于WS型4的遗传异质性的讨论）。

由于存在证据表明1型Waardenburg综合征（WS1）由2q36号染色体上的PAX3基因（606597）的杂合突变引起，因此在该条目中使用了数字符号（＃）。

Waardenburg综合征3型（WS3; 148820）也由PAX3基因突变引起。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Waardenburg（1951）首先描述了以他的名字命名的综合症，称其为一种眼睑，眉毛和鼻根异常与先天性耳聋相结合的疾病。

Feingold等（1967）指出，白先兆可能在出生时就出现，后来在Waardenburg综合征患者中消失。Arias（1980）提出内脏和颅骨畸形（例如巨结肠巨结肠）与1型Waardenburg综合征有关。

吉野等（1986年）评估了患有Waardenburg综合征1型的3代家庭中反乌托邦的发病率，并得出结论，这是该病最常见的体征。

Da-Silva（1991）报告了WS型1的2个大型多代巴西亲缘种。受影响的个体总数为73。主要表现为圆锥形畸形，这是唯一持续的异常，突出的鼻根（78％），圆形或方形。鼻尖，发育不全的前肢，平滑的腓骨，眉毛浓密，滑膜炎（76％），感觉神经性耳聋（67％），虹膜异色症或虹膜异色症，眼底色素沉着不足，前额白变（29％），过早变灰（44％）和色素沉着不足的皮肤病变（55％）。

Winship和Beighton（1992）在对68名受影​​响儿童的分析基础上，回顾了Waardenburg综合征的表型变异。

da-Silva等人在对51名WS 1型个体的颅面人体测量研究中（1993年）得出结论，从临床测量结果来看，最有区别的参数是parameters间距离增加和骨长度减小，而X线摄片测量结果表明，鼻骨长度减小和下面部高度增加。

Read and Newton（1997）对Waardenburg综合征和其他听觉色素性综合征的临床特征和分子基础进行了综述。

通过系统的文献搜索，Song等（2016年）确定Waardenburg综合征患者的听力损失患病率因基因型而异：由于PAX3突变而导致WS1患病者的患病率为52.3％。

▼ 其他功能
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Giacoia和Klein（1969）记录了Waardenburg综合征中双侧唇裂的发生。阿里亚斯（1971）观察到黑色的前额代替了白色的前额。

Goodman等（1988年）观察到一名WS1的18岁女性没有阴道和右侧子宫附件。他们推测，这些与Waardenburg综合征有关，因为早期胚胎发生中神经元的侵袭发生了改变。

Carezani-Gavin等（1992年）报道了1位Waardenburg综合征患者，其L3-S1水平也患有脑膜脊髓膨出，并且Arnold-Chiari畸形。存在WS1的特征，包括听力丧失，反乌托邦，广泛的鼻根和狭窄的鼻尖。有该疾病的家族史，但其他受影响的个体均无神经管缺陷。在Carezani-Gavin等人报道的家庭中（1992），Hoth等人（1993）鉴定了PAX3基因的杂合突变（R56L；606597.0014）。

Chatkupt等（1993）指出至少有4例Waardenburg综合征患者出现脊柱裂。他们报告了同时患有Waardenburg综合征和腰elo部髓脑膜膨出的兄弟的病例。母亲具有Waardenburg综合征的特征。脊柱裂发生“斑点”突变，分子研究表明这是小鼠的同源性疾病（见606597）。

▼ 遗传
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Waardenburg综合征1型是常染色体显性遗传疾病（Pardono等，2003）。

琼斯等（1975）发现常染色体显性Waardenburg综合征新突变中父亲年龄效应的证据。

Kapur和Karam（1991）描述了一个家庭，其中3个患有这种疾病的孩子是由正常的，没有亲戚关系的父母所生。假设种胚镶嵌。

▼ 诊断
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Laestadius等（1969）提供了测量内can和外outer距离的正常标准。标准也由Christian等人提出（1969）。

Waardenburg联合会（Farerer等人，1992年）建议使用W指数代替内耳距的测量：W指数：包括内耳距，内瞳孔和外耳距的综合测量。正常人和功能障碍者的W值（平均值+/- SD）分别为1.76 +/- 0.16和2.61 +/- 0.19（Newton，1989）；Waardenburg联盟建议将W阈值设为2.07。

