高甘油三酯血症，家族性

由于载脂蛋白 A5 基因（APOA5; 606368 ）的变异导致了对高甘油三酯血症-1 的易感性，因此在该条目中使用了数字符号（# ）。

▼ 临床特征

南布迪里等人（1977 年）研究了一个患有心脏病和高脂血症的大家族。甘油三酯显示出 75% 的“由遗传遗传引起的变异”，胆固醇为 52%。是否应将此类疾病称为高甘油三酯血症或合并高脂血症（144250）尚不清楚。作者选择将其称为高甘油三酯血症。高甘油三酯血症非常适合常染色体显性遗传，错误分类的最小概率为 9.3%。使用 27 个标记的连锁分析仅显示胃蛋白酶原（ 169700 ）的阳性评分：重组分数为 0.1 时的 lod 为 0.73。

Breckenridge 等人59 岁男性患有严重的高甘油三酯血症（1978）发现缺乏载脂蛋白 C-II（APOC2; 207750 ），它是脂蛋白脂肪酶（LPL; 609708）的激活剂。输注 1 单位血浆后，患者的甘油三酯在 1 天内从 1000 毫克/分升降至 250 毫克/分升，并持续 6 天低于输注前的浓度。

奥斯汀等人（2000 年）对 101 个合并高脂血症（见144250 ）或高甘油三酯血症的家庭进行了 20 年的随访，这在 1970 年代初期进行的 2 项研究中得到证实。与配偶对照相比，家族性合并高脂血症的同胞和后代心血管疾病（CVD）的 20 年死亡风险显着增加（相对风险为 1.7），但在高甘油三酯血症家族中则没有。然而，基线甘油三酯与高甘油三酯血症家族亲属中孤立于总胆固醇的心血管死亡风险增加相关（相对风险，2.7），但在合并高脂血症家族中则不然。

▼ 测绘

杜吉拉拉等人（2000）对影响墨西哥裔美国人血浆甘油三酯（TG）水平的易感基因进行了全基因组扫描。他们使用了分布在 27 个低收入的墨西哥裔美国人大家庭中的 418 个人的表型和基因型数据。对于分析，TG 值进行了对数转换（ln TG）。在考虑了性别和特定性别年龄术语的影响后，他们发现 ln TG 水平与位于 15q11.2 的标记 GABRB3（ 137192 ）和位于 15q12 的 D15S165之间的遗传位置存在关联的重要证据（lod = 3.88） -q13.1。这个假定的基因座解释了 ln TG 水平总表型变异的 39.7 +/- 7%（p = 0.000012）。发现了与 7 号染色体上 2 个不同位置相关联的一些证据。

▼ 分子遗传学

APOA5

载脂蛋白 A5 基因（APOA5; 606368 ）在确定人体血浆甘油三酯浓度方面起重要作用。高等人（2003）描述了 APOA5 中的一个新变体，G553T（ 606368.0001），这与高甘油三酯血症有关。该变体导致甘氨酸185被半胱氨酸取代。中国对照组和高甘油三酯血症患者的次要等位基因频率分别为 0.042 和 0.27（P 小于 0.001）。对照组的血清甘油三酯水平在基因型组之间存在显着差异（G/G 92.5 +/- 37.8 mg/dl，G/T 106.6 +/- 34.8 mg/dl，T/T 183.0 mg/dl，p = 0.014）科目。多元逻辑回归显示，与个体相比，携带次要等位基因的个体发生高甘油三酯血症的年龄、性别和 BMI（体重指数）调整优势比为 11.73（95% 置信区间为 6.617-20.793；P 小于 0.0001）没有那个等位基因。

APOA52 单倍型包括 SNP c.158C-T（ rs2266788 ; 606368.0004 ）的稀有 C 等位基因，位于 3 素非翻译区（UTR），与其他 3 个 SNP 存在强连锁不平衡。具有 APOA52 的个体在转录后水平显示 APOA5 表达降低。考西等人（2014）假设 APOA52 的高甘油三酯效应可能涉及 APOA5 3 素 UTR 中的 miRNA 调节。生物信息学研究确定了为肝脏表达的 MIR485（ 615385 ）创建了一个潜在的 miRNA 结合位点。）-5p 在具有 c.158C 等位基因的突变 APOA5 3 素 UTR 中。在用 APOA5 3-prime UTR 荧光素酶报告载体和 MIR485-5p 前体共转染的 HEK293T 细胞中，c.158C 等位基因表达显着降低。此外，在内源性表达 MIR485-5p 的 Huh-7 细胞中，Caussy 等人（2014）观察到，在 c.158C 等位基因存在的情况下，荧光素酶活性显着低于在 c.158T 等位基因存在的情况下，这被 MIR485-5p 抑制剂完全逆转。考西等人（2014）表明 APOA5*2 的高甘油三酯血症效应涉及由 MIR485-5p 介导的 APOA5 转录后下调。

