基尔奎斯特综合征

Kilquist 综合征（KILQS）是由染色体 5q23 上 SLC12A2 基因（ 600840 ）的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Kilquist 综合征（KILQS）是一种常染色体隐性遗传的多系统疾病，其特征是神经、胃肠道和分泌功能障碍。受影响的个体在出生时就存在肌张力减退、喂养困难、轻度畸形特征和感觉神经性听力损失。他们表现出与胃肠道异常相关的整体生长不良，例如胃食管反流或中肠旋转不良，以及严重的全球发育迟缓，无法坐下或说话。泪液、汗液和唾液的产生也受损，导致口干和反复支气管粘液堵塞。一些临床特征让人想起囊性纤维化（CF；219700）（Stodberg 等人总结，2020）。

▼ 临床特征

麦克纳马拉等人（2019）报告了一名 5.5 岁男孩，出生时就患有明显的多系统疾病。他出现严重的双侧感音神经性听力损失、耳声发射缺失和耳道狭窄。人工耳蜗没有产生任何听力益处。他表现出严重的全球发育迟缓，智力发育受损、言语障碍、张力减退、反射亢进和无法坐下。整体生长不良，有喂养困难、胃食管反流和中肠旋转不良，需要手术干预和管饲。阑尾活检显示隐窝炎和黏膜腺，伴有浓缩的嗜酸性包涵体。由于反复支气管粘液堵塞，他的口腔分泌物粘稠，导致呼吸功能不全。这与唾液和泪液分泌不足有关；体内皮肤试验表明节后交感神经系统功能障碍。畸形特征包括具有双颞和双冠狭窄的长方形脸、后鼻孔闭锁、耳廓卷曲的低位耳朵、前突、发育不全的牙齿、髋外翻、鸡胸和 2-3 脚趾并指。脑成像显示脑容量减少和单侧前庭发育不良。患者反复检测囊性纤维化呈阴性。麦克纳马拉等人（2019）将该疾病命名为“基尔奎斯特综合征”。

斯托德伯格等人（2020）报道了一名 8 岁女孩，其父母与瑞典无关，患有综合征性神经发育障碍。她在新生儿期出现肌张力减退和喂养不良，并因金黄色葡萄球菌而出现细菌性败血症，这加剧了肌张力减退并引发呼吸暂停。还注意到她失去了莫罗反射。她后来表现出体重增加不佳，头围小，发育严重受损，无法坐下或说话。其他特征包括便秘、肠道旋转不良、听力障碍，以及缺乏眼泪、唾液和汗液分泌。她反复出现呼吸道黏膜堵塞；CF 检测结果为阴性。连续脑成像显示进行性白质和基底节异常，脑脊液分析显示血脑屏障破坏，表明正在进行的神经退行性过程。畸形特征包括下颌前突、宽嘴、窄前额和斜视。家族史值得注意的是，有重叠症状的年长同胞在 22 天时死亡。

▼ 遗传

Macnamara 等人报道的家庭中 KILQS 的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一个 5.5 岁的男孩中，来自欧洲混血血统的无关父母，具有 KILQS，Macnamara 等人（2019）鉴定了 SLC12A2 基因（ 600840.0001 ）中的纯合 22-kb 基因内缺失。该缺失是通过全基因组微阵列分析和二代测序结合发现并经 Sanger 测序证实的，遗传自未受影响的具有 5 号染色体同种异体的父亲。对患者成纤维细胞的分析表明，该缺失引入了剪接过早终止和缺乏 SLC12A2（NKCC1）蛋白的缺陷，与功能丧失一致。麦克纳马拉等人（2019）指出，Slc12a2 破坏的小鼠显示出与其患者的表型重叠（参见动物模型）。

Stodberg 等人在 2 个姐妹中，由无关的瑞典父母所生，患有 Kilquist 综合征（2020）确定了 SLC12A2 基因中的复合杂合功能丧失突变（600840.0002和600840.0003）。通过全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在任何突变。该发现与 SLC12A2 功能的完全丧失一致。斯托德伯格等人（2020）指出 SLC12A2 是神经元中主要的氯化物输出物，因此调节 GABA 神经传递和神经元兴奋性。

▼ 动物模型

德尔皮尔等人（1999）破坏小鼠 Slc12a2 并发现 -/- 小鼠耳聋并表现出经典的摇晃/华尔兹行为，表明内耳缺陷。他们将协同转运蛋白定位于小鼠内耳的关键分泌上皮细胞，并表明缺乏功能性协同转运蛋白会导致内耳结构发生变化，与内淋巴分泌减少一致。

狄克逊等人（1999 年）在 Shaker-with-syndactylism（sy）小鼠中发现了 Slc12a2 基因的缺失和在 Shaker-without-syndactylism（syns）小鼠中的插入突变。作者得出结论，基底外侧钠-钾-氯化物协同转运蛋白对于内耳内淋巴的产生至关重要，他们的数据提供了耳蜗中钾循环链中另一个环节的分子基础。

埃文斯等人（2000）直接测试了唾液分泌机制需要 Na+/K+/2Cl- 协同转运蛋白介导的 Cl- 摄取的可能性。他们研究了小鼠腮腺腺泡细胞的体内和体外功能，靶向破坏了编码唾液协同转运蛋白的 Nkcc1 基因。在野生型小鼠中，Nkcc1 定位于腮腺腺泡细胞的基底外侧膜，而在导管细胞中未检测到表达。功能性 Nkcc1 的缺乏导致响应毒蕈碱激动剂（主要原位唾液信号）而分泌的唾液量显着减少（大于 60%）。氯化物/碳酸氢盐交换剂 AE2（SLC4A2; 109280 ）的表达式）增强，表明这种转运蛋白补偿了功能性 Nkcc1 的损失。在 Nkcc1 缺陷小鼠中，腮腺保存 NaCl 的能力被取消。埃文斯等人（2000）提出一些“特发性”口干病病例可能有 Nkcc1 缺陷的基础。