眼皮肤白化病II型

酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病（OCA，II型）是一种常染色体隐性遗传疾病，其中皮肤，头发和眼睛中黑色素色素的生物合成减少。尽管受影响的婴儿在出生时可能表现为I型OCA或完全缺乏黑色素，但是大多数OCA II型患者随着年龄的增长会摄取少量色素。具有II型OCA的个体具有白化病相关的特征性视觉异常，包括敏锐度和眼球震颤，通常比I型ICA严重（李等人，1994；金等人，2001）。

OCA II型具有高度可变的表型。受影响的人的头发会随着年龄的增长而变黑，并且会看到有色素的痣或雀斑。非洲裔美国人和非洲裔美国人的头发可能是黄色，蓝灰色或淡褐色。一种表型变体“棕色OCA”已在非洲和非裔美国人人群中进行了描述，其特征是浅棕色的头发和皮肤颜色以及灰色至棕褐色的伊里德斯。随着时间的流逝，头发和虹膜可能变黑，日光照射会使皮肤晒黑。白化病的眼部特征存在于所有变体中（King等，2001）。另外，先前关于所谓的“常染色体隐性眼白化病”的报道（参见，例如，Witkop等，1978和O'Donnell等，1978）。），几乎没有或没有明显的皮肤受累，现在被认为最有可能是OCA1或OCA2表型谱的一部分（Lee等，1994；King等，2001）。

数字符号（＃）用于与该条目，因为眼皮肤白化病II型（OCA2）通过在OCA2基因（纯合或杂合化合物突变引起611409）在染色体15Q。

有关OCA遗传异质性的讨论，请参阅OCA1A（203100）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
特雷弗-罗珀（1952年，1963年）报道2白化父母谁了4个常着色孩子。遗传很可能是常染色体隐性遗传。X连锁白化病可以被排除，因为父亲的专性杂合子女儿在眼底没有镶嵌色素的图案。Trevor-Roper（1963）提出父母有不同形式的白化病。应用化学方法Kugelman和Van斯科特（1961年），Witkop（1966）研究了系列报道特雷弗-罗珀（1952年，1963年），并认为，虽然母亲没有在Kugelman面包车斯科特试验表明色素沉着，父亲确实显示颜料。维特科普（1966）他说很难在临床上将酪氨酸酶阳性与酪氨酸酶阴性白化病区分开，特别是在白种人中。酪氨酸阳性病例中色素沉着痣可能是唯一线索。在患有这种白化病的黑人中，头发呈黄色，皮肤上会形成许多色素斑。在这种情况下，Witkop（1966）假设在Eumelanin形成过程中存在一个阻滞而继续存在pheomelanin形成过程。

Witkop等（1978）提到了4个家庭，其中男性和女性都受到某种形式的眼白化病的严重影响，而没有明显的皮肤受累。患病女性的眼球变化与X连锁眼白化病（OA1; 300500）的半合子销售相似。一些父母有透明的虹膜。没有一个母亲会影响男性亲属，其中两个家庭是近亲父母的阿米什人，表明常染色体隐性遗传。作者指出，Scialfa（1972）已报道女性患有眼白化病。O'Donnell等（1978年）观察到来自白血统无关的高加索亲戚的7名女性和2名男性。受影响的人表现出视力受损，半透明的虹膜，先天性眼球震颤，畏光，白带病的中央凹增生和斜视。与X连锁的眼白化病不同，雌性受到的影响与雄性一样严重，必须的杂合子缺乏镶嵌图案，皮肤和毛发也没有显示出巨大的色素颗粒。建议常染色体隐性遗传。

城堡等（1988）不能证明视觉诱发电位的单眼测试不对称，以表明杂合子的叠合异常。

Witkop等（1989）指出，酪氨酸酶阳性白化病是霍普和祖尼印第安人中存在的形式，由伍尔夫（Woolf，1965）以及伍尔夫和杜克普（Woolf and Dukepoo，1969）研究。这种形式也存在于布兰迪（Brandywine）的种族隔离中（Witkop等，1972）。

