低钙高钙血症，家族性，I型

有证据表明 I 型低尿钙高钙血症（HHC1） 是由染色体上编码钙敏感受体的 CASR 基因（ 601199 ） 中的杂合功能丧失突变引起的3q13-q21。

CASR 基因的功能丧失突变也可导致新生儿重度甲状旁腺功能亢进（NSHPT；239200），而 CASR 功能获得性突变导致常染色体显性低钙血症（HYPOC1；601198）。

▼ 说明

家族性低尿钙性高钙血症（HHC） 是一种可遗传的矿物质稳态障碍，作为具有高度外显率的常染色体显性遗传性状遗传。HHC 的生化特征是血清钙浓度终生升高，并且与不适当的低尿钙排泄和正常或轻度升高的循环甲状旁腺激素（PTH; 168450 ） 水平有关。通常存在高镁血症。HHC 患者通常无症状，该疾病被认为是良性的。然而，一些成年人会出现软骨钙质沉着症和胰腺炎（Hannan 等人总结，2010 年）。

家族性低尿钙高钙血症的特征包括轻至中度高钙血症、甲状旁腺激素未抑制、高钙血症时相对低钙尿（钙/肌酐清除率低于 0.01，或 24 小时尿钙低于 6.25 毫摩尔），几乎 100% 出生时高钙血症的外显率，无并发症，甲状旁腺次全切除术后高钙血症持续存在，手术时甲状旁腺大小、重量和组织学正常。然而，严重高钙血症的非典型表现、伴有或不伴有肾结石或肾钙质沉着症的高钙尿症、患有高钙尿症或低钙尿症的亲属、术后血钙正常和胰腺炎都在 FHH 中有所描述（Warner 等人，2004 年）。

低尿钙高钙血症的遗传异质性

家族性低尿钙高钙血症 II 型（HHC2；145981）是由染色体 19p13 上的 GNA11 基因（ 139313 ）突变引起的，HHC3（ 600740）是由染色体 19q13 上的 AP2S1 基因（602242）突变引起的。

▼ 临床特征

根据对 25 名原发性甲状旁腺增生症患者家属的研究，Marx 等人（1977）确定了 2 种常染色体显性遗传疾病：I 型多发性内分泌肿瘤（MEN1; 131100 ） 和一种他们称之为家族性低尿钙高钙血症的疾病。后者存在于2名患者的家属中。与 MEN1 不同，在 FHH 亲属中受影响人群的后代中，高钙血症的患病率在前 20 年接近预期的 50%。肾结石和消化性溃疡并不常见。中度高钙血症无高钙尿症。甲状旁腺次全切除术并未消除高钙血症。FHH 患者中普遍存在除甲状旁腺激素以外的肽激素浓度。

马克思等人（1978）和马克思等人（1981）将 FHH 与原发性甲状旁腺功能亢进（HRPT；参见145000）进行了对比。FHH 患者的肌酐清除率值高于 HRPT 患者，但血清镁水平高于正常人和 HRPT 患者。在 FHH 中升高的镁水平与升高的钙水平成正比，但在 HRPT 中呈负相关。FHH 中钙和镁的尿排泄量明显低于 HRPT。排除了 FHH 中钙和镁的异常血清蛋白结合。在马克思等人研究的 15 个 FHH 家庭中的 2 个（亲属 A 和 L）（1981），至少有 1 名受影响的个体出现高钙尿症。作者认为，这些人患有 FHH 并伴有不明原因的高钙尿症。

阿蒂等人（1980）指出家族性低尿钙性高钙血症，这是由Foley 等人首次报道的（1972）作为家族性良性高钙血症，是第一个被描述的钙重吸收不依赖于甲状旁腺素的肾小管缺陷。门科等人（1984）提出了这样的假设，即异常可能涉及“甲状旁腺的设置”，这一过程似乎发生在围产期，并且基本缺陷可能是肾钙处理。

