发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴索神经病

发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴突神经病（DIGFAN）是由染色体 22q12 上的 MORC2 基因（ 616661 ）中的杂合突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#）。

MORC2 基因的杂合突变也可导致 Charcot-Marie-Tooth 病 2Z 型（CMT2Z; 616688 ），表现出重叠特征。这两种疾病代表了神经系统异常的表型谱。

▼ 说明

发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴突神经病（DIGFAN）是一种复杂的神经系统疾病，其特征是运动和智力发育受损、肌张力减退、整体发育不良，通常伴有身材矮小和小头畸形，以及轻微的畸形面部特征。受影响的个体有远端肌肉无力和肌肉萎缩，导致延迟获得运动技能和持续的步态异常。尽管许多患者具有与轴突感觉运动周围神经病变一致的临床和/或电生理特征，例如反射减退、感觉受损、足下垂和高弓足，但体征和严重程度差异很大。其他特征可能包括听力损失、色素性视网膜病变和脑成像异常，包括大脑或小脑萎缩，髓鞘形成和基底节或脑干病变。在某些情况下，相同的突变可能导致不同的表型表现（CMT2Z 或 DIGFAN 综合征），这突出了与 MORC2 突变相关的不断扩大的临床谱，并可能使患者分类为一种或另一种疾病具有挑战性（总结Guillen Sacoto 等人，2020 年）。

▼ 临床特征

贤等人（2016）报告了 2 名不相关的韩国患者（FC171 和 FC288），年龄分别为 13 岁和 10 ，患有与 MORC2 基因中相同的从头杂合突变相关的复杂神经系统疾病（S25L；616661.0002）。患者出生时出现肌张力减退、肌肉无力和发育迟缓。他们有上肢和下肢肌肉萎缩，有时伴有近端无力，以及远端感觉障碍和反射消失。两人都坐在轮椅上，爪手和脊柱侧弯。下肢成像显示信号变化与某些肌肉群的脂肪替代一致，这可能是由长度依赖性轴突变性引起的。神经传导研究与感觉运动轴索性神经病一致。

安藤等人（2017）报告了 2 名不相关的日本男性（患者 12 和 13）患有复杂的神经系统疾病。这些患者分别为 36 岁和 15 ，在儿童早期出现步态障碍、远端肌肉无力和影响上肢和下肢的萎缩、反射减退和可变的远端感觉障碍。他们都有发育迟缓，智力发育受损（智商分别为 65 和 76）。一名患者在脑成像中显示脑萎缩和白质异常。

