软骨发育不全

有证据表明软骨发育不全可能是由位于 4p的成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3; 134934 ）基因突变引起的，该基因在软骨发育不全（ACH; 100800 ）。并非所有疑似软骨发育不全的患者都有明显的 FGFR3 基因突变，这表明存在遗传异质性。

▼ 说明

软骨发育不全是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是短肢侏儒症、腰椎前凸、短而宽的骨骼以及腰椎椎弓根间距的尾部变窄。它显示出与软骨发育不全的一些相似之处，但要温和得多，并且可以根据临床和放射学基础进行区分（Walker 等人，1971 年）。

▼ 命名法

Lamy 和 Maroteaux（1961）提出了软骨发育不全一词。

▼ 临床特征

Beals（1969）报道了 5 个家族分离出软骨发育不全。他发现这种疾病的四肢通常很短，没有根茎、中肢或肢端，但可能有轻微的干骺端张开。肘部伸展的短指和轻度限制可能很明显。脊柱表现可能包括腰椎椎弓根的前后缩短。椎管可能在尾部变窄或不变。腰椎前凸可能很明显。

Specht 和 Daentl（1975）报告了 6 例新的软骨发育不全病例，伴有中度的根茎性身材矮小和正常的颅面外观和手部构造。

格拉斯哥等人（1978）描述了 3 名患有软骨发育不全的患者。诊断的线索是身体比例异常，四肢短小，腰椎前凸，但没有软骨发育不全的极矮身材或面部特征，以及短而粗的手脚。放射学特征包括比正常年龄范围短的长骨，以及更宽且略微弯曲且干骺端轻度张开的骨骼。椎体变化包括椎管的轻度变细和髂骨上骶骨的低关节。骨盆很小，髂翼正常张开。其中两名患者头部较大，囟门闭合延迟。

在对 39 例软骨发育不全病例的回顾中，Hall 和 Spranger（1979）发现大约一半病例出现大头畸形。

软骨发育不全和软骨发育不全是等位基因疾病的证据来自对软骨发育不全父亲和软骨发育不全母亲的后代的假定遗传化合物的观察（McKusick 等人，1973 年）。萨默等人（1987 年）在 14 岁时对这个孩子进行了随访。患者有严重的神经功能障碍，深腱反射和阵挛增加。她说话很少，不能走路。在 10 岁进行测试时，她的心理量表被放置在 1 岁左右。

▼ 遗传

Beals（1969）描述了 5 个具有明显常染色体显性遗传证据的亲属。有父女遗传和母女遗传的报道。

▼ 诊断

临床和影像学上软骨发育不全的诊断通常是不确定的。阿潘等人（1990）研究了 84 名软骨发育不全患者的生长激素和生长激素治疗，他们认为可以根据“身材矮小、颅面接近正常”以及腰椎椎弓根间距未能增加的固定影像学发现来诊断。脊柱从 L1 到 L5，没有任何其他可测量的放射学异常。如果将软骨发育不全定义为具有 FGFR3 基因突变的软骨发育不全样疾病，即软骨发育不全的轻度等位基因形式，那么当对照完整的突变搜索检查时，使用上述标准可能会导致许多假阳性诊断FGFR3 基因。

▼ 分子遗传学

贝鲁斯等人（1995）证明 FGFR3 酪氨酸激酶结构域的反复突变存在于 14 名无关的软骨发育不全患者中的 8 名。该突变导致核苷酸 1620 的 C 到 A 颠换，导致近端酪氨酸激酶结构域（ 134934.0010 ）中的 asn540 到 lys 取代。因此，软骨发育不全和软骨发育不全确实是等位基因，I 型致死性发育不良（例如，134934.0004）和 II 型（例如， 134934.0005 ）也是）。由于 14 名软骨发育不全患者中有 6 名没有携带 asn540-to-lys 突变，因此软骨发育不全可能是由某些其他基因的突变或其他未检测到的 FGFR3 突变引起的。对软骨发育不全患者的医疗记录的回顾显示，在有或没有 FGFR3 asn540-to-lys 突变的个体之间没有明显的表型差异。

卢梭等人（1996 年）检查了 13 名散发性软骨发育不全患者和 16 名家族病例的先证者。在所有散发病例和 16 例家族病例中的 8 例中，发现位于 4p16.3 上的 FGFR3 基因的 N540K 突变。在 6 个家族病例中，排除了与 4p16 的联系；2个家庭没有提供信息。临床比较表明，与 4p16 无关的患者通常具有较温和的表型。

普林斯特等人（1998 年）根据最常见的放射学标准选择了 18 名表型与软骨发育不全相符的患者。18 名患者中有 9 名通过限制性内切酶消化证实了 N540K 突变的存在。尽管表型与没有突变的患者相似，但这 9 人具有相对大头畸形的附加特征。此外，在 N540K 突变的患者中，未改变或狭窄的椎弓根间距与比胫骨更长的腓骨的关联更为常见。

