Shwachman-Diamond综合征

Shwachman-Diamond综合征是一种多系统常染色体隐性遗传疾病，其特征在于外分泌胰腺功能障碍，骨干phy端营养不良和不同程度的骨髓性细胞减少症。多达三分之一的患者发生骨髓增生异常综合症和急性髓细胞性白血病（由Dror和Freedman总结，1999年）。

有关Shwachman-Diamond综合征的评论，请参阅Dror和Freedman（2002）。

Shwachman-Diamond综合征的遗传异质性

Shwachman-Diamond syndrome-2（SDS2; 617941）是由15q25号染色体上的EFL1基因（617538）突变引起的。

Shwachman-Diamond综合征1（SDS1），也称为Shwachman-Bodian-Diamond综合征，是由染色体上SBDS基因中的复合杂合或纯合突变引起的（607444） 7q11。

SBDS基因中的杂合突变与再生障碍性贫血的易感性有关（609135）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Shwachman等（1964）描述了胰腺功能不全（胰腺胰腺囊性纤维化，但汗液电解质正常，无呼吸困难）和全血细胞减少症。一个同胞包含2名受影响的兄弟和一名受影响的女性。从Bartholomew等人的早期论文中（1959）似乎在某些情况下，所谓的胰腺原发性萎缩可能是同一疾病，而且在生命的第五个十年后可能首先出现这种表现。Nezelof和Watchi（1961）以及后来的其他作者（例如Pringle等）也描述了相同的综合征（1968）。戈德斯坦（1968）他之前的其他人称这种情况为先天性胰腺脂肪瘤病。他描述了一个受影响的异卵双胞胎女孩。受影响的同胞被Burke等人引用（1967）。Pringle等（1968）观察到干associated端骨发育不良类型的相关骨骼变化。由于消化系统异常（尚未很好表征）和软骨-头发发育不全（250250）（一种干phy端软骨发育不良的一种形式）的血液学变化，这些是令人感兴趣的。外分泌胰腺被脂肪取代，而朗格汉斯的胰岛是正常的。

虽然矮化通常是中等程度的，并且仅在1或2年的寿命后才变得明显，但Danks等人（1976年）描述了两对因肋骨短而表现出新生儿呼吸窘迫的兄弟，类似于Jeune综合征（208500）。骨病的真正本质在生命的第二年或第三年变得很清楚。在1个家庭中明显易受感染，并导致其中1个兄弟死亡。

Wulfeck等（1991年）将这种疾病称为Shwachman-Diamond综合征，评估了2名患病姐妹，年龄分别为8岁和13，其中最突出的神经系统异常是整体性失用症，这影响了他们的运动技能。还观察到全身无力和肌张力低下。

马克等（1996年）审查了25例患者的发现。平均出生体重在25％。但是，到6个月大时，平均身高和体重不到5个百分点。6个月大后，生长速度正常。中性粒细胞减少是最常见的血液学异常（88％），但白细胞减少，血小板减少和贫血也很常见。所有3个骨髓细胞系发育不良的11例患者的预后最差。5例患者死亡，2例败血症死亡，3例急性骨髓性白血病（AML; 601626）死亡。

Ginzberg等（1999）收集了116个Shwachman综合征家庭的数据。在88例患者中（33例女性，55例男性；中位年龄为5.2岁），符合预定的诊断标准；63名患者代表孤立病例，其中25个患病同胞来自12个多重家庭。脂肪泻存在于86％（66个中的57个）中，而91％（86个中的78个）中血清胰蛋白酶原浓度较低。年龄大于4岁的患者常有胰腺充血。中性粒细胞减少症占98％，贫血占42％，血小板减少症占34％。据报告有7例患者发生骨髓增生异常或细胞遗传异常。营养状况正常的矮小矮胖是一个突出特征。孤立病例和受影响同胞之间表型的相似性支持了Shwachman综合征是单一疾病实体的假说。

Cipolli等（1999年）提供了对13例诊断为婴儿期的Shwachman综合征患者的长期随访。在诊断时，全部存在发育迟缓和胰腺功能不全。经常观察到血液学特征，生命最初几年反复呼吸道感染以及骨骼异常。其他相关特征包括肝受累和偶发性肾功能不全。一名患者死于呼吸道感染婴儿。在其他中心有六个在观察中。作者随访的6例患者（研究时平均年龄为10岁）中，观察到明显的生长改善。在5中，胰腺刺激试验显示脂肪酶的值在参考范围内，而除1外，其余所有人群的脂肪平衡或粪便脂肪减少都是正常的。智商测试结果之一明显异常，而另一则异常。这项研究强调了随着年龄的增长，外分泌胰腺功能改善或正常化以及降低感染频率的可能性。

