耳聋，常染色体显性遗传 78

常染色体显性遗传性耳聋 78（DFNA78）是由染色体 5q23 上 SLC12A2 基因（ 600840 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

SLC12A2 基因的杂合突变也可导致更严重的多系统疾病（DELMNES；619083）。

▼ 说明

常染色体显性耳聋 78（DFNA78）的特点是影响所有频率的严重的先天性双侧感觉神经性听力损失。一些患者在生命早期可能由于前庭功能障碍而出现轻度运动迟缓，尽管运动技能会随着年龄的增长而变化。受影响的个体没有全身或其他神经系统表现（Mutai et al., 2020总结）。

▼ 临床特征

穆泰等人（2020）报道了一个日本家庭（家庭 1），其中 5 个人跨越 4 代，患有先天性重度感音神经性听力损失。还确定了另外三名不相关的日本患者（来自家庭 2、3 和 4），他们偶尔会发生这种疾病。听力图显示所有频率都受到影响。颞骨 CT 未检测到内耳、中耳或外耳的任何异常。所有患者的体格检查均未显示额外的全身特征，并且均具有正常的认知和行为。然而，2 名患者有轻微的运动迟缓，随着年龄的增长而消退，可能是由于前庭功能障碍。这些发现与具有可变前庭功能障碍的先天性耳聋的非综合征形式一致。

麦克尼尔等人（2020）报告了一名 44 岁的父亲（患者 8）和他 5 岁的儿子（患者 9）（家庭 S1585）患有非综合征性先天性双侧感音神经性听力损失。他们在 18 个月和 24 个月大时也有前庭反射消失和轻度延迟行走。认知能力未经过测试；父亲使用手语并从事职业工作。还发现了一名患有 DFNA78 的无关 25 个月大男孩（患者 7）。在婴儿期，他表现出肌张力减退、眼球震颤和舌肌颤动，但这些在出生后的第一年就消失了。他在 25 个月大时有轻微的行走延迟，以及与听力障碍相关的一些轻微的语言延迟。

▼ 遗传

Mutai 等人报道的家族中 DFNA78 的遗传模式（2020）与常染色体显性遗传一致。

Mutai 等人在一些 DFNA78 患者中发现了 SLC12A2 基因的杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

在具有 DFNA78 的日本家庭（家庭 1）的 4 代的 5 名成员中，Mutai 等人（2020）在 SLC12A2 基因的外显子 21 中发现了一个杂合错义突变（D981Y; 600840.0004 ）。SLC12A2 基因中的从头杂合突变，包括 2 个错义和 1 个剪接位点（ 600840.0005 - 600840.0007）随后在 3 名无血缘关系的日本非综合征性耳聋患者中被发现。通过外显子组测序或候选基因测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。所有变体，包括剪接位点突变，都影响外显子 21，并且不会导致突变转录物的降解。作者指出，外显子 21 在 12 个跨膜结构域之后编码一个长的细胞质结构域。有 2 种异构体，有和没有外显子 21，在耳蜗和其他脑组织中表现出差异表达。在转染的 HEK293T 细胞中进行的体外功能表达研究表明，与对照相比，所有突变都导致氯离子流入减少，这可能会损害耳蜗中的内淋巴分泌。穆泰等人（2020）认为单倍体不足不太可能是这些患者听力损失的致病机制，并假设显性负或功能获得效应，可能是通过破坏 SLC12A2 的未知功能。穆泰等人（2020）指出，由于内耳内淋巴紊乱，小鼠 Slc12a2 基因的纯合破坏会导致耳聋和前庭缺陷（参见动物模型）。

McNeill 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名 DFNA78 患者中（2020）确定了影响 SLC21A2 基因外显子 21 的杂合错义突变（E979K、600840.0007和 E980K、600840.0008）。该突变在一个家族中以常染色体显性遗传模式遗传，并在一个无关的患者中重新发生。在进行外显子组测序后，通过 GeneMatcher 程序确定患者。用突变转染的爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，它们导致 K+ 流入减少。

▼ 动物模型

内耳中的内淋巴是一种细胞外液，具有类似于细胞内环境的非典型成分，钾离子含量高，钠离子含量低。钾离子通道在内淋巴分泌和机械转导中的重要作用从耳聋研究和生理学研究中可以清楚地看出。钠、钾和氯离子的耦合电中性转运由 Na-K-2Cl 协同转运蛋白的 2 种异构体介导：吸收异构体 BSC1（也称为 NKCC2，在小鼠中由 Slc12a1 编码）仅在肾脏中表达；和 BSC2/NKCC1（在小鼠中由 Slc12a2 编码），具有更广泛表达模式的分泌亚型，包括上皮细胞、肌肉细胞、神经元和红细胞。这两种协同转运蛋白在氨基酸水平上具有 57% 的同源性，并且在药理学上被袢利尿剂抑制。有功能和生化证据表明在沙鼠、大鼠和兔子的内耳中存在协同转运蛋白的分泌异构体。德尔皮尔等人（1999）破坏小鼠 Slc12a2 并发现 -/- 小鼠耳聋并表现出经典的摇晃/华尔兹行为，表明内耳缺陷。他们将协同转运蛋白定位于小鼠内耳的关键分泌上皮细胞，并表明缺乏功能性协同转运蛋白会导致内耳结构发生变化，与内淋巴分泌减少一致。