Guillen Sacoto 等人（2020）报道了 18 名不相关的患者，他们患有与通过外显子组或下一代测序鉴定的 MORC2 基因从头杂合突变相关的类似神经系统疾病。还确定了携带相同杂合 MORC2 突变的类似受影响的母亲和女儿（患者 19 和 20）。这些患者年龄在 1.3 至 49 岁之间，出现发育迟缓或生长障碍，尽管 1 名男性（患者 18 号）被诊断为感觉运动周围神经病变，并注意到有语言和运动迟缓病史。所有患者最常见的特征包括整体发育迟缓伴行走困难、智力发育不同程度受损伴语言迟缓、整体发育不良伴身材矮小和小头畸形。他们有明显的肌张力减退，肌肉无力和萎缩，反射减退或消失，步态异常，协调性差。少数患者出现四肢痉挛和反射亢进。有些人需要助行器或坐轮椅。在接受测试的 10 名患者中，有 6 名在电生理研究中具有轴突感觉运动周围神经病变的证据。其他提示周围神经病变的特征包括高弓足、槌状趾、足下垂、爪形手、远端肌肉无力和影响上肢和下肢的萎缩。58% 的患者发现进行性听力损失，83% 的患者出现色素性视网膜病变。大多数患者具有多变和微妙的畸形面部特征，包括长脸、窄下巴、深陷的眼睛、宽鼻尖、薄上唇、牙齿拥挤和高腭。一名个体（患者 9）有严重的小头畸形（-9.7 SD）的严重面部畸形。更多可变特征包括斜视、上睑下垂、远视、近视、口腔运动障碍、胃食管反流或便秘的喂养困难、宽脚趾、短指、第五指弯曲和脊柱侧凸/后凸畸形。几名患者有内分泌异常，主要是性早熟或甲状腺功能减退。尽管一些患者的脑成像正常，但约 66% 的患者表现出异常，包括脑室扩大、脑萎缩和髓鞘形成不足。5 名患者在基底节、脑干或小脑出现 T2 加权对称性高信号，使人联想到 Leigh 综合征。口腔运动障碍、胃食管反流或便秘的喂养困难、宽脚趾、短指、第五指弯曲和脊柱侧凸/后凸畸形。几名患者有内分泌异常，主要是性早熟或甲状腺功能减退。尽管一些患者的脑成像正常，但约 66% 的患者表现出异常，包括脑室扩大、脑萎缩和髓鞘形成不足。5 名患者在基底节、脑干或小脑出现 T2 加权对称性高信号，使人联想到 Leigh 综合征。口腔运动障碍、胃食管反流或便秘的喂养困难、宽脚趾、短指、第五指弯曲和脊柱侧凸/后凸畸形。几名患者有内分泌异常，主要是性早熟或甲状腺功能减退。尽管一些患者的脑成像正常，但约 66% 的患者表现出异常，包括脑室扩大、脑萎缩和髓鞘形成不足。5 名患者在基底节、脑干或小脑出现 T2 加权对称性高信号，使人联想到 Leigh 综合征。约 66% 的患者表现出异常，包括脑室扩大、脑萎缩和髓鞘减少。5 名患者在基底节、脑干或小脑出现 T2 加权对称性高信号，使人联想到 Leigh 综合征。约 66% 的患者表现出异常，包括脑室扩大、脑萎缩和髓鞘减少。5 名患者在基底节、脑干或小脑出现 T2 加权对称性高信号，使人联想到 Leigh 综合征。256000）。Guillen Sacoto 等人（2020）指出，这些患者的表型异质性扩大了与 MORC2 突变相关的临床谱。作者还强调了在外显子组测序发现 MORC2 变异后用于描述这种疾病临床特征的“基因型优先”方法。

▼ 遗传

Guillen Sacoto 等人在大多数 DIGFAN 患者中发现了 MORC2 基因的杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

在 2 名使用 DIGFAN 的无关韩国患者（FC171 和 FC288）中，Hyun 等人（2016）在 MORC2 基因（ 616661.0002 ）中发现了一个从头杂合 S25L 突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变不存在于 dbSNP（build 146）、1000 Genomes Project、Exome Sequencing Project 或 ExAC 数据库或 300 名对照韩国受试者中。尽管没有进行功能研究，但作者指出，S25L 位于高度保守的组氨酸激酶样 ATP 酶结构域，可能对蛋白质功能产生不利影响。这些患者是从 152 名患有轴索性神经病的无关韩国家庭中确定的，这些家庭接受了全外显子组测序。贤等人（2016）指出塞维利亚等人（2016）报道了一名 19 个月大的西班牙女孩，她在 MORC2 基因中携带了从头杂合 S25L 突变。该患者在婴儿期出现严重的肌张力减退和上肢和下肢无力，提示周围神经病变。然而，她还患有小头畸形和运动发育迟缓，这可能表明存在与 DIGFAN 综合征类似的中枢神经系统受累的更复杂疾病。她失去了跟进。

Guillen Sacoto 等人在 18 名不相关的患者（患者 1-18）和一对母女（患者 19 和 20）中患有 DIGFAN 综合征（2020）鉴定了 MORC2 基因中的杂合错义突变（参见，例如，616661.0002；616661.0005 - 616661.0007）。突变发生在所有 15 名可以进行父母研究的患者中；在母女对中，女儿遗传了母亲的突变，而母亲的遗传情况未知。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的变体在 gnomAD 数据库中不存在。所有突变都聚集在 MORC2 的 ATP 酶模块结构域内，其范围从残基 1 到 494。对 MORC2 无效细胞中选定突变的体外功能表达研究表明，HUSH 复合物对表观遗传沉默的过度激活，其中 MORC2 起通过染色质重塑发挥作用。与对照相比，这些发现支持了变体的致病性。未对患者细胞进行研究。作者还提出，突变的可变超激活效应可能与表型变异性相关，包括周围神经病变或中枢神经系统表现是否更突出。然而，大多数患者同时表现出两者。Guillen Sacoto 等人（2020）强调他们采用“基因型优先”的方法来定义这种神经系统综合征，这说明了与 MORC2 突变相关的表型异质性，即使在携带相同突变的个体中也是如此。