分枝杆菌免疫缺陷-27A

免疫缺陷-27A是由常染色体隐性（AR）IFNGR1缺乏引起的。完全患有IFNGR1缺乏症的患者具有严重的临床表型，其特征在于早期且通常是致命的分枝杆菌感染。因此，该疾病可以归类为孟德尔对分枝杆菌疾病（MSMD）的易感性形式。卡介苗杆菌（BCG）和环境分枝杆菌是最常见的病原体，感染通常在3岁之前开始。完全AR IFNGR1缺乏症患者的血浆中通常含有大量IFNG（147570），并且它们的细胞在体外对IFNG无反应。相反，部分由IFNGR1的特定突变引起的部分AR IFNGR1缺乏的患者的细胞保留了对高IFNG浓度的残留反应。部分AR IFNGR1缺乏的患者易患卡介苗和环境分枝杆菌，但与完全AR IFNGR1缺乏的患者相比，他们的临床疾病较轻，预后较好。完全AR IFNGR1缺乏症儿童的临床特征通常比AD IFNGR1缺乏症（IMD27B）的儿童更为严重，分枝杆菌感染通常发生得更早（平均年龄为1.3岁vs 13.4岁），而患者的平均疾病较短-免费生存。约5％的AR或AD IFNGR1缺乏症患者存在沙门氏菌病，Al-Muhsen和Casanova，2008年）。

有证据表明免疫缺陷-27A（IMD27A）是一种常染色体隐性遗传疾病，是由6q23号染色体上IFNGR1基因（107470）的纯合或复合杂合突变引起的。

免疫缺陷-27B（IMD27B; 615978），一种常染色体显性病症，是等位基因。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Engbaek（1964）和Uchiyama等报道了多发性非典型分枝杆菌病病例，这是一种罕见疾病（1981）。内山等（1981年）报道了2名墨西哥裔年轻女孩中致命的非典型分枝杆菌遗传。非典型分枝杆菌在两个姐妹中具有不同的血清型。其中一位姐妹于1964年去世，另一位于1977年去世。作者的研究表明，单核细胞杀微生物活性存在先天性缺陷。Fischer等（1980）观察到一个致命的遗传性卡介苗感染的12个月大的孩子单核细胞功能缺陷。

Levin等（1995年）描述了6名儿童，这些儿童患有非典型的分支杆菌感染，并且没有公认的免疫缺陷形式。包括2个兄弟的4个兄弟来自马耳他的一个村庄，其中2个是希族塞人的兄弟。他们表现出发烧，体重减轻，淋巴结肿大和肝脾肿大。他们患有贫血和急性期反应。分离出一系列不同的分枝杆菌（Fortuitum支原体，chelonei支原体和4株细胞内的M. avium胞内分枝杆菌）。尽管使用γ-干扰素治疗可以改善病情，但是使用多种抗生素治疗无法根除感染。其中三个孩子死亡，三个幸存者患有慢性感染。肿瘤坏死因子-α（191160发现在患者及其父母中对内毒素和γ-干扰素的应答产生缺陷。患病儿童的父母对分枝杆菌和召回抗原的T细胞增殖反应减少，患者及其父母中γ-干扰素的产生减少。Levin等（1995）建议这些患者在表型上类似于易感Lsh / Ity / Bcg的小鼠（见动物模型）。

丰田章等（2004年）检查了复发性鸟分枝杆菌感染患者的免疫学异常。该患者的IL12RB1和IL12RB2表达降低，产生IFNG（147570）以及对IL12的应答增殖能力降低。然而，该患者在IL12诱导的酪氨酸和STAT4的丝氨酸磷酸化方面未表现出缺陷（600558）在有丝分裂原激活的T细胞中。EMSA，共聚焦激光显微镜和蛋白质印迹分析表明，与健康对照组相比，患者对IL12的STAT4核转位减少。药物治疗表明，该缺陷不是由于STAT4从细胞核出口上调所致。在IL12RB1，IL12RB2，STAT4或IFNG STAT4结合序列中未发现突变，也无法确定缺陷的确切机制。