做等（2015 年）发现 APOA5 和 LDLR 中的稀有等位基因负担会增加心肌梗塞的风险，APOA5 突变携带者的血浆甘油三酯较高，而 LDLR 突变携带者的血浆 LDL 胆固醇较高（参见其他协会）。

其他协会

Johansen 等人在一项研究中，共有 555 名高甘油三酯血症患者被诊断为 Fredrickson 高脂蛋白血症表型 2B（ 144250 ）、3（ 107741 ）、4（ 144600 ）或 5（ 144650 ），以及 1,319 名对照者（2010）首先进行了全基因组关联研究，并确定了 APOA5、GCKR（ 600842 ）、LPL 和 APOB（ 107730 ）中的常见变体）与高甘油三酯血症相关的基因。这些基因的重新测序揭示了 438 名高甘油三酯血症患者中 154 种罕见的错义或无义变异的显着负担，而 327 名对照中的 53 种变异（p = 6.2 x 10（-8）），对应于受影响个体中 28.1% 的携带频率对照组为 15.3%（p = 2.6 x 10（-5））。约翰森等人（2010）得出的结论是，稀有变异的积累有助于在脂质表型极端的个体中复杂性状的遗传力。

在一个 5 代的欧洲裔美国人家族中，先前被确定为家族性合并高脂血症研究队列的一部分（Austin 等人，2000 年），Rosenthal 等人（2013 年）结合全外显子组测序数据进行贝叶斯马尔可夫链蒙特卡罗联合寡基因连锁和关联分析，并在 7 号染色体上的 SLC25A40（610821）和 PLD2（602384 ）中检测到共享的、高度保守的、私有的错义变异）在 17 号染色体上。这些变异共同解释了 49% 的甘油三酯血症遗传变异；然而，只有 SLC25A40 变体与甘油三酯水平显着相关（p = 0.0001）。SLC25A40 基因的外显子 7 中的 c.374A-G 转换导致高度破坏性的 tyr125 到 cys（Y125C）取代恰好位于线粒体内膜转运蛋白的第二个螺旋跨膜区域之外的高度保守残基处。罗森塔尔等人（2013）指出，Y125C 变异可能不是致病性的，而是与因果变异处于连锁不平衡状态。使用外显子组测序项目数据的全基因组测试证实了 SLC25A40 中 5 种罕见的错义变异与甘油三酯水平之间的关联。

做等（2015）对来自早期心肌梗死（MI）患者（男性 50 岁或以下，女性 60 岁或以下）以及无 MI 对照的 9,793 个基因组的蛋白质编码区进行了测序。他们鉴定了 2 个基因，其中在 MI 病例中罕见的编码序列突变比在外显子组显着性的对照组中更常见：LDLR（ 606945 ）和 APOA5（ 606368 ）。LDLR 中罕见非同义突变的携带者患 MI 的风险增加 4.2 倍，而 LDLR 中无效等位基因的携带者风险更高（差异 13 倍）。大约 2% 的早期 MI 病例在 LDLR 中具有罕见的破坏性突变；这一估计与Goldstein 等人的估计相似（1973）使用总胆固醇的分析。在对照组中，217 人中约有 1 人携带 LDLR 编码序列突变，血浆 LDL 胆固醇高于 190 mg/dl。APOA5 中罕见的非同义突变的携带者患 MI 的风险增加了 2.2 倍。与非携带者相比，LDLR 突变携带者具有更高的血浆 LDL 胆固醇（见143890），而 APOA5 突变携带者具有更高的血浆甘油三酯。有证据表明 MI 风险与 2 个与 APOA5 功能相关的基因的编码序列突变有关，即脂蛋白脂肪酶（LPL; 609708 ）和载脂蛋白 C-III（APOC3; 107720 ）。做等（2015）得出的结论是，低密度脂蛋白胆固醇以及富含甘油三酯的脂蛋白的代谢紊乱会导致心肌梗塞的风险。

▼ 历史

在表明 APOA1 基因（ 107680 ）和 APOC3 基因（ 107720 ）处于紧密物理联系的 DNA 研究中，Karathanasis 等人（1983）还表明这 2 个基因是“收敛转录”的，并且Rees 等人报道了多态性（1983）与高甘油三酯血症有关可能是由于 apoC-III mRNA 的 3 素非编码区中的单碱基对取代。

大多数患有家族性高甘油三酯血症的个体具有高脂蛋白血症 IV（ 144600 ）表型。发现受影响人的亲属（在冠状动脉闭塞幸存者的研究中确定）具有正常的胆固醇分布和双峰甘油三酯分布（Goldstein 等人，1973 年）。高甘油三酯血症在受影响的儿童中不完全表达。