在假定原发性甲状旁腺功能亢进手术失败后转诊的 67 名患者中，Marx 等人（1980）发现有 6 名家族成员患有家族性低尿钙高钙血症。随着常规生化筛查的广泛实施，这种疾病具有更大的实际重要性。马克思（1980）据估计，美国每年约有 25 名患有这种疾病的患者接受不成功的甲状旁腺切除术。此外，他们的高钙血症亲属通常不知道或不知道他们疾病的轻微性质。与原发性甲状旁腺功能亢进不同，这种起源的高钙血症在 10 岁之前开始，不伴有尿路结石或肾损伤。可归因于高钙血症的唯一并发症是胰腺炎和软骨钙质沉着症。大多数情况下发现甲状旁腺增生，但高钙血症通常在甲状旁腺切除术后持续存在。肾脏和甲状旁腺似乎对慢性高钙血症不敏感。在某些情况下，循环中的甲状旁腺素水平升高，并可能导致新生儿严重的“原发性甲状旁腺功能亢进”（239200） 在受影响妇女的后代中。一个简单的诊断测试是肾钙清除率与肌酐清除率的比值。低于 0.01 的值表明家族性低尿钙高钙血症。在一级亲属中发现高钙血症支持诊断，尤其是在 10 岁以下儿童中发现时。脂肪瘤可能是 FHH 基因的多效性作用（Levine，1980）。

Paterson 和 Gunn（1981）在一个大亲属的 4 代中至少有 10 名成员发现了这种疾病。在意识到他们没有原发性甲状旁腺功能亢进之前，已经对 3 名成员（1 人中的两次）进行了甲状旁腺检查。马克思等人进一步讨论了与新生儿重度原发性甲状旁腺功能亢进症的关系（1982 年）。在某些情况下，NSPH 可能代表 FHH 的纯合状态。门科等人（1983）在一个大家族的 3 代中确定了 27 名高钙血症者。五人接受了甲状旁腺手术。与甲状旁腺功能亢进症的低镁血症相反，患者往往患有高镁血症。面对高钙血症，肾小管钙重吸收增加和甲状旁腺持续正常功能仍然是该综合征的唯一明确异常。斯坦曼等人（1984）和马克思等人（1985）提出证据表明，FHH 在杂合子中只能表现出间歇性和非常轻微的高钙血症，并且在纯合子状态下，该基因可导致新生儿严重的原发性甲状旁腺功能亢进。Pollak 等人证实了这一假设（1994 年）。马克思等人的亲属（1985）基于这一结论， Hillman 等人首先报道了这一结论（1964）作为常染色体隐性遗传新生儿严重原发性甲状旁腺功能亢进症的一个例子。两个表亲父母的后代受到影响。直到后来才描述了 FHH，并且人们意识到大多数新生儿重度原发性甲状旁腺功能亢进病例发生在 FHH 家庭中。

马克思等人（1985）得出结论，在 22 例报告的 NSPH 病例中，9 例与明确或可能的 FHH 有亲属关系。3个亲属中，由于父母双方血钙正常，其中2个有父母血缘关系，提示常染色体隐性遗传。马克思等人正是这三个家族之一（1985）重新研究。杂合子中高钙血症的轻度和间歇性是早期误解的原因。胆结石的频率增加; 事实上，这是医疗问题唯一明显的增加。骨骼质量是正常的，骨折不会随着频率的增加而发生（Law and Heath, 1985）。

临床变异性

帕西卡等人（1990）研究了一个家族性良性高钙血症的 3 代家庭，其中女性先证者和她受影响的儿子患有高钙尿症，而她受影响的女儿和该女儿的受影响儿子患有低钙尿症。这位 66 岁的先证者接受了甲状旁腺切除术，发现了 4 个正常大小的腺体，并切除了 4 个中最大的 3 个。术后，她仍然处于高钙血症，PTH 在正常范围内。甲状旁腺的组织学检查显示基质脂肪的比例高于正常腺体，这与先前在家族性良性高钙血症患者甲状旁腺中的发现一致。作者得出结论，高钙血症患者存在高钙尿症并不能排除家族性良性高钙血症的诊断。