Pardono等（2003年）研究了来自37个家庭的59例Waardenburg综合征患者（其中30例患有1型，21例患有2型，以及8例无遥望者的孤立个体）。检查了所有患者是否存在8种主要的诊断体征：烛台，滑膜，虹膜色素沉着障碍，部分白化病，听力障碍，色素沉着不足的皮肤斑点，鼻根增生和下泪道反流。作者指出，某些1型患者可能未患上反乌托邦，但95％至99％的WS 1型患者中均存在这种情况。作者使用自己的数据以及从文献中收集的数据，估计了频率Waardenburg综合征的这8个主要症状中，有461名1型和2 121型患者的样本。

▼ 细胞遗传学
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Ishikiriyama等（1989年，1989年）报道了一个20个月大的男孩，患有乌托邦的反乌托邦，感音神经性耳聋，虹膜异色症，部分白化症眼底和部分白斑病。细胞遗传学研究显示副中心反转（2）（q35q37.3）; 他的父母染色体正常。Ishikiriyama等（1989）建议Waardenburg综合征1型的基因可能位于染色体2q35或2q37.3。Kirkpatrick等（1992）用del（2）（q35q36.2）在一个孩子中描述了WS类型1。由于这份报告和林等人的报告。Ishikiriyama（1993）等人（1992）删除了没有WS1特征的2q37，Ishikiriyama（1993）得出结论，WS1基因位于2q35。

▼ 测绘
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在分析小鼠和仓鼠突变体作为Waardenburg综合征的模型的基础上，Asher和Friedman（1990）预测该基因位于纤连蛋白1（135600）附近的2q染色体上。染色体3p位于原癌基因RAF1附近（164760）或3q靠近视紫红质（RHO; 180380），或染色体4p在原癌基因KIT附近（164920）。

Foy等（1990年）证明了Waardenburg综合征与胎盘碱性磷酸酶（ALPP；171800）的关联，该酶先前已被分配给2q37。在0.023的重组率下，lod得分最高，为4.76。这些发现表明，导致副中心内翻的远端断点位于Waardenburg综合征的部位，即2q37.3。染色体2的这一区域与小鼠染色体1同源，后者包含“斑点”基因座（Sp）（PAX3）。这种斑驳的色素突变伴有内耳畸形和纯合子中严重的CNS畸形。目前尚不清楚杂合子是否聋。

在一个有11个受影响的个体，跨越4代的家庭中，Ashe等人（2007年）（1991）确认将WS1分配给2q。在2q37用ALPP或2q34 -q36 用FN1（135600）未发现重组。Grundfast等（1991年）发现WS1和ALPP之间没有强制性的交叉。对于一组家庭，对于WS1 / ALPP链接，他们在theta = 0.31处获得的最大lod为12.5。

▼ 分子遗传学
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Tassabehji等（1992年）使用引物扩增外显子，然后在聚丙烯酰胺凝胶上测试异源双链体形成，鉴定了17名1型Waardenburg综合征无关患者中6名的PAX3基因变异。在50个正常对照的任何外显子中均未发现变异。在接受测试的3个家庭中，该变体在2个家族中发现，而在第三个家族中显然是新生的。在所研究的家族中，变异带显示出与WS的完美联系。发现一个家族在外显子2的中心区域具有杂合的18bp缺失，导致氨基酸29至34的丢失（606597.0001）。

同时孤立地，鲍德温等人（1991）在da-Silva（1991）报道的患有Waardenburg综合征1型的巴西大家庭的受影响成员中，发现了PAX3基因的杂合突变（P50L；606597.0002 ）。6代中有49位受影响的人，其中78％以上的受影响的人有听力损失。

鲍德温等（1995）描述了WS 1型家族中PAX3基因中的另外10个突变。这些突变中的8个在PAX3区域中，以前仅描述了1个突变。与先前报道的突变一起，这些突变基本上涵盖了整个PAX3基因。除1个突变外，所有突变均为“私有”突变；在两个看似无关的家庭中仅报告了1个突变。鲍德温等（1995年）还列出了16个先前报道的突变和5个影响WS的2q35区的染色体异常。

