低促性腺功能减退症 7 伴有或不伴有嗅觉丧失

促性腺功能减退症 7 伴或不伴嗅觉丧失（HH7）是由染色体 4q13 上的 GNRHR 基因（ 138850 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，有时与另一个基因的突变有关，例如，FGFR1（ 136350 ）。

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是一种疾病，其特征是 18 岁时性成熟缺失或不完全，伴有低水平的循环促性腺激素和睾酮，且下丘脑-垂体轴无其他异常。特发性低促性腺激素性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH; 152760 ）的孤立缺陷引起）发布、操作或两者兼而有之。其他相关的非生殖表型，如嗅觉丧失、腭裂和感觉神经性听力损失，以不同的频率发生。在嗅觉丧失的情况下，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在嗅觉正常的情况下，它被称为“正常的特发性促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（由Raivio 等人总结., 2007 年）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 隔离开来，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉丧失（HH）的低促性腺激素性性腺功能减退症”。

有关伴有或不伴有嗅觉丧失的促性腺功能减退症的遗传异质性的讨论，请参见147950。

▼ 临床特征

德鲁克斯等人（1997）研究了患有正常性低促性腺激素性腺功能减退症的兄弟姐妹。这位 22 岁的 propositus 因性腺功能减退和性欲受损而被转诊，他在 16 岁时经历了青春期。他的身高为 180 厘米，臂展为 186 厘米。体格检查显示面部毛发缺失，阴毛稀疏（Tanner 3 期），阴茎长 6 厘米。他有阴囊睾丸，每个睾丸的体积为 8 毫升（正常，15 至 25 毫升）。没有男性乳房发育症。嗅觉正常，上肢无镜像运动，无异常眼球运动，无色盲，无肾或颅面异常。核型为46，XY。患者的37岁姐姐有原发性闭经和不孕症病史。14 岁时发生自发性乳突。她在 18 岁时有一次子宫出血，后接受联合口服避孕药治疗。当她想要孩子时，这种治疗就中断了。然而，闭经和未怀孕导致了促排卵治疗，这导致了 2 例正常妊娠以及报告时分别为 4 岁和 7 岁的女孩和男孩的出生。每次怀孕后，她都会出现持续性闭经，并恢复口服避孕药治疗。她的身高是165厘米。阴毛发育在 Tanner 5 期，她的乳房和外生殖器与正常女性相同。父母和姐姐的临床和内分泌都正常。这导致了 2 次正常怀孕以及在报告时分别为 4 岁和 7 岁的女孩和男孩的出生。每次怀孕后，她都会出现持续性闭经，并恢复口服避孕药治疗。她的身高是165厘米。阴毛发育在 Tanner 5 期，她的乳房和外生殖器与正常女性相同。父母和姐姐的临床和内分泌都正常。这导致了 2 次正常怀孕以及在报告时分别为 4 岁和 7 岁的女孩和男孩的出生。每次怀孕后，她都会出现持续性闭经，并恢复口服避孕药治疗。她的身高是165厘米。阴毛发育在 Tanner 5 期，她的乳房和外生殖器与正常女性相同。父母和姐姐的临床和内分泌都正常。

卡隆等人（1999 年）研究了 3 个 GNRHR 突变的同胞，这些同胞来自一个患有孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症的亲属。因未进入青春期而转诊的两兄弟患有小阴茎和双侧隐睾；他们的姐姐患有原发性闭经，完全没有青春期。作者得出结论，这些性腺功能减退的患者对脉冲 GNRH 给药有部分抵抗力，这表明他们应该用促性腺激素治疗以诱导精子发生或排卵。

皮特劳德等人（2001）报道了一名 26 岁男性患有轻度促性腺激素性性腺功能减退症，他们称其为 HH 的“肥沃太监变体”。先证者的睾丸激素水平低下，可检测到但有搏动性的促性腺激素分泌，基线时正常成年男性睾丸大小为 17 mL。仅用绒毛膜促性腺激素（CG；参见118860）治疗仅 4 个月后，他的射精中产生了精子，他的妻子怀孕了。停止 CG 治疗后，患者表现出他的促性腺激素减退症的逆转，正常成年男性睾酮水平和脉动促黄体生成素（LH；见152780）的出现证明了这一点）分泌物。作者得出的结论是，该病例扩大了 GNRHR 突变的临床谱，为具有生育能力的促性腺激素性性腺功能减退症变种提供了第一个遗传基础，并记录了 GNRHR 突变患者发生可逆性促性腺激素性性腺功能减退症的情况。

临床变异性

德鲁克斯等人（1999）对 GNRHR 突变的促性腺激素性性腺功能减退症家族的 3 名受影响成员进行了详细的内分泌研究（见分子遗传学）。先证者为 30 岁男性，完全 HH，血浆促性腺激素水平极低，内源性 LH 和 α 亚基缺乏搏动性（见152780），对 GNRH 无反应（152760）和 GNRH 激动剂（曲普瑞林），并且没有 GNRH 脉冲给药的影响。他受影响的 18 岁和 24 岁的姐妹只有部分性腺功能减退症。他们都有原发性闭经和正常的乳房发育，但妹妹的骨骼成熟和子宫发育迟缓。促性腺激素浓度正常或低，但在这两种情况下都通过单次注射 GNRH 恢复到正常水平。在两姐妹中，没有自发的 LH 脉冲，但 GNRH 的脉冲给药引起了年轻的 LH 的脉冲分泌。作者得出结论，相同的 GNRHR 突变可能在同一家族的受影响成员中表现出不同程度的促性腺激素功能改变。