卡林等人（2000）研究了一个瑞典大家庭，其中 20 名成员患有高钙血症。在 10 名经过广泛研究的成员中，3 名的钙清除率与肌酐清除率的比率与 FHH 的诊断一致，而 7 名的值超过了 FHH 的上限。其中两名高钙血症患者有肾结石病史。9 名受累家庭成员的甲状旁腺手术显示甲状旁腺肿大，7 名患者出现弥漫性或结节型主细胞增生，1 名患者出现单个甲状旁腺腺瘤，1 名患者出现模棱两可的结果。根治性甲状旁腺次全切除术逆转了 7 名患者的高钙血症和高钙尿症，而 2 名患者术后高钙血症复发，尽管有所改善。作者指出，该家族表现出 FHH 的非典型特征，

西蒙兹等人（2002）提供了对 36 个被初步诊断为家族性孤立性甲状旁腺功能亢进的亲属的详细分析（见145000）。他们确定了 5 个患有 CASR 相关疾病的亲属，其中 3 个有至少 1 名受影响的成员患有高钙尿症。先证者均无症状，诊断为高钙血症的年龄从 21 岁到 53 岁不等。至少有 1 名受累家庭成员出现 FHH 的典型表现，包括 10 岁前的高钙血症、相对低钙尿症、高镁血症和/或甲状旁腺次全切除术后的持续性甲状旁腺功能亢进。FHH 的非典型特征包括高钙尿症和肾结石；此外，2 名先证者的完整 PTH 水平大于 150 pg/mL，比报道的区分 FHH 和甲状旁腺功能亢进的值高 2 倍以上。

华纳等人（2004 年）研究了 22 名临床诊断为 FHH 的无关患者，并确定了 4 名 CASR 基因杂合突变的先证者。所有 4 人都表现出非典型的 FHH 表型，其中 1 人患有高钙尿症，1 人患有胰腺炎，1 人的后代患有高钙血症、高钙尿症和肾结石。作者认为，由于尚未确定的 CASR 突变表现出非典型或可变表型，可能有许多高钙血症家族，其中甲状旁腺手术的考虑与典型 FHH 患者的考虑不同。

布拉切特等人（2009）研究了一个土耳其裔家庭，其中一名 16 岁男孩出现腹痛、疲劳、间歇性多尿和烦渴。他被发现患有低尿钙高钙血症，PTH 显着升高，并切除了甲状旁腺腺瘤。术后，他的血清钙水平仍然轻微升高，伴有明显的低钙尿、未抑制的 PTH 在正常上限范围内和维生素 D 水平低。家庭成员筛查显示 2 名同胞、他的父亲和他的祖母有轻度高钙血症、未抑制的血清 PTH 和显着的低钙尿症。祖母在 55 岁时通过手术切除了甲状旁腺腺瘤。

瓜涅里等人（2010）研究了 3 年系列的 185 名意大利高钙血症患者，其中 165 名临床诊断为散发性原发性甲状旁腺功能亢进，17 名患有 FHH，3 名患有家族性甲状旁腺功能亢进。在 7 名 FHH 患者和 1 名来自散发性甲状旁腺功能亢进队列的散发性患者中发现了失活的 CASR 变异体；在 3 名家族性 HRPT 患者中未发现变异。散发患者为 56 岁女性，20 年前有肾结石病史，高钙血症伴 PTH 水平升高和高钙尿症。超声检查发现甲状旁腺腺瘤切除后，血清钙为 9.8 mg/dL，钙排泄量为 100 mg/天。作者指出，尽管在绝大多数 FHH 病例中未观察到临床上明显的甲状旁腺功能亢进症，但

Mastromatteo 等人（2014）报告了一名 68 岁男性，他有疲劳、间歇性多尿和复发性肾结石病史，被发现患有高钙血症，PTH 水平异常正常。他还多次出现高钙尿症，钙与肌酐的清除率为 0.031。通过超声、核磁共振和断层扫描对他的颈部进行评估，未发现甲状旁腺增生或腺瘤。他是 CASR 基因失活突变的杂合子，对其 3 个无症状儿子的筛查显示 1 个携带者，一名 41 岁男性，其离子钙水平在正常和正常 PTH 和尿钙水平的上限。作者得出结论，CASR 基因的失活突变导致 FHH 出现高钙尿症的非典型表现。