叶等（2002年）使用分类和回归树分析（CART）来基于90位确诊为SDS的患者（与134位对照相比）基于血清胰蛋白酶原和异淀粉酶的测量结果来定义胰腺表型。然后，他们研究了CART定义的胰腺表型在确定35例“可能” SDS和39例“不太可能” SDS的SDS诊断中的有用性。使用CART分析对所有3岁以上的确诊患者进行了正确分类。CART定义的胰腺表型在3岁以上的“可能” SDS患者中占82％，在“可能性不大”的SDS患者中占7％。叶等（2002）得出结论，胰腺表型在诊断上是有用的。

Toiviainen-Salo等（2008年）通过MRI检查了9名SDS患者和SBDS基因突变的患者（18名年龄和性别匹配的对照）的大脑结构（9名男性，年龄范围7-37岁）。9名经SBDS突变验证的患者中有8名报告学习困难。SDS患者的枕前额头围比对照组小，整体脑容量减少。灰质和白质的数量都减少了。SDS患者没有宏观的脑畸形，但与正常人相比，他们的后颅窝，ver骨，胼胝体和脑桥的年龄和头部大小调整后的区域明显更小，并且脑-ver比明显更大。

血液学异常与白血病转化

Shwachman-Diamond综合征患者易患血液系统恶性肿瘤，类似于Fanconi贫血（227650）（Woods et al。，1981）。

史密斯等（1996）报道了在其机构中超过25年的21名被诊断为Shwachman-Diamond综合征的儿童的血液学异常。在研究的13位患者中，有14位患者出现贫血，血小板减少5位，全血细胞减少2位。骨髓细胞减少5位，增加3位。骨髓的细胞遗传学检查显示，在诊断时有12名儿童中有4名患有克隆异常，而一名男孩在其病程后期出现了克隆异常。7号染色体参与了4名儿童的重排。7名患者发生了骨髓增生异常综合征（包括5例患有克隆性骨髓异常的患者）；这些人中有5人发展为急性髓细胞性白血病并死亡。史密斯等（1996） 研究表明，Shwachman-Diamond综合征患者发生白血病转化的实际风险远高于5％（如先前所认为的），并且骨髓中克隆性细胞遗传学异常易导致这种转化。

Dokal等（1997年）描述了3名Shwachman-Diamond综合征的男性（其中2名是兄弟）在成年后表现出急性髓细胞性白血病。介绍时，兄弟俩分别是37岁和43岁。第三位患者为25岁。Dokal等（1997）指出，在Shwachman-Diamond综合征的急性髓细胞白血病病例中，大约四分之一（18分之5）具有M6形态。他们认为，唯一可能成功的疗法是同种异体骨髓移植，据报道在几例病例中成功了。

在8名没有MDS或AML证据的SDS患者中，Leung等人（2006）发现与对照组相比，骨髓微血管密度增加。来自SDS患者的血管更加曲折，显示出内腔塌陷或狭窄，而对照标本显示出更加开放和有组织的血管结构。两组间VEGF的基质表达（192240），间质VEGF的分泌，分泌以及血清和骨髓水平无差异。由于在MDS和AML患者中特征性地观察到了骨髓血管生成和形态异常的增加，即使在没有SDS的情况下也是如此（2006）假定在这项研究中观察到的骨髓变化可能与SDS患者MDS或AML的风险增加有关。

▼ 诊断
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Genieser等（1982年）证明了计算机断层扫描（CT扫描）在诊断中的有用性。

▼ 发病机理
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Rothbaum等（1982）假设多形核趋化异常反映了Shwachman综合征中细胞骨架完整性的缺陷。为了支持这一观点，他们证明了伴刀豆球蛋白A受体在多形核白细胞上的异常分布。

Dror和Freedman（1999）表明，患有SDS的患者的骨髓特征在于CD34 +（142230）细胞的频率降低，并且骨髓CD34 +细胞在体外形成造血菌落的能力降低。由于这些原因，并且由于细胞凋亡在骨髓增生异常综合症的骨髓功能障碍的发病机理中起着关键作用，Dror and Freedman（2001）研究了凋亡在11名SDS儿童骨髓衰竭发病机理中的作用。与正常对照相比，接种于克隆培养物中的患者骨髓单个核细胞显示出明显更高的发生凋亡的趋势。该缺陷在有和没有骨髓增生异常综合征的患者中发现。他们得出的结论是，SDS造血祖细胞本质上是有缺陷的，并具有错误的增殖特性和增加的细胞凋亡。骨髓衰竭与凋亡倾向增加有关，而凋亡倾向又与Fas抗原的表达增加有关（134637）和Fas信号通路的过度激活。

