Aicardi-Goutieres综合征1

Aicardi-Goutieres综合征是一种遗传异质性脑病，其特征是最严重的形式为脑萎缩，白细胞营养不良，颅内钙化，慢性脑脊髓液（CSF）淋巴细胞增多，CSFα-干扰素（IFNA1; 147660）增加以及常见产前血清学检查阴性感染（Ali等，2006）。AGS在表型上类似于子宫内病毒感染。严重的神经功能障碍在婴儿期临床上很明显，表现为进行性小头畸形，痉挛，肌张力异常，严重的精神运动发育迟缓，并经常在儿童早期死亡。在神经系统外，血小板减少，肝脾肿大，肝转氨酶升高以及间歇性发烧也可能错误地提示感染过程（Crow等，2006）。

Stephenson（2008）在对AGS的评论中指出，已经认识到扩大的表型谱，并且不再适用大多数原始诊断标准：受影响的个体可能表现出较晚的发作，可能没有严重或进行性神经功能障碍，钙化或钙化。基底神经节或CSF淋巴细胞增多。Chilblains的出现是正确诊断的重要临床标志。AGS最严重的新生儿形式通常是由于TREX1基因突变引起的。

克里族脑炎最初被认为是一种单独的疾病，但是遗传证据表明它与AGS1相同。参见伪TORCH综合征（251290），其表现出表型重叠并且在某些情况下可能代表AGS（Crow等，2000；Crow等，2003）。AGS与类似命名的Aicardi综合征（304050）不同，Aicardi综合征的特征是胼胝体发育不全，脊柱骨骼异常和脉络膜视网膜异常。

心律失常综合征的遗传异质性

还参见AGS2（610181），由在核糖核酸酶H2的编码基因B亚基突变;（RNASEH2B 610326上可见13q14染色体）; AGS3（610329），是由11q13号染色体上的RNASEH2C基因（610330）突变引起的；AGS4（610333），由19p13染色体上的RNASEH2A基因（606034）突变引起；AGS5（612952），是由20q11号染色体上的SAMHD1基因（606754）突变引起的；AGS6（615010），由染色体1q21上的ADAR1基因（146920）突变引起；和IGSH1 基因突变引起的AGS7（615846）（606951）在2q24号染色体上。

有证据表明Aicardi-Goutieres综合征1（AGS1）是由3p21号染色体上的TREX1基因（606609）的纯合，复合杂合或杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Aicardi and Goutieres（1984）报告了8例婴儿进行性家族性脑病，其中基底神经节钙化和慢性CSF淋巴细胞增多，发生在5个家庭中，并迅速导致植物性状态和早期死亡。作者认为这是一种以常染色体隐性遗传方式遗传的白细胞营养不良。

Giroud等（1986）报道了一个近亲阿尔及利亚父母的儿子。经过一段明显的正常状态后，脑病的证据始于3个月大。当时的CT扫描正常，但脑脊液显示出淋巴细胞增多（每立方毫米75个细胞； 85％的淋巴细胞）。TORCH组的血清学研究未发现感染迹象。9个月的CT扫描显示额叶萎缩，白质低密度和双凸状晶状体钙化。死亡发生在4岁之前。

Mehta等（1986年）描述了2个相关的婴儿，一个男孩和一个女孩，患有小头畸形，痉挛性四肢瘫痪，发育迟缓，基底神经节广泛的对称性双侧钙化和脑脊液的多核细胞增多。这个男孩的父母是近亲的。他们是住在英国的穆斯林。Mehta等（1986年）提出了3个同胞由巴比特等人报道（1969年），因为家族性脑血管铁钙化病或Fahr病（213600）实际上患有这种疾病。

布莱克等（1988）描述了一个近亲加拿大原住民社区的早发性进行性脑病。他们将这种疾病称为“克里脑炎”，并将其与另一种神经系统疾病克里族白质脑病（603896），这是白质消失的白质脑病的一种形式。克里族脑炎的特征是严重的精神运动发育迟缓，进行性小头畸形，脑萎缩，白质减弱，脑钙化，脑脊液淋巴细胞增多和全身免疫异常。在所描述的11名受影响儿童中，有10名过早死亡导致中位年龄为20.6个月。尽管这些特征使人想起了Aicardi-Goutieres综合征，但由于观察到免疫学异常和在Cree脑炎中容易感染，因此认为病情明显。乌鸦等（2003）证明，与AGS一样，Cree脑炎患者的CSF干扰素-α水平升高。他们还指出，据报告，有1名受影响的儿童布莱克等（1988年）有青紫病，导致手指自动截肢，让人联想到AGS中出现的类似雪兰蛋白的病变（Goutieres等，1998；Tolmie等，1995）。乌鸦等（2003）提出AGS和Cree脑炎是等位基因疾病。