在南部非洲，带有酪氨酸酶阳性眼部皮肤白化病的类固醇存在两种明显不同的表型，在皮肤的裸露区域上有或没有深色色素斑块（ephelides或树突状雀斑）。这些表型在家庭中是一致的。在来自南部非洲的111种白化病中，Kromberg等人（1989）发现内啡肽的存在与患皮肤癌的风险降低之间的相关性，可能是由于某些提供光保护作用的黑色素色素的存在。

人类的棕色眼皮肤白化病（BOCA）与P位点相关，P位点是引起OCA2突变的位置。同一家族中OCA2和BOCA的出现表明这些疾病是等位基因（Manga，1997）。

Schmitz等人使用MRI（2003）发现白化病患者的视交叉的大小和结构与正常对照对象的交叉明显不同。这些病态变化反映了光纤的非典型交叉，而与致病基因突变无关。酪氨酸酶基因相关的OCA1为8例，P基因相关的OCA2为4例，白化病（OA1）为1例。尚未在其他4位患者中发现引起白化病的突变。

临床变异

Chiang等（2008）指出撒哈拉以南非洲的OCA2基因（611409.0001）中常见2.7-kb缺失的杂合子携带者没有色素沉着。然而，白种人个体Prader-Willi综合征（PWS; 176270）或Angelman综合征（AS; 105830），谁是为OCA2基因haploinsufficient，常表现出色素减退。作者得出的结论是，OCA2基因单倍体功能不足的表型取决于个体的遗传色素背景。Chiang等（2008年）提出了一个西班牙裔家庭，其中带有OCA2的先证者是2.7-kb缺失和OCA2基因另一个致病突变的复合杂合子。携带杂合的2.7-kb缺失的家庭成员皮肤轻度色素沉着，无眼缺陷。研究结果表明，与非洲人相比，OCA2基因的单倍剂量不足会导致皮肤色素沉着，而非洲人的肤色高于区别阈值，这在白种人或西班牙裔人群中可能更为明显。蒋等人的报告（2008年）与Sulem等人的发现一致（2007年），他们发现了OCA2基因变异在皮肤/头发/眼睛色素沉着中的作用（SHEP1；227220）。

▼ 测绘
------
Ramsay等人在南非研究班图人课题（1992年）证明了OCA2基因座在15q11.2-q12区域与2个DNA标记D15S10和D15S13的连锁。由于小鼠第7号染色体上的粉红色眼睛稀释基因座p对应到与人15q同源的同源区域，Ramsay等人（1992）假定OCA2和p位点是同源的。

Kedda等（1994年）分析了与41个南部非洲黑人类家族中15q11-q13上的标记的连锁关系，每个家族至少包含1个受影响的酪氨酸酶阳性白化病。分析表明，D15S12等位基因与酪氨酸酶阳性OCA之间没有强制性交叉，这表明D15S12基因座非常接近或位于疾病基因座P的一部分。13个家庭中的受影响人患有麻黄素。23个家庭中没有麻黄素；5个家庭中的ephephes身份不明，在所有36个家庭中，ephephes地位的一致性为100％。

漫画等（2001年）通过5个家庭的连锁分析表明，BOCA表型与15q的OCA2基因座位于同一区域。

▼ 分子遗传学
------
Durham-Pierre等人在与OCA2有血缘关系的近亲中受感染（1994）确定了包含P基因外显子的纯合的2.7-kb缺失（611409.0001）。亲属有非洲，白种人和美洲印第安人血统。在不相关的非裔美国人，海地人和具有OCA2的非洲人中鉴定出相同的缺失等位基因，表明具有创始人效应。

Lee等人在4例OCA2无关患者中发现（1994年）在OCA2基因鉴定的突变（见，例如，611409.0002 - 611409.0006）。

Lee等（1994年）研究了7名与OCA2无关的非裔美国人，并在所有7名中鉴定出P基因的不同异常（1994），他们观察到2个大的缺失，2个小的读框内缺失和6个不同的点突变。