修饰基因

Waerenburg综合征仓鼠模型的工作向Asher和Friedman（1990）建议，修饰基因可能解释Waardenburg综合征表型的家族内变异。

雷诺兹等（1996）试图确定W指数是否主要受PAX3疾病基因或其他主要基因座的等位基因变异，多基因背景效应或所有这些潜在的遗传变异源影响。他们研究了受WS1影响的个人和未受WS1影响的亲戚。在调整了针对WS1疾病状况的W指数后，通过回归方法进行的偏析分析表明，该变异的主要病原体得到控制，尽管残留的亲子后代和同胞同胞相关性与其他（可能是多基因）效应相一致。对受WS1影响的个体和未受WS1影响的个体进行的单独分析表明，PAX3 WS1基因座和第二个主要基因座上的疾病等位基因之间的上位相互作用影响了反乌托邦的变异。雷诺兹等（1996）建议他们的方法应该适用于评估与其他遗传疾病相关的变异的“遗传结构”。

虽然PAX3突变似乎是导致大部分（即使不是全部）WS1病例的原因，但不清楚是什么导致了耳聋的外显率降低。发育过程中的随机事件可能是确定患有PAX3突变的人是否会先天性聋的因素。或者，遗传背景，非随机环境因素或两者都可能很重要。莫雷尔等（1997）比较了来自24个带有PAX3突变的家庭和Waardenburg最初描述的7个家庭的患病者耳聋的可能性。他们发现有证据表明，仅靠随机变化并不能解释WS家庭耳聋的外表差异。他们的分析表明，遗传背景与某些PAX3等位基因结合可能是WS1耳聋病因的重要因素。

▼ 基因型/表型的相关性
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在一系列Waardenburg综合征患者中，Tassabehji等人（1994年）发现了许多以前未鉴定的PAX3突变。这些包括染色体缺失，剪接位点突变和氨基酸置换，分别与“ Splotch-Rearded”和“ Splotch-delay”小鼠突变体中观察到的分子变化密切对应。这些突变证实了Waardenburg综合征是由基因剂量效应产生的，并且表明'Splotch'小鼠和患有Waardenburg综合征的人类之间的表型差异是由遗传背景的差异而不是突变的主要作用引起的。

Chalepakis等（1994）研究了606597.0001和606597.0006中描述的突变对DNA结合的功能后果，并将结果与​​“ Splotch”小鼠的结果进行了比较。结合杂合突变体的表型特征，并考虑到从单点突变到大缺失的分子缺陷会导致相似的表型，他们排除了杂合子中突变的等位基因干扰野生型等位基因功能的可能性。相反，他们认为WS和'Splotch'突变体均代表功能丧失突变。

Zlotogora等（1995年）报道了一个大家庭，其中许多人患有1型Waardenburg综合征，这是由PAX3基因的杂合突变引起的（S84F；606597.0009）。但是，有1个孩子由近亲父母出生，其严重表型与WS 3型一致（148820）：发现该患者的S84F突变为纯合子。这名儿童出现了反乌托邦，部分白化病和非常严重的上肢缺陷。由于小鼠中所有Pax3突变都会导致严重的神经管缺陷和子宫内或新生儿死亡，因此在这种情况下，纯合子的存活以及神经管缺陷的缺失是无法预料的。

Ayme和Philip（1995）观察到胎儿可能存在纯合性Waardenburg综合征。胎儿是吉普赛兄弟和姐妹之间交配的产物，他们俩都患有Waardenburg综合征。

鲍德温等（1995年）指出，他们对导致WS 1型或3型WS的30种PAX3突变的分析表明，基因型和表型之间几乎没有相关性。整个PAX3基因的缺失导致其表型与该基因的配对域或同源域中与单碱基取代相关的表型没有区别。此外，两个非常接近的相似突变可能导致显着不同的表型，一个家族中的WS 1型，另一个家族中的WS 3型。