▼ 测绘

Menko 等人在一个受广泛影响的荷兰 FHH 家庭的连锁研究中（1984）排除了与几个标记的联系；Duffy 观察到低阳性 lod 分数。在连锁研究的基础上，Heath 等人（1992）得出结论，HHC 与多发性内分泌肿瘤综合征无关（ 131100、171400、162300 ） 。他们还排除了碱性成纤维细胞生长因子（ 134920 ）、甲状旁腺激素（ 168450 ） 和其他几个候选基因座。

在 4 个 FHH 无关的家庭中，Chou 等人（1992）证明了疾病表型与 3q 上的 DNA 标记的联系；组合最大多点 lod 分数 = 20.67。FHH 基因座位于 RHO（ 180380 ） 的 15 cM 范围内（99% 置信区间）。FHH 基因可能位于 3q21-q24 区域。周等人（1992）提出基因缺陷会干扰甲状旁腺和肾脏识别和/或响应细胞外钙浓度变化的能力。

在对 5 个家庭的进一步研究中，Heath 等人（1993）发现 HHC 在 4 中定位到 3q，但在 1 中定位到 19p12.2（参见145981），因此表明基因座异质性。

Finegold 等人（1994）提出了一种常染色体显性甲状旁腺功能减退症与 3q13 侧翼标志物 D3S1303 区域相关的证据，并提出在该家族中它可能是由抑制 PTH 分泌和抑制 PTH 分泌的 Ca（2+） 感应受体的失活突变引起的。降低血清钙水平的“设定点”。

Carling 等人在一个患有高钙血症的大型瑞典家庭中，其中一些受影响的成员患有低尿钙症，而另一些则患有高尿钙症（2000）在标记 D3S1303（最大 lod 分数，4.25）和 D3S1269（最大 lod 分数，5.39）之间确定了与染色体 3q 的连锁。通过单倍型分析排除了与其他基因座的连锁。

▼ 分子遗传学

甲状旁腺细胞通过钙敏感受体（ 601199 ） 对细胞外钙浓度的降低作出反应，钙敏感受体是一种细胞表面受体，可改变磷脂酰肌醇周转和细胞内钙，最终影响 PTH 分泌的增加。甲状旁腺细胞的“设定点”定义为 PTH 分泌量为最大一半时的钙浓度。FHH 患者的甲状旁腺在该设定点有所增加，而对新生儿重度甲状旁腺功能亢进患者甲状旁腺组织的体外研究显示该设定点的增加更大。FHH 患者的肾脏对钙的处理也是异常的，他们对高钙血症没有表现出高钙尿反应。布朗等人（1993）通过在非洲爪蟾卵母细胞中的表达克隆鉴定了推定的牛甲状旁腺细胞 Ca（2+） 感应受体 cDNA。该 cDNA 编码了一个预测的 120 kD 多肽，该多肽包含一个大的细胞外结构域和 7 个 G 蛋白偶联细胞表面受体特征的跨膜区域。除了甲状旁腺组织外，受体也在参与 Ca（2+） 调节的 Ca（2+） 和 Mg（2+） 重吸收的肾脏区域中表达。

Ca（2+） 感应受体属于 7 膜跨 G 蛋白偶联受体超家族。波拉克等人（1993）证明人类 Ca（2+） 感应受体基因的突变导致家族性低尿钙高钙血症和新生儿严重的甲状旁腺功能亢进。他们发现了 3 个非保守错义突变，2 个在受体的细胞外 N 末端结构域（601199.0002和601199.0003），1 个在最终的细胞内环（601199.0001）。非洲爪蟾卵母细胞中表达的野生型受体响应灌注的多价阳离子引起大的内向电流；相反，观察到由 1 个突变表达的蛋白质的反应明显减弱。

Clapham（1993）指出，家族性低尿钙高钙血症是由于 G 蛋白受体缺陷引起的疾病，其他是促甲状腺素受体（ 603372 ）、促黄体激素受体（ 152790 ）、V2 加压素受体（AVPR2; 300538 ）缺陷。 、视紫红质（ 180380 ）、ACTH 受体（ 202200 ） 和视锥视蛋白受体（见300821 ）。疾病与 Gs α 亚基（ 139320 ）中 G 蛋白本身的缺陷以及垂体、肾上腺皮质、卵巢和甲状腺肿瘤中发现的 Gi α 亚基突变有关（ Lyons 等人，1990 ）——GIP 致癌基因。