史蒂文斯等（1995年）还发现，Durham-Pierre等人首先鉴定了2.7-kb的基因内缺失（1994）是南非黑人类中OCA2的常见原因，在146条OCA2染色体中有114条（占78％）被发现。在研究的55条（78％）OCA2染色体中有43条发现了常见的单倍型，证实了该等位基因的非洲起源。根据单倍型数据，似乎在该人群中至少发生了另外7个频率较低的OCA2突变。Spritz等（1995）发现相同的2.7-kb缺失等位基因占坦桑尼亚突变P等位基因的大部分。2.7kb的缺失包括外显子7，并导致移码和预期多肽产物的过早终止。

Durham-Pierre等人在密歇根州470名新生儿中过滤出的血液斑点进行了筛查（1996）发现2个是2.7-kb缺失的杂合子。

Kerr等（2000年）筛选了OCA2患者的非2.7-kb缺失等位基因突变的P基因编码区，这些患者在其1个或两个P基因中均没有缺失等位基因。在一组39位不相关的黑人OCA2患者中，他们总共具有52个非2.7-kb缺失的OCA2基因，他们确定了4个突变，包括A334V（611409.0007）。

Manga（1997）发现，大部分（9/10）的BOCA受试者是复合杂合子，用于2.7-kb的常见缺失和OCA2基因的另一个致病突变。在南部非洲的10名与BOCA无关的个体中P基因的突变分析显示，有9名具有2.7-kb缺失的1个拷贝。漫画等（2001年）表明，BOCA受试者的第二个突变可能是较轻的突变，可能在启动子区域（下调表达）或未筛选的P基因的其他区域。

Rooryck等（2011年）指出，OCA2基因的重排可能存在于约20％的OCA2患者中，这表明高分辨率阵列CGH分析对于候选患者的充分分子诊断非常重要。

修饰基因

Chiang等（2008）报道了由OCA2基因的复合杂合突变引起的一个OCA2的西班牙裔女孩。她的皮肤苍白，虹膜发蓝，视力缺陷，包括水平眼球震颤，可透射光的虹膜发炎，无中央凹反射，白化病眼底以及视力下降。但是，她的头发也有一头红褐色的卷发，这在OCA2中是不常见的。未受影响的母亲是波多黎各人和古巴血统，未受影响的父亲是多米尼加和厄瓜多尔血统。每个亲本对于OCA2突变都是杂合的。进一步的遗传分析确定了TYRP1基因的杂合突变（S166X; 115501.0002）的女孩和她的父亲。父亲在OCA2和TYRP1基因座上均具有单倍功能不足，没有明显的表型。未发现与红发（SHEP2; 266300）相关的MC1R基因（155555）的变异。Chiang等（2008年）得出结论，TYRP1的单倍剂量不足可以修饰OCA2表型，导致在没有MC1R红色等位基因的情况下出现红发。

▼ 人口遗传学
------
Lee等（1994年）给出了OCA2在美国的总体频率约为1：36,000；然而，非裔美国人的发病率约为1：10,000，据说在尼日利亚伊博市的患病率为1：1,100（Okoro，1975），而在南非的黑人中发病率约为1：3,900（Kromberg和Jenkins（1982年，1984年）），其中它是该组中最常见的隐性遗传性疾病。在整个撒哈拉以南非洲地区，OCA2导致大量发病，其中皮肤癌和严重视力障碍是重要的后遗症。

Kagore and Lund（1995）发现，在津巴布韦首府哈拉雷，在校儿童中OCA2的患病率为1：2,833。基于此患病率，估计OCA2的基因频率为0.0188，载体频率为1:27。大多数患有白化病的学童属于多数肖尼族。由于肖尼文化不鼓励近亲通婚，所以这种高比率可能是由于相对较小的人口显示出流动性有限而导致的遗传漂移的结果。