尽管传统上不将免疫学异常视为SDS的一部分，但即使面对保护性中性粒细胞计数，患有该疾病的患者也易于复发感染。Dror等（2001年）研究了11位患者的免疫功能。七人遭受反复细菌感染，六人遭受病毒反复感染。所有患者均患有中性粒细胞减少症。但是，除1名患者外，所有患者的淋巴细胞总数均正常。9名患者的B细胞缺陷包括以下一种或多种异常：IgG或IgG亚类低，循环B淋巴细胞百分比低，体外B淋巴细胞增殖减少以及缺乏特异性抗体产生。研究的9位患者中有7位至少有一个T细胞异常。研究的6名患者中有5名的循环自然杀伤细胞百分比降低。此外，在所有研究的患者中，中性粒细胞趋化性均显着降低。

骨髓衰竭被认为是驱动阵发性夜间血红蛋白尿（PNH；300818）克隆扩张的潜在疾病。已在患有获得性再生障碍性贫血和发育不良性骨髓增生异常的患者中鉴定出循环中的PNH血细胞。为了确定遗传性再生障碍性贫血患者中是否也存在PNH血细胞，Keller等人（2002年）筛查了一大批Shwachman-Diamond综合征患者。分析的患者均没有可检测到的循环PNH血细胞，这表明Shwachman-Diamond综合征的骨髓衰竭并未选择PNH祖细胞。

Thornley等（2002年）发现，与对照相比，来自SDS患者的白细胞端粒长度显着缩短。平均端粒长度比对照组短1.4-kb，并且根据疾病的严重程度没有差异。Thornley等（2002年）表明，骨髓干细胞的过度增殖从一开始就是SDS的特征。

奥斯汀等（2008年）发现SDS患者的原代骨髓基质细胞和淋巴母细胞显示异常有丝分裂的发生率增加。在正常皮肤成纤维细胞中使用siRNA消耗SBDS基因会导致有丝分裂异常和随着时间积累的非整倍性增加。与经治疗的野生型细胞相比，用微管去稳定剂Nocodazole处理SDS患者的原代细胞可导致有丝分裂阻滞和凋亡增加。此外，SDS患者细胞对紫杉醇（一种微管稳定剂）有抵抗力。这些发现表明，SDS中的纺锤体不稳定会导致骨髓衰竭和白血病发生。在野生型人类细胞中，Austin等人（2008年） 发现SBDS与有丝分裂纺锤体共定位并与纯化的微管结合，从而防止了基因组不稳定。

使用单细胞RNA测序，Joyce等人（2019）发现TGFB（TGFB1; 190180）信号通过TGFBR1（190181）在SDS患者的骨髓（BM）干和多能祖细胞中被选择性激活。TGFB途径的激活抑制了SDS BM祖细胞的造血功能，并导致SDS患者的BM衰竭。相反，TGFBR1抑制剂对TGFB信号的减弱改善了SDS的造血功能。此外，SDS患者血浆中TGFB配体的水平升高。结果表明，TGFB信号传导是SDS中造血功能障碍和BM衰竭的基础。

▼ 遗传
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Ginzberg等（2000年）使用李和曼特尔估计量（李和曼特尔，1968年），以及对单身确定的84个Shwachman-Diamond综合征患者的分离比例估计，这些患者在完全确定的假设下具有完整的同胞关系数据。戴维的修改（戴维，1979）。使用期望最大化算法计算第三次估计。所有这三个估计都支持常染色体隐性遗传方式，但是完全确定的可能性不大。父母（假定杂合子）与正常对照人群之间的血清胰蛋白酶原水平（表明外分泌性胰腺功能障碍）水平未发现一致的差异。Ginzberg等（2000年） 提示尽管不能排除遗传异质性，但结果表明应考虑该综合征的隐性遗传模型。

▼ 细胞遗传学
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Tada等（1987）发现患者的PHA刺激的循环淋巴细胞中自发染色体畸变的频率增加。然而，淋巴细胞并未显示出对丝裂霉素C的敏感性增加。在2个受影响的姐妹中，Fraccaro等人（1988）无法证实塔达等人的观察（1987）增加染色体畸变。

Masuno等（1995年）在一个18岁的Shwachman综合征女孩中观察到了新生且明显平衡的相互易位t（6; 12）（q16.2; q21.2），其特征是外分泌胰腺功能不全的胰腺功能不全。他们认为，该患者的易位突变点是负责Shwachman综合征的基因的候选区域。Goobie等人报道的连锁研究排除了6q和12q（1999）。对13个Shwachman-Diamond综合征家庭的成员进行遗传分析，其中有2或3个患病儿童。