▼ 发病机制

雅诺维克等人（2002）显示了通过配体结合和恢复与效应器的受体偶联来评估从患有促性腺激素性性腺功能减退症的患者中鉴定出的 5 个天然存在的 GNRHR 突变体的药理学拯救，以及拯救其他缺陷受体，这些缺陷受体在预期的位点被内部或末端缺失或取代参与三级受体结构的建立。所使用的药物是一种小的、可透过膜的分子，最初设计为一种具有口服活性的非肽受体拮抗剂，但被认为具有折叠模板的作用，能够纠正由突变引起的结构缺陷，从而恢复功能。获救的受体，稳定在质膜中，将配体结合到激活适当的效应系统。雅诺维克等人（2002 年）得出结论，突变的 GNRHRs 经常没有失去内在功能，并且可以通过增强膜表达的技术进行拯救，并且研究结果证明了基于药物拯救的方法的有效性，并提出了干预这一新方法的基础和类似的疾病。

▼ 遗传

de Roux 等人报道的家族中促性腺功能减退症的遗传模式（1997）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在患有正常性低促性腺激素性腺功能减退症的兄弟姐妹中，de Roux 等人（1997）确定了 GNRHR 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（Q106R，138850.0001和 R262Q，138850.0002）。

莱曼等人（1998 年）筛选了 46 名正常的特发性 HH 无关患者的 GNRHR 突变，包括 32 名至少 18 岁的男性和 14 名至少 17 岁的女性，并确定了 R262Q 突变和另一个错义突变（Y284C；138850.0003）的复合杂合性）在 1 个家庭中，有 4 个受影响的同胞。至少有 1 名受影响的女性因外源性促性腺激素而排卵。

Caron 等人的 3 个同胞来自一个孤立的 HH（1999）确定了 R262Q 突变的复合杂合性和 GNRHR 中的另一个错义突变（A129D; 138850.0004 ）。

科特勒等人（1999）详细分析了当时报道的7个孤立的家族性和散发性特发性促性腺激素性性腺功能减退症的GNRHR突变。Q106R 和 R262Q 突变在来自所有地理区域（北美和南美以及欧洲）的患者中很常见。

在与 HH 的兄弟和 2 个姐妹中，de Roux 等人（1999）确定了 GNRHR 基因中 3 个错义突变的复合杂合性，其中 R262Q 在 1 个等位基因上，Q106R 和 S217R（ 138850.0005 ）在另一个等位基因上。内分泌分析表明 3 名同胞的促性腺激素功能发生了不同程度的改变，尽管他们都携带相同的突变。

Pralong 等人在一名患有完全性 HH 的男性患者中，出现了脉冲式 GNRH（ 152760 ）治疗的原发性失败，但对外源性促性腺激素给药有反应（1999）确定了 GNRHR 基因中错义突变的纯合性（S168R; 138850.0006 ）。

在一个完全 HH 的女性中，Kottler 等人（2000）确定了 Q106R 的复合杂合性和 GNRHR 基因中的无义突变（L314X; 138850.0007 ）。

Pitteloud 等人在一名患有轻度促性腺激素性性腺功能减退症的 26 岁男性中（2001）确定了 GNRHR 基因中 R262Q 突变的纯合性。

科斯塔等人（2001）调查了来自 14 个不同家庭的 17 名巴西患者，其中 10 名男性和 7 名女性患有正常的低促性腺激素性性腺功能减退症。HH 的诊断基于 17 岁后性发育缺失或不完全，这与两性 LH 水平低或正常以及男性睾酮和女性雌二醇水平低有关。在嗅觉特异性测试中，所有患者都表现出正常的嗅觉。在 1 名完全 HH 女性患者中，无法检测到血清基础 LH 和 FSH 水平，对 GNRH 刺激没有反应，Costa 等人（2001）确定了 GNRHR 基因中错义突变的纯合性（R139H; 138850.0008）。在 4 名患有部分 HH 的同胞中，他们的血清基础 LH 水平低，对 GNRH 刺激有反应，他们确定了 Q106R 突变的复合杂合性和 GNRHR 中的另一个错义突变（N10K; 138850.0009 ）。

Silveira 等人在一名患有原发性闭经且没有乳突和阴毛的女性中（2002）确定了剪接位点突变的纯合性（ 138850.0011 ）。该患者没有自发性促性腺激素搏动，对外源性搏动或急性 GNRH 给药均无反应，但外源性促性腺激素给药导致正常妊娠。