周等人（1995）报道了 FHH 或新生儿严重甲状旁腺功能亢进症的 CASR 基因（他们称为 PCAR1）中的 5 个新突变（见601199.0022）：arg228gln、thr139met、gly144glu、arg63met 和 arg67cys。每个都导致了非保守的氨基酸改变，并且每个都被预测在 Ca（2+） 感应受体的大细胞外域中。对于来自其他 3 个 FHH 与 3q 相关的家族的先证者，在 PCAR1 中未发现突变。

在日本 FHH 家庭中，Aida 等人（1995）通过 PCR 和 SSCP鉴定了 CASR 突变（P39A; 601199.0021 ）。先证者是纯合子，近亲父母是突变杂合子。父母显示血清钙的临界升高。

皮尔斯等人（1995 年）分析了 9 个无关亲属中的 CASR 基因，共有 39 名患有家族性良性高钙血症的受影响成员以及 3 名患有散发性 NSHPT 的无关儿童，其中 2 名先前已被Meeran 等人描述过（1994 年）和Dezateux 等人（1984 年）。在 9 个 HHC 家族中的 6 个中，发现了新突变的杂合性（1 个错义和 5 个错义）；在 3 名 NSHPT 儿童中，鉴定出2 个从头杂合错义突变和 1 个纯合移码突变（见601199.0006、601199.0007和601199.0008）。作者发现 SSCP 分析是一种敏感且特异的突变筛查方法，可检测到超过 85% 的这些 CASR 基因突变。皮尔斯等人（1995）注意到 CASR 突变的鉴定可能有助于将 HHC 与轻度原发性甲状旁腺功能亢进区分开来，否则在临床上可能很困难。此外，这些结果表明，NSHPT 不仅是杂合状态下导致家族性良性高钙血症的突变的纯合性结果，还可能是由于 CASR 基因座突变的杂合性所致。事实上，3 名 NSHPT 患儿的父母和兄弟姐妹的血钙均正常。所有 3 名 NSHPT 患儿均出现新生儿高钙血症，并伴有明显的骨软化。甲状旁腺切除术和组织学检查显示 3 名 NSHPT 儿童的所有 4 个甲状旁腺 T 细胞增生，他们都出现低钙血症，术后需要补充维生素 D。

贾尼奇等人（1995）研究了一个新斯科舍族群的家庭成员，其中 FHH 和 NSHPT 都分离，并通过对 CASR 外显子的 PCR 扩增发现，FHH 个体是杂合子，而 NSHPT 个体是异常长外显子 7 的纯合子。这是由于在密码子 877 处插入预测变体/人类特异性 1 亚科（ 601199.0005 ） 的 Alu 重复元件。Alu 插入与 PCAR1 基因的方向相反，并且包含一个非常长的 poly（A） 束。在 Alu 序​​列内的所有阅读框中都发现了停止信号，从而导致预测的 Ca（2+） 感应受体蛋白缩短。贾尼奇等人（1995）观察到蛋白质的大部分羧基末端胞内结构域的丢失将显着损害其信号转导能力。识别该社区中的特定突变将允许对高危个体进行快速检测。Pratt 等人以前曾报道过受影响的亲属成员的临床特征（1947），Goldbloom 等人（1972）和Cole 等人（1990 年）。这是一个共同的祖先，至少可以追溯到 11 代，直到 1700 年代中期新英格兰渔民家庭在该地区定居。白等人（1997）证明了该 Alu 元件的插入导致产生分子量小于野生型 30 kD 的非功能性蛋白质，同时细胞表面表达降低。他们还表明，含有 Alu 的 CASR 的转录产生了一个全长产物和一个由于在 poly（T） 束处停滞而被截断的产物。随后的体外翻译产生了 3 个截短的蛋白质，因为所有阅读框中的终止如预测的那样。