史密斯等（1995年）描述了一个患有这种疾病的5岁男孩，在一段与骨髓增生异常有关的骨髓增生异常期之后，出现了急性单细胞白血病，涉及染色体7。

SDS患儿易患骨髓增生异常和AML，常伴有7号染色体异常。坎宁安（Cunningham）等人（2002年）报道了9名SDS儿童，其中8名患有7号染色体克隆异常。他们提出的证据表明7q染色体可能代表了SDS儿童中的另一种疾病，这很有趣，因为SDS基因定位于着丝粒区域。他们的临床观察表明，7q染色体是一种相对良性的重排，在没有其他疾病进展的临床迹象的情况下，不建议仅向具有7q染色体的SDS儿童提供同种异体移植。

Maserati等人通过对14名Shwachman综合征（SS）患者的调查，采用标准和分子细胞遗传学方法以及分子遗传技术（2006年）提出了一些意见。他们表明，i（7）（q10）并非或并非总是同染色体，但可能是由更复杂的机制引起的，保留了短臂的一部分。i（7）（q10）没有优先的父母本源；并且克隆染色体变化（例如7号染色体异常和del（20）（q11））可能长时间存在于骨髓中，而没有进展为骨髓增生异常综合症（MDS）/急性髓性白血病（AML）。del（20）（q11）涉及MDS / AML典型的最小删除区域。染色体断裂的速率没有明显高于对照组，由此可以得出结论，不应将SS视为断裂综合征。SS中存在一种特定的核型不稳定性，可能在单个细胞或小型克隆中发现了染色体变化，通常会影响7号和20号染色体，Maserati等（2006年）认为这些发现证实了他们先前的假设，即SS突变本身暗示着一种突变效应，该效应通过这些特定的染色体异常导致了MDS / AML。结论支持在SS患者的随访中包括细胞遗传学监测的实践。

▼ 测绘
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在对SDS家族的全基因组扫描中，Goobie等人（2001）确定了染色体7标记，表明与疾病的联系。更精细的映射揭示了包括着丝粒在内的广泛区间的显着联系。使用D7S473的最大2点lod得分为8.7，重组分数为0.0。来自分析的所有15个多元族的证据为连锁提供了支持，这与SDS的单一基因座一致。但是，候选区域中与疾病相关的单倍型的异质性提示存在几种不同的突变。

Popovic等（2002年）通过使用YAC和BAC克隆的体细胞杂种，辐射杂种和STS含量图谱，构建了包含SDS基因座的7号染色体上着丝粒区域的物理图谱。通过连锁不平衡分析对总共34个来自不同种族的SDS家族进行了研究，该连锁不平衡分析确定了6个扩展的单倍型，以与该疾病无关的共同种族起源的家族共同隔离。这些观察结果表明，SDS中存在多个创始人染色体（等位基因异质性）。祖先和家族内重组事件的检测将SDS基因座精制到染色体7q11处的标记D7S2429和D7S502之间的1.9-cM临界区间（预测大小：3.3 Mb）。

▼ 分子遗传学
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Boocock等（2003）在Shqachman-Diamond综合症状映射的区域7q11确定了18个位置候选基因。在患者的SDS，他们发现在theretofore未鉴定的基因，这是他们指定SBDS突变（见607444.0001 - 607444.0004）。

排除研究

戴尔等（2000年）发现3名Shwachman -Diamond综合征患者的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因（130130）没有突变。

通过对5名SDS患者的序列分析，Popovic等人（2002年）发现酪氨酸蛋白磺基转移酶1基因（TPST1；603125）中没有致病突变。Southern印迹分析也排除了大规模的基因重排，RT-PCR分析未能检测到基因表达的改变，从而排除了TPST1作为SDS的致病基因。

▼ 基因型/表型的相关性
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Kuijpers等（2005年）对20例临床SDS无关患者的SBDS基因进行了测序，在15例（75％）中鉴定出突变，在11例患者中具有相同的化合物杂合性（参见607444.0001和607444.0002）。作者在5年的随访中检查了血液学参数，并观察到43％的持续中性粒细胞减少症在没有凋亡且与趋化性缺陷或感染率无关的情况下发生。不管体内中性粒细胞的绝对计数如何，在所有接受SDS测试的患者中均观察到异常的粒细胞-单核细胞集落形成（14中的14），而红系和髓系集落的形成受到的影响较小（14中的9）。在没有骨髓增生异常的情况下，19例患者中有5例发生了细胞遗传学异常。Kuijpers等（2005年） 结论是，在经过基因验证的SDS患者中，在临床和血液学方面均不存在基因型/表型关系。

▼ 历史
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1984年奥运会金牌得主花样滑冰运动员斯科特·汉密尔顿（Scott Hamilton）小时候患有Shwachman综合征。