在评论中，Tolmie等（1995年）得出结论，已经报道了近30例AGS病例。注意到脑脊液干扰素-α水平升高。

Kumar等（1998）描述了两个血缘关系中的5个男孩和2个女孩，他们来自巴基斯坦血统的英国穆斯林家庭的近亲。所有病例均从婴儿期到幼儿期，包括进行性中度至严重的发育延迟，出生后小头畸形，痉挛性四肢瘫痪，难治性癫痫发作和视力障碍。3名儿童存在CSF胞吞。3名男孩和1名女孩的神经影像学检查显示全身皮质萎缩，侧脑室，第三脑室和第四脑室扩张，表面CSF空间变宽，后颅窝结构发育不全以及大脑皮质的多发性和孤立性钙化以及点状钙化基底神经节，小脑和西尔维安裂缝。对3名男孩和1名女孩的大脑进行了组织病理学检查，证实了皮质和小脑萎缩，并在皮质灰质和白质，基底神经节，小脑以及沿毛细血管的某些区域广泛钙化。尽管这种常染色体隐性遗传综合征与Aicardi-Goutieres综合征表现出表型重叠，Kumar等（1998）提出了一个问题，即它是否代表一种独特的疾病。子宫内感染后发生类似的小头畸形和颅内钙化，发育延迟，但以紫癜性皮疹和相关的血小板减少症为特征。

McEntagart等（1998年）报道了两个兄弟，他们来自爱尔兰都柏林的近亲父母，他们在生命的第一年就表现出AGS的特征。第一个男孩智商正常，但患有痉挛性截瘫。生命第二年的脑成像显示基底神经节和皮层下白质呈点状钙化和CSF胞吞作用。在9岁时，临床和影像学特征没有改变，包括IFN-α在内的CSF研究正常。在第21个月时，第二个男孩患有肌张力障碍性脑瘫，头部发育轻微下降和认知迟缓。成像异常比兄弟中的异常严重，CSF检查显示细胞增多，IFN-α明显升高。尽管临床过程不是渐进的，McEntagart等（1998） 建议兄弟俩有轻度的AGS。

乌鸦等（2000）研究了来自13个家庭的23名儿童，他们的临床诊断为Aicardi-Goutieres综合征。受影响的个体已发展为早期发作的进行性脑病，其特征是出生时头围正常，基底神经节钙化，病毒研究阴性和脑脊液异常，包括白细胞计数升高和/或干扰素-α水平升高。

戴尔等（2000）描述了一种先天性感染样综合征，包括颅内钙化，肝炎，血小板减少和免疫异常，包括低补体血症，进行性自身抗体活化以及IgG和IgM水平升高。令人惊讶的是免疫学异常，这种疾病被描述为“家族性系统性红斑狼疮（SLE）”。Aicardi and Goutieres（2000）在评论中强调了与Aicardi-Goutieres综合征的相似性，并提出免疫系统功能障碍可能构成Aicardi-Goutieres综合征表型的一部分。乌鸦等（2003年）指出在Aicardi-Goutieres综合征和Cree脑炎中发现的皮肤病变与在SLE中发现的皮肤病变的临床和病理相似性。另外，在SLE中可识别出颅内钙化和基底神经节的好发，其发生率高达30％的脑狼疮患者（Raymond等，1996）。

乌鸦等（2004年）报道了来自2个家庭的Aicardi-Goutieres综合征的3名儿童。3例均患有先天性青光眼。此外，神经影像学检查显示受影响的同胞对中脑干明显萎缩。