白等人（1997）描述了由 CASR 基因（R185Q; 601199.0003 ） 中的从头杂合错义突变引起的 NSHPT 病例的体内、细胞和分子病理生理学特征。）。女新生儿因疑似成骨不全入院。她表现出明显的骨质疏松，多处干骺端骨折，但中度严重的高钙血症。6周时进行甲状旁腺次全切除术；高钙血症迅速复发，但随着恢复到类似于 FHH 的无症状状态，骨病逐渐好转。来自切除组织的分散的甲状旁腺细胞显示出一个设定点（Ca（2+） 一半最大抑制 PTH 分泌的水平），显着高于正常人甲状旁腺细胞（分别为 1.8 和 1.0 mM Ca（2+））。在体内观察到钙设定点的类似增加（血清钙 3.2 对 2.4 mM）。她的血钙正常的父母是野生型 CASR 序列的纯合子。白等人（1997）得出结论，这种从头的杂合 CASR 突变对正常的 CASR 产生显性负作用，产生 NSHPT 和比 FHH 中常见的更严重的高钙血症。此外，作者提供的证据表明，正常的母体钙稳态会导致胎儿出现额外的继发性甲状旁腺功能亢进，从而导致该 FHH 患者 NSHPT 的严重程度。有趣的是，相同的 R185Q 突变（ 601199.0003 ） 之前已由Pollak 等人描述过（1993）在马克思等人报道的美国亲属（家庭A）中（1982 年）。受影响的家庭成员有一定程度的高钙血症（平均值为 3.08 mM，范围为 2.72 至 3.43 mM），与描述的先证者相似。白等人（1997）；该家庭一个分支中的 2 名新生儿出现 NSHPT，其中一名患者 A-26 从其父亲那里继承了异常的 CASR。

在一个瑞典大家庭中，高钙血症对应到染色体 3q 上的 CASR 基因座，Carling 等人（2000）确定了与疾病分离的 CASR 基因（F881L; 601199.0031 ） 中的错义突变的杂合性。在接受详细分析的 10 名受影响的家庭成员中，3 名低钙尿症和 7 名高钙尿症。作者指出，该家族表现出 FHH 的非典型特征，但指出 FHH 患者之前曾被报告有高尿钙水平。

在一个大家族中，一些成员患有 HHC，其他成员患有 NSHPT，这是Philips（1948）之前研究过的，Hillman 等人（1964）和马克思等人（1985），D'Souza-Li 等人（2001）确定了 HHC 家族的 2 个成员中CASR 基因（ 601199.0033 ） 中剪接位点突变的杂合性。该家族的2个NSHPT兄弟及其HHC的近亲没有研究，因此他们的突变状态未知；然而，D'Souza-Li 等人（2001）指出，以前的报告表明，遗传了 2 个 CASR 基因非活动拷贝的个体可能患有 NSHPT。

Simonds 等人从一组 36 个家族中临时诊断为家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（2002）确定了 5 个高钙血症家族，其中 CASR 基因中的杂合突变与疾病分离（参见，例如，601199.0054）。在 5 个家庭中的 3 个家庭中，至少有 1 个受影响的个体出现高钙尿症。

Miyashiro 等人对一名患有低尿钙高钙血症的 9 岁巴西女孩，她有 6 个月的头痛和呕吐病史，并被发现有严重的高钙血症（2004）确定了 CASR 基因中 L13P 替换的纯合性（ 601199.0044 ）。先证者的近亲父母患有轻度无症状性高钙血症，在杂合状态下携带相同的突变。宫城等人（2004）得出结论，CASR 基因纯合子失活的患者可能在生命后期出现严重的高钙血症，并且根据他们和其他人的报告（Aida 等人，1995 年；Chikatsu 等人，1999 年）），表明在 CASR 最开始的 N 端部分发现的纯合突变可能与这种表型有关。

Brachet 等人16 岁土耳其裔男孩患有 HHC 和甲状旁腺腺瘤（2009）确定了 CASR 基因中错义突变的杂合性（E297K; 601199.0002 ）。他受影响的父亲和祖母也是该突变的杂合子，祖母也患有甲状旁腺腺瘤；先证者患病兄弟姐妹的突变状态未见报道。作者指出，在 NSHPT 患者的纯合子和 HHC 患者的杂合子中发现了相同的突变（Polak等人，1993 年；Woo 等人，2006 年）。