史蒂文斯等（1997）发现了常见的2.7-kb P基因缺失（611409.0001）在正常着色的南部非洲人群中的780个OCA2染色体中有10个（1.3％），在中部非洲的正常着色的个体中频率较低的是834个OCA2染色体中的2个（0.2％）。在受OCA2影响的个体中，在南部非洲的170条OCA2染色体中有131条（77％），在赞比亚的14条OCA2染色体中有11条（79％）和在中部非洲的12条OCA2染色体中有4条（33％）被发现共和国。该研究证实了缺失等位基因的非洲起源。单倍型分析表明，缺失突变仅发生一次，并且是在这些非洲人群发散之前产生的，据估计大约在2000至3000年前。OCA2突变异常高的频率，特别是2.7-kb缺失，提示选择或遗传漂移。

在几个美洲原住民中发现白化病的频率很高，频率从杰米兹的 1：140到纳瓦霍的1：3,750 不等（Woolf，1965；Woolf和Dukepoo，1969）。Yi等（2003）研究了纳瓦霍人中的白化病，他们主要生活在亚利桑那州东北部。纳瓦霍人中白化病的表型与OCA2和OCA4的表型重叠（606574），这分别是由P和MATP（SLC45A2；606202）基因的突变引起的。因此，Yi等（2003年）对这两个基因进行了突变筛选。尽管在MATP基因中未发现突变，但发现所有患有白化病的纳瓦霍人均具有122.5 kb的基因组DNA纯合缺失，包括P基因的第10至20外显子（611409.0008）。在其他34个具有其他美国原住民血统的白化病患者中未发现缺失等位基因，并且在任何其他种族中也未见报道。删除等位基因的分子表征允许Yi等人（2003年）设计了一个3引物PCR系统，以估计纳瓦霍族的载波频率，估计为4.5％。OCA2在那瓦伙斯地区的估计患病率在1：1,500和1：2,000之间。他们估计这种突变起源于400到1000年前的一个创始人。

铃木等（2003）对40例OCA1阴性的日本白化病患者进行了突变分析，并在6名无关患者中鉴定出6种不同的新突变。他们估计日本白化病人群中OCA2的发生率为8％，这表明OCA2不如OCA1常见。34例患者仍为未分类OCA，支持了第三个基因座可能是OCA的主要贡献者的观点。

Rooryck等（2011年）确定了OCA2基因的一个184-kb的缺失（611409.0015）是波兰裔OCA2血统的3个无关患者的创始人突变。序列分析表明，这两个断点位于富含多个Alu和L1重复序列的重复序列丰富的区域，这表明非同源末端连接（NHEJ）是分子机制。

▼ 动物模型
------
常染色体隐性眼白化病在兔子中是已知的（Magnussen，1952年）。

▼ 历史
------
McKusick（1964）报道该男性和他的妹妹患有“白化病”，实际上是常染色体隐性遗传性白化病。

在对20个信息丰富的家庭进行的一项研究中，Heim等人（1988）排除了酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病基因座与β-珠蛋白基因座之间的联系（HBB; 141900）；在θ= 0.05时，最高lod得分为-9.85。

Walpole和Mulcahy（1991）报道了一个家族，其家族的平衡易位为46，XY，t（2; 4）（q31.2; q31.22）。一个易位的孩子也有酪氨酸酶阳性白化病。作者推测，OCA2基因位于2q31.1或4q31.22处，并被易位破坏，但直到通过与易位载体与易位载体交配在该位点与突变基因配对后才导致白化病。突变基因的载体。

罗斯等（1992）报道了男性的眼白化病，其染色体6的q13-q15区域缺失。该缺失是母体染色体内反向插入该区域的重组的继发现象。面部特征被描述为“粗大”，具有倾斜的睑裂，上唇朱红细边框和细长的腓骨。罗斯等（1992）假设眼白化病是由于半亲合性位于6q13-q15区域的父本衍生基因。父亲是一名非洲裔美国人，皮肤，头发和眼睛呈深棕色，视力正常，虹膜透照没有异常。

在南非的黑人族群的连锁研究中，Colman等人（1993）排除了第11号染色体上的酪氨酸酶基因座（606933）和第9号染色体上的CAS2 / TRP1基因座（115501）作为酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病突变的位点。