迈辛等人（2004）报道了一名患有先天性特发性 HH 的正常女性患者，在该患者中，使用搏动 GNRH 治疗导致异常反应：她不仅需要增加剂量的搏动 GNRH 来促进卵巢卵泡发育，而且 LH 分泌没有适当增加，雌二醇水平保持不变低，她没有自然排卵。GNRHR 编码序列的分析揭示了复合杂合 GNRHR 突变（138850.0013和138850.0014）。

在与 HH 的 2 个兄弟中，Lin 等人（2006）报道了 GNRHR 中 R262Q 突变的纯合性。先证者在 15 岁时出现青春期延迟。经过短期的睾酮治疗后，他似乎正在适当地进入青春期，并从随访中出院。他的弟弟也因青春期延迟而被转诊，但治疗后几乎没有进展。林等人（2006 年）得出结论，GNRHR 中的纯合部分功能丧失突变（如 R262Q）可能呈现出可变的表型，包括明显的青春期延迟。

寡基因遗传

Seminara 等人分别在 2 名 25 岁和 18 岁时患有原发性闭经和没有乳房发育的姐妹中（2000）确定了 GNRHR 基因中 Q106R 和 R262Q 突变的复合杂合性。显然未受影响的父母是突变的杂合子。皮特劳德等人（2007）重新检查了Seminara 等人研究的家庭（2000）并确定了 FGFR1 基因中另一个错义突变的杂合性（ 136350.0016）在 2 姐妹和她们的父亲中，她们有青春期延迟的病史。对妹妹孩子的突变分析显示，她未受影响的女儿经历了正常的青春期，FGFR1 突变是杂合子，但 GNRHR 基因没有突变，她的青春期前 10 岁双胞胎儿子出生在没有隐睾或小阴茎的情况下，对于 GNRHR 中的 1 个突变，每个都是杂合子，但在 FGFR1 基因中没有任何突变。皮特劳德等人（2007）得出的结论是，两种不同基因的缺陷可以协同作用，在促性腺激素性性腺功能减退症的家庭中产生比单独一种更严重的表型，并且这种双基因模型可能解释了 GnRH 缺乏症中的一些表型异质性。

可能与携带女性的功能性下丘脑性闭经有关

卡罗尼亚等人（2011）研究了 55 名患有功能性下丘脑性闭经的女性，她们均已自发完成青春期，并且有 6 个月或更长时间的继发性闭经病史，促性腺激素水平低或正常，血清雌二醇水平低。所有人都有 1 个或多个诱发因素，包括过度运动、体重减轻 15% 以上和/或亚临床饮食失调，并且所有神经影像学结果均正常。作者筛选了 55 名受影响女性中的 7 个 HH 相关基因，并确定了来自 6 个家族的 7 名携带杂合突变的患者，其中包括 1 名 KAL1、2 名 FGFR1、2 名 PROKR2（ 607123 ）和 1 名 GNRHR 基因。由于这些具有突变的女性在停止激素替代疗法后恢复了正常月经，卡罗尼亚等人（2011）得出结论，下丘脑闭经的遗传成分使患者易患但不足以导致 GnRH 缺乏症。

▼ 种群遗传学

为了确定 GNRHR 突变在异质性特发性促性腺激素性性腺功能减退症患者群体中的频率和分布，Beranova 等人（2001）筛选了 108 名患有特发性促性腺激素性性腺功能减退症的先证者的 GNRHR 编码序列突变。108 名患者中有 48 名嗅觉正常，而其余 60 名有嗅觉丧失或嗅觉减退（卡尔曼综合征）。五名不相关的先证者（3 名男性和 2 名女性），全部是正常的，被记录为 GNRHR 基因的编码序列发生了变化。这些先证者中有两个来自与隐性遗传模式一致的 5 个家族的亚组，在正常常染色体隐性遗传性特发性促性腺激素性性腺功能减退症患者中，确定 GNRHR 突变频率为 2 of 5（40%）。其余 3 名具有 GNRHR 突变的先证者来自 18 名没有家族参与证据的患者亚组，表明 18 名患者中有 3 名患病率（16. 7%）在散发性特发性低促性腺激素性腺功能减退症和嗅觉正常的患者中。在携带 GNRHR 突变的 5 个个体中，注意到了广泛的表型，包括从青春期前到正常成年男性范围的睾丸大小。

薄伽梵歌等人（2005 年）分析了 185 名 HH 患者的 DNA，并确定了 3 名（1.6%）的复合杂合 GNRHR 突变。所有 3 人都是高加索人，来自 85 名有记录的正常嗅觉 HH 患者的队列，男性患者和女性患者都有所谓的“完全”HH，其中没有类固醇产生的证据，完全青春期前表型。在低嗅或嗅觉缺失的 HH 患者中未发现突变。GNRHR 突变在 15 个具有至少 2 个受影响同胞的家庭中的 1 个（6.7%）和 18 个正常 HH 女性中的 2 个（11.1%）中发现。在假定的常染色体显性家族中未发现突变。薄伽梵歌等人（2005）得出的结论是，GNRHR 突变约占所有正常 HH 的 3.5% 和假定的常染色体隐性 HH 的 7% 至 11%，这表明其他基因在正常青春期中起重要作用。