在一名患有高钙血症、高钙尿症和复发性肾结石的 68 岁男性中，Mastromatteo 等人（2014）对候选基因 CASR 进行了测序，并确定了错义突变的杂合性（T972M; 601199.0055 ）。对他的 3 个无症状儿子进行筛查发现 1 名携带者，一名 41 岁男性，其离子钙水平在正常和正常 PTH 和尿钙水平的上限。与野生型相比，功能评估表明突变受体的信号传导活性受到严重损害。作者得出结论，T972M 代表 CASR 基因的失活突变，导致 FHH 出现非典型表现并伴有高钙尿症。

获得性低尿钙高钙血症

李等人（1996）发现 25 名获得性甲状旁腺功能减退症患者中有 14 名的血清对重组表达的钙敏感受体的细胞外结构域有反应。来自 50 名患有其他自身免疫性疾病的患者和 22 名正常对照的血清没有显示出反应。

基福等人（2003）研究了 4 名患有 PTH 依赖性高钙血症的患者的血清，这些患者也有其他自身免疫性表现。患者的血清中含有的抗体与来自钙敏感受体细胞外氨基末端序列的几种合成肽发生反应。他们的血清还刺激分散的人类甲状旁腺细胞释放 PTH。基福等人（2003）得出结论，在具有钙敏感受体细胞外结构域抗体的患者中可以观察到家族性低尿钙高钙血症的表型，并表明抗体通过抑制细胞外钙激活受体来刺激 PTH 释放。

帕莱等人（2004 年）描述了一名 66 岁的女性，她因靶向钙敏感受体的自身抗体而患有获得性低尿钙高钙血症。ELISA 分析表明，这些自身抗体的同源表位（主要是 IgG4 亚型）对应于受体胞外结构域中的区域。患者的自身抗体滴度与高钙血症和甲状旁腺激素水平升高密切相关。里克斯和曼德尔（2004）注意到血清甲状旁腺激素的不适当升高存在于获得性和家族性低尿钙高钙血症中。尿钙与肌酸清除率的低比率将这两种疾病与原发性甲状旁腺功能亢进区分开来。因此，低尿钙高钙血症可由钙敏感受体功能突变的丧失或自身抗体导致的受体功能降低引起。获得性和遗传性形式之间的区别很重要，因为糖皮质激素可以控制获得性形式，并且对于家族性低尿钙高钙血症很少需要进行甲状旁腺切除术。

▼ 种群遗传学

Dershem 等人使用生物信息学致病性分类、平均血清钙浓度和遗传模式来识别来自单一卫生系统的 DiscovEHR 队列中 51,289 名个体的潜在 FHH1 或常染色体显性低钙血症-1（HYPOC1; 601198 ） 变异（2020）在 38 名无关个体中发现了 18 种不同的功能丧失 CASR 变体（无意义、移码和错义），其中 21 人患有高钙血症，在 2 名不相关的低钙血症个体中发现了 2 种错义 CASR 变体。功能研究表明，所有与高钙血症相关的错义变异都会损害异源表达、质膜靶向和/或信号传导，而与低钙血症相关的错义变异会增加表达、质膜靶向和/或信号传导。在 51,289 人的队列中，38 名 FHH1 患者和 2 名 HYPOC1 患者的基因诊断结果表明，该人群的 FHH1 患病率为 74.1/100,000，HYPOC1 患病率为 3.9/100,000。序列核关联测试（SKAT） 揭示了与心血管、神经和其他疾病的关联。Dershem 等人（2020）得出的结论是，FHH1 是高钙血症的常见原因，其患病率与原发性甲状旁腺功能亢进症相似，并且与疾病风险的改变有关，而 HYPOC1 是非手术性甲状旁腺功能减退症的主要原因。

▼ 动物模型

为了检查受体在钙稳态中的作用并阐明遗传的人类 CASR 基因缺陷导致疾病的机制，Ho 等人（1995）创造了小鼠，其中 Casr 基因被同源重组的标准方法破坏。他们发现杂合子小鼠的表型与家族性低尿钙高钙血症相似，纯合子缺陷小鼠表现出新生儿严重甲状旁腺功能亢进的表型。研究结果向作者表明，人类 CASR 突变通过减少细胞表面功能性受体分子的数量而导致这些疾病。