▼ 诊断
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Fieschi等（2001）发现完全IFNGR缺乏的儿童，与其他遗传缺陷的病患使他们容易患分枝杆菌疾病不同，他们血浆中的IFNG水平很高。Fieschi等（2001年）提出这种测量方法是对IFNGR完全缺乏的一种简单，便宜且准确的诊断测试。他们指出，尽早识别对外源性IFNG或抗生素无反应的此类儿童，可以通过考虑骨髓移植来改善管理。

▼ 分子遗传学
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Newport等（1996）和Jouanguy等（1996）证明干扰素γ受体1基因（IFNGR1；107470）中的突变赋予常染色体隐性对分枝杆菌感染的易感性。

Al-Muhsen和Casanova（2008）和Cottle（2011）回顾了对分枝杆菌病易感性的遗传异质性。

▼ 基因型/表型的相关性
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Dorman等（2004年）使用全球患者队列比较了隐性和显性IFNGR1缺陷的临床特征。他们通过病史以及遗传和免疫学研究对患者进行了评估。隐性缺乏，Dorman等（2004）在22位患者中鉴定出，导致对IFNG的细胞反应完全丧失，并且表面IFNGR1表达缺失。他们在38例患者中发现的主要缺陷通常是由于胞质结构域的截断，导致非功能性IFNGR1蛋白质的积累，可能会阻碍野生型等位基因编码的分子的功能，从而导致对IFNG的反应性降低但并非没有。尽管临床表型是相关的，Dorman等（2004年）发现隐性形式的患者发病年龄较早（3岁对13岁），分枝杆菌疾病发作更多（每100人年观察19对8个），更严重的分枝杆菌疾病（累及4个器官与2个器官）平均无病间隔时间（1.6年与7.2年），以及较低的Kaplan-Meier生存率。隐性患者还患有因快速增长的分枝杆菌引起的疾病。然而，具有显性突变的患者更可能患有鸟分枝杆菌复杂的骨髓炎，只有显性患者患有骨髓炎，而没有其他器官受累。Dorman等（2004年）结论认为，IFNGR1基因型，临床疾病特征和细胞对IFNG的反应性之间有很强的相关性。他们认为，IFNG产生，信号转导或相关途径的细微缺陷可能导致由结核分枝杆菌等强力分枝杆菌引起的疾病。

▼ 动物模型
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在鼠染色体1上有一个小鼠基因，其不同名称为Lsh，Ity和Bcg，编码对细菌和寄生虫感染的抗性并影响巨噬细胞的功能（Skamene等，1982 ; Brown等，1982 ; Goto等）等人，1984；Plant等，1982；Swanson和O'Brien，1983；Nickol和Bonventre，1985）。Bcg以2个等位基因形式表达，即优势抗性等位基因和隐性易感性等位基因。小鼠近端染色体1上的Bcg区与人类2q的端粒部分具有同义同源性。一个35-CM片段周围鼠卡介苗轨迹（从COL3A1（120180）至COL6A3（120250）），在这2个物种之间一直处于保守状态，人类区域为2q32-q37。

▼ 历史
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Schurr等（1991）研究了远端染色体2q上遗传标记与结核病易感性的连锁关系，lod得分为2.4。肖等人（1993），但是，不能证实这一发现。他们使用了来自35个多案例家庭的2q33-q37区域的一组标记进行的连锁分析，这些家族感染了麻风分枝杆菌，结核分枝杆菌和利什曼原虫。汇总了来自所有3种类型家庭的数据，以生成该地区的详细RFLP地图。人类中的基因顺序与小鼠中相同基因座的顺序一致。尽管如此，肖等人（1993年）无法证明该地区感染易感性的联系。

Newport等（1995年）排除了NRAMP（600266）作为引起这种疾病的突变位点，他们将这种疾病称为马耳他人的家族性非典型分枝杆菌感染。他们在NRAMP映射的2q34-q37区域输入了8个标记。