Lanzi等（2005年）据报道，在平均约5年后，对11名意大利的Aicardi-Goutieres综合征患者进行了随访。症状发作的平均年龄为3.3个月，有烦躁（45％），精神运动延迟（45％），发烧（35％），进食困难（35％）和高渗或低渗（35％）。1例患者（8％）有癫痫发作和肝脾肿大。在生命的第一年中，神经系统症状在10例患者中进展，并在第二年末稳定。1例患者在18个月大时死于肺炎。在随访期间，有3例患者出现癫痫发作，2例患者的精神运动发育和沟通有所改善，只有1例患者的病情明显恶化。五例患者的皮肤病变与青紫病一致，在较冷的月份更为常见。6例患者的连续脑成像显示基底神经节钙化在4例患者中未改变，但在2例患者中增加。所有6例患者的白质异常均保持稳定。弥漫性脑萎缩在4例患者中保持稳定，但在2例中进展。3例患者的连续CSF研究显示，α-干扰素水平随时间降低，尽管1例患者中α-干扰素水平仍在升高。

赖斯等（2007年）描述了一个患有典型的Aicardi-Goutieres综合征的孩子，该孩子是苏格兰非血缘父母的孩子。他在4个月大时出现发育迟缓。3岁时的脑脊液检查显示4个白细胞/立方毫米，滴度升高的IFN-α（147660）。MRI显示脱髓鞘，CT扫描可见基底神经节钙化。患者在7岁时被严重延迟，没有任何有意义的交流，并由胃造口术管喂养。他表现出严重的痉挛性肌张力异常姿势，为小头畸形。他从未经历过癫痫发作。他的脚趾和手上有几枚类似于冰bla的病变，并且四肢和躯干上的皮肤都有较普遍的斑驳斑点。这些病灶大约在12个月大时开始发展，虽然一年四季都存在，但在冬季明显恶化。遗传分析确定了TREX1基因（D200N; 606609.0006）的从头杂合错义突变。标准核酸外切酶测定表明接近正常的TREX1酶活性。赖斯等（2007）假设TREX1的200位天冬氨酸代表4个残基中的1个，这些残基是协调2个与DNA结合和催化有关的镁离子必不可少的，并且D200N突变代表功能改变，赋予底物特异性，DNA改变结合或蛋白质-蛋白质相互作用，这在标准TREX1核酸外切酶测定中无法检测到。

Adang等（2018）报道了一名患者，其患者的TREX1基因存在AGS1和复合杂合突变（见606609.0010）。他在2个月大时出现了导致他死亡的肺动脉高压。心律失常综合征的其他症状包括中枢神经系统血管周围钙化和胃肠道症状，但没有皮肤病学表现。

▼ 测绘
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通过AGS家族的全基因组连锁分析，Crow等人（2000年）将该疾病对应到3p21号染色体（标记D3S3563的最大异质性lod得分为5.28，α= 0.48，其中α是显示连锁的家庭比例）。数据表明该综合征存在基因座异质性。

乌鸦等（2003年）发现Cree脑炎与AGS1一样位于染色体3p21的相同区域，并得出结论，这2种疾病是等位基因。

Lee-Kirsch等（2006）指出家族性雪白狼疮（610448）是一种皮肤红斑狼疮的常染色体显性单基因形式，它定位于3p21-p14，因此与常染色体隐性AGS1的定位重叠。尽管有临床差异和遗传方式的差异，Lee-Kirsch等人（2006）提出了这两种疾病可能是等位基因的可能性。一些患有AGS1的患者具有类似于冰冷的病变，类似于在德国大家庭中出现的冰冷性狼疮。此外，由于在一些患者中除了患有狼疮样皮肤损伤外，还存在低补体血症和抗核自身抗体的发现，因此已提出AGS1是系统性红斑狼疮的一种形式。

▼ 分子遗传学
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Crow等人在10个与AGS1无关的家庭的受灾成员中（2006年）确定了TREX1基因5个不同的突变（见例如606609.0001 - 606609.0004）。七个家庭有欧洲血统。