DeStefano等（1998）我们评估了Waardenburg财团成员收集的48个家庭中的表型与基因缺陷之间的关系，该家庭包含271名WS患者。他们将先前在这些家族中的PAX3基因中鉴定的42个独特突变分为5个突变类别：配对结构域中的氨基酸取代，同源结构域中的氨基酸取代，富含ser-thr-pro-富集区的缺失，同源结构域和富含ser-thr-pro的区域，以及整个基因的缺失。突变的这种分类基于PAX3基因的结构，并被选择为预测在基因产物中具有相似缺陷的突变进行分组。他们发现，出现眼部色素异常，白额前额和皮肤色素沉着的几率分别高出2倍，8倍和5倍，与在同源结构域中具有氨基酸取代的个体相比，具有同源结构域和富含pro-ser-thr富集区缺失的个体的“异源”。这些性状的比值比值显着不同于1.0，这可能表明不同类别的突变产生的基因产物在WS表达中的作用不同。尽管在配对结构域中氨基酸取代与同源结构域中氨基酸取代的比值比为2.6的情况下，发现听力障碍存在提示性关联，但该比值比值与1.0没有显着差异。这些特性的0可能表示不同类别的突变产生的基因产物在WS的表达中具有不同的作用。尽管在配对结构域中氨基酸取代与同源结构域中氨基酸取代的比值比为2.6的情况下发现听力障碍存在提示性关联，但该比值比值与1.0并无显着差异。这些特性的0可能表示不同类别的突变产生的基因产物在WS的表达中具有不同的作用。尽管在配对结构域中氨基酸取代与同源结构域中氨基酸取代的比值比为2.6的情况下发现听力障碍存在提示性关联，但该比值比值与1.0并无显着差异。

▼ 发病机理
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渡边等（1998）显示PAX3反式激活MITF（156845）启动子。他们进一步表明，在配对结构域或同源结构域中，与WS1相关的PAX3蛋白无法识别并反激活MITF启动子。这些结果提供了PAX3直接调节MITF的证据，并表明由于PAX3突变而导致的该调节失败导致至少某些WS1个体的听觉色素沉着症状。

Bondurand等（2000）表明SOX10（602229）与PAX3协同作用，在转染试验中强烈激活MITF表达。转染实验表明，PAX3和SOX10通过与包含两个因子结合位点的MITF启动子的近端区域结合而直接相互作用。突变的SOX10或PAX3蛋白未能激活该启动子，进一步证明了这2个基因协同作用直接调节MITF的表达。在显性巨结肠（Dom）小鼠中进行的原位杂交实验证实，SOX10功能障碍会损害Mitf表达以及黑素细胞的发育和存活。作者假设，WS中改变的3个基因之间的相互作用可以解释这种疾病的听觉/色素沉着症状。

▼ 人口遗传学
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Waardenburg综合征在美国黑人（Hansen等，1965）和毛里斯（Houghton，1964）以及欧洲人中都有描述。

在南澳大利亚州，Waardenburg综合征是导致耳聋的主要原因，其地位与南非的卟啉症相当，这是由有许多后裔的早期定居者引入的（Fraser，1967）。

周等人报道了一个受影响的中国家庭（1968）。

在一个财团的报告中，Grundfast等人（1991年）得出的结论是，约56％的WS家庭与2q标记有关。Farrer等（1992年）估计，第2号染色体上的WS1基因约占其样本中44个家族的45％。

▼ 命名法
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Arias（1971）提出了根据存在或缺乏反乌托邦的Waardenburg综合征1型和2型的描述。因此，在此之前对该疾病的描述仅涉及“ Waardenburg综合征”，而不涉及特定的亚型（Pardono等，2003；Tamayo等，2008）。

▼ 历史
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辛普森等（1974）和Arias等（1975年）发现Waardenburg综合征与ABO基因座（110300）之间存在联系的微弱暗示，该基因座位于9q34。然而，Read等（1989年）排除了与ABO的联系。da-Silva等人在巴西东北部对2个大种的研究中（1990）无法确认与ABO的联系。由于合理的小鼠模型是'Steel'（Sl），因此小鼠染色体10上的显性突变与Pep-2密切相关，Read等人（1989）研究了人类染色体12上靠近PEPB（169900）（人类同源物）的基因座的多态性探针，分布在7个家族中。他们排除了一个相当大的12q区域作为该基因的位点。

Duyk等人引用威廉·哈维（William Harvey）的著名观点说：“自然界比她在人迹罕至的地方展示出自己作品的痕迹的情况下，更习惯于公开地展示她的秘密奥秘。”（1992）回顾了耳聋的形式，综合征和非综合征，并为此建立了联系。