拉马斯瓦米等人（1998）筛选了 65 名通过临床和放射学标准诊断为 2 种先前描述的突变、1620C-A（ 134934.0010 ）和 1620C-G（ 134934.0012 ）的软骨发育不全儿童），在 FGFR3 中；65 名患者中有 28 名（43%）是 1620C-A 颠换的杂合子，导致 FGFR3 的酪氨酸激酶结构域中的 lys540 到 asn 取代。具有常见 1620C-A 突变的儿童符合 HCH 诊断的所有标准，具有类似于软骨发育不全的严重表型，并且在儿童早期身材不成比例。没有 1620C-A 突变的患者按比例矮小，年龄较大，具有与 HCH 相同的放射学特征和相同的青春期生长突增失败。后一组直到平均年龄 10.45 岁才引起注意，而具有 1620C-A 突变的组的平均诊断年龄为 5.8 岁。

哈金斯等人（1999）报道了一名患有软骨发育不全/软骨发育不全的 8 个月大女孩，其父亲在 FGFR3 基因中具有 G380R 软骨发育不全突变（ 134934.0001 ），其母亲具有 N450K 软骨发育不全突变（ 134934.0010 ）。奇塔亚特等人（1999）同时报道了一名患有软骨发育不全/软骨发育不全的男婴，其母亲有 G380R 突变，父亲有 N450K 突变。分子分析证实了这两个孩子的复合杂合性，他们表现出一种中间表型，在杂合状态下比任何一种情况都更严重，但比纯合 ACH 更轻。

莫蒂尔等人（2000）报道了一对父亲和女儿具有软骨发育不全的临床和影像学特征，他们是 A 到 G 转变的杂合子，导致第 540 位的天冬酰胺残基被丝氨酸残基取代（ 134934.0023 ）。他们注意到酪氨酸激酶 I 结构域中的 asn540 位点在软骨发育不全发病机制中的重要作用，并建议，对于没有常见 N540K 突变的软骨发育不全患者，应对 FGFR3 的酪氨酸激酶 I 结构域进行序列分析排除该区域的其他变化。

Heuertz 等人（2006 年）筛选了 25 名软骨发育不全患者和 1 名软骨发育不全患者的 FGFR3 基因的 18 个外显子，其中常见突变 G380R 和 N540K 已被排除。作者鉴定了 7 个新的错义突变，1 个在软骨发育不全患者中（S279C；134934.0030），6 个在软骨发育不全患者中（例如，参见 Y278C，134934.0031和 S84L，134934.0032）；在临床诊断为软骨发育不全的其余 19 名患者中未检测到突变。Heuertz 等人（2006）指出，6 个细胞外突变中有 4 个产生了额外的半胱氨酸残基，并与严重的表型相关。

勒罗伊等人（2007）在一名患有轻度软骨发育不全的女孩中发现了 FGFR3 基因（ 134934.0022 ）的错义突变，该女孩在 8 岁时也被诊断出患有黑棘皮病。

通过使用基于微阵列的下一代测序来研究一名患有软骨发育不全的中国女性，Wang 等人（2013）在 FGFR3 的细胞外 IgIII 环中发现了一个 G342C 突变（ 134934.0036 ）。当超声波扫描检测到股骨短和侏儒症时，该妇女的胎儿中也发现了这种突变。王等人（2013）得出结论，测序程序能够正确诊断，将 HCH 与其他骨骼发育不良区分开来。

▼ 异质性

穆利斯等人（1991）报告的研究结果表明，某些软骨发育不全病例是由胰岛素样生长因子 I（IGF1; 147440 ）缺陷引起的。）。他们研究了 20 名根据放射学和临床标准归因于软骨发育不全的身材矮小儿童，这些儿童正在接受重组人生长激素治疗。与对照组相比，患有软骨发育不全的儿童中特定杂合型限制性片段的频率显着高于对照组。对 r-hGH 治疗的反应以脊柱和坐骨下腿长度成比例增加为特征的软骨发育不全儿童都是 2 个共同遗传的 IGF1 RFLP 等位基因的杂合子。那些反应的特点是通过 r-hGH 治疗加重身体比例失调的儿童都是这些等位基因的纯合子。对包含杂合子儿童的 5 个家庭的研究显示出强烈的联系（lod 评分 = 3. 311 at 0 重组）IGF1 基因座与软骨发育不全亚组有关。2 个 RFLP 基因座中的每一个的等位基因与该性状处于强连锁不平衡状态。

斯托洛夫等人（1995）在 23 名软骨发育不全患者中的 21 名中发现了 FGFR3 基因（ 134934.0001 ）中的 G380R 突变，但在所研究的 8 名软骨发育不全患者中均未发现。此外，3 代软骨发育不全家族的连锁研究显示，软骨发育不全基因座所在的 4p16.3 区域中的标记物分离不一致，这表明至少某些软骨发育不全病例是由 FGFR3 以外的基因突变引起的。

在Flynn 和 Pauli（2003）报道的患者中，软骨发育不全的遗传异质性似乎很明显，他们被认为是 FGFR3 基因座和另一个未识别基因座突变的双杂合子。女性先证者是双绒毛膜、双羊膜双胞胎，其母亲患有软骨发育不全，父亲患有软骨发育不全。通过对常见软骨发育不全突变的分子检测或通过对 FGFR3 基因进行测序，未在父亲中发现 FGFR3 基因的突变。