Crow等人在由近亲父母出生的Cree脑炎患者中（2006）确定了TREX1基因的纯合的无意义突变（606609.0002）。

为了定义Aicardi-Goutieres综合征的分子光谱，Rice等人（2007）对来自127个家系的患者进行了突变筛查，并对该疾病进行了临床诊断。在TREX1（双等位基因突变606609），RNASEH2A（606034），RNASEH2B（610326），和RNASEH2C（610330在31 3，47和18家族中观察到），分别。在5个家庭中，赖斯等人（2007）只在1个等位基因上鉴定了RNASEH2A或RNASEH2B突变。在1名儿童中，该疾病是由于从头杂合的TREX1突变引起的（606609.0006）。在22个家庭中，没有发现突变。空突变在TREX1中很常见，尽管在北欧患者中经常观察到特定的错义突变（arg114到他的；606609.0001）。RNASEH2A，RNASEH2B和RNASEH2C中的几乎所有突变都是错义的。赖斯等（2007年）在13个巴基斯坦家庭中发现了RNASEH2C奠基人突变（arg69 to trp；610330.0001）。

Haaxma等（2010年）报道了第二例患有Aicardi-Goutieres综合征和从头杂合性TREX1突变的患者（D18N；606609.0007）。这位16岁女孩的AGS相对较轻，并显示出其他特征，表明线粒体功能障碍和周围神经病变。对其他4个AGS相关基因和整个线粒体DNA的分析未发现任何其他突变。Lee-Kirsch等人先前已在杂合性中鉴定出TREX1中的D18N突变（2007）在一个有雪白狼疮的家庭中；Haaxma等（2010）没有解释相同的突变如何引起这种不同的表型。

▼ 基因型/表型的相关性
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赖斯等（2007年）分析了123位突变阳性患者的临床数据。可以描述两个临床表现：早期发作的新生儿形式，高度让人联想到先天性感染，尤其是TREX1突变，以及后期发作的表现，有时在正常发育数月后发生，偶尔与神经功能显着相关，大多数通常是由于RNASEH2B突变。死亡率与基因型相关。已知已经死亡的TREX1，RNASEH2A和RNASEH2C突变患者中有34.3％相对于RNASEH2B突变阳性患者为8.0％（P = 0.001）。赖斯等人的研究数据（2007年）指出，至少还有1个进一步的AGS致病基因尚待确定。

▼ 发病机理
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就其临床表现而言，AGS是先天性病毒感染后遗症的著名孟德尔模拟。这些相似之处如此强烈，以至于暗示遗传机制和传染综合症的发病机制中涉及共同机制的可能性（Crow等，2003）。与此概念一致，AGS和许多胎盘获得性病毒感染均以产生高水平的干扰素-α为特征。这种观察结果表明，这种IFN-α可能在该疾病中具有致病作用，这是由于观察到转基因小鼠中星形胶质细胞特异性的IFN-α长期过量生成可以概括AGS中所见的神经病理学发现（Akwa等，1998）。乌鸦等（2006年）提示TREX1基因和编码RNase H2复合物的表面上不相关的基因编码在同一DNA加工途径中起作用的酶，因此这些核酸酶活性的失败可能导致细胞内DNA修复和复制中间体的存活和积累，然后触发不适当的病毒样先天免疫反应。在患有AGS的患者中这些基因突变的发现暗示了涉及RNA-DNA杂种的细胞过程是该疾病的致病基础。

Crow和Rehwinkel（2009）回顾了AGS与表型重叠，先天性感染后遗症和系统性红斑狼疮的发病机理（SLE; 152700）。实验证据表明，AGS中有缺陷的核酸酶与去除内源性产生的核酸种类有关，并且去除失败会导致免疫系统激活。该假设解释了先天性感染与AGS在表型上的重叠以及SLE的某些方面，其中等价的I型干扰素介导的先天免疫应答分别由病毒和自身核酸触发。

通过将神经干细胞分化为星形胶质细胞并用针对AGS基因的短发夹RNA（shRNA）对其进行处理，Cuadrado等（2015）观察到用shRNA治疗TREX1的细胞凋亡增加。同样，TREX1沉默导致内皮细胞增殖减少，但与血管生成有关的细胞却没有减少。TREX1或SAMHD1而不是RNASEH2A或ADAR1沉默，导致IFN刺激基因（ISG）如IFIT1（147690）的表达增强。TREX1 shRNA治疗导致促炎和趋化细胞因子的产生增加。Cuadrado等（2015）提出星形胶质细胞和内皮细胞中抗病毒状态的激活可能导致AGS的脑部病理，并最终导致严重疾病。