伴有小头畸形、语言障碍和步态异常的神经发育障碍

有证据表明伴有小头畸形、语言障碍和步态异常的神经发育障碍（NEDMILG） 是由染色体 18q21 上的 NARS1 基因（ 108410 ） 的纯合或复合杂合突变引起的。

NARS1 基因的杂合突变导致类似的具有重叠特征的神经发育障碍（NEDMILEG; 619092 ）。

▼ 说明

伴有小头畸形、语言发育迟缓和步态异常的神经发育障碍（NEDMILG） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征在于婴儿期明显的整体发育迟缓。受影响的个体因步态异常而延迟行走，智力发育受损，言语和语言不佳或缺失，以及进行性小头畸形。更多可变特征包括张力减退、早发性癫痫发作和外周脱髓鞘或轴突外周感觉运动神经病。在许多患者中，该疾病遵循神经退行性病程；临床特征表明中枢神经系统和外周神经系统都受累（Manole 等人，2020 年）。

▼ 临床特征

马诺勒等人（2020）报道了来自 13 个无关家庭（家庭 9-21）的 24 名患者，他们患有与 NARS1 基因双等位基因突变相关的神经发育障碍。这些患者是通过研究和诊断基因测序实验室的国际合作网络确定的。八个家庭是近亲的，有不同的血统，包括巴基斯坦人、印度人和利比亚人。这些患者的年龄从 2 岁到 33 岁不等，在婴儿期就出现了整体发育迟缓、行走延迟、智力发育中度至严重受损以及语言发育不良或缺失。他们的头围很小，大多数有明显的小头畸形（范围 -2.0 到 -8.7 SD）。超过一半的人在生命的最初几个月或几年内出现部分或全身性癫痫发作。更多可变特征包括张力减退，肌肉力量下降、基础宽阔或共济失调的步态、痉挛、脊柱侧弯和弯曲指。5 名患者有脱髓鞘性或轴索性感觉运动周围神经病，表现为高弓足、远端肌肉无力和萎缩、感觉受损以及反射减弱或缺失。进行脑成像时，通常是正常的，尽管一些患者有非特异性异常，包括脑萎缩、髓鞘形成延迟、胼胝体变薄和白质体积减少。几名患者或其类似受影响的同胞在儿童时期死亡。其中三个家庭（家庭 9、17 和 19）也被 感觉受损，反射减弱或消失。进行脑成像时，通常是正常的，尽管一些患者有非特异性异常，包括脑萎缩、髓鞘形成延迟、胼胝体变薄和白质体积减少。几名患者或其类似受影响的同胞在儿童时期死亡。其中三个家庭（家庭 9、17 和 19）也被 感觉受损，反射减弱或消失。进行脑成像时，通常是正常的，尽管一些患者有非特异性异常，包括脑萎缩、髓鞘形成延迟、胼胝体变薄和白质体积减少。几名患者或其类似受影响的同胞在儿童时期死亡。其中三个家庭（家庭 9、17 和 19）也被王等人（2020），他指出患者患有退行性疾病。马诺勒等人（2020）强调中枢神经系统和周围神经系统都参与了这种疾病。

▼ 遗传

Wang 等人报道的家族中 NEDMILG 的遗传模式（2020）和Manole 等人（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 13 个不相关家庭的 24 名 NEDMILG 患者中，Wang 等人（2020）和Manole 等人（2020）鉴定了 NARS1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，108410.0001 - 108410.0005）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。大多数突变是错义的，尽管 2 个家族在 1 个等位基因上带有无义或移码突变。7 个近亲家庭（家庭 9-15）的受影响成员携带相同的纯合 R545C 突变（108410.0004）。与对照组相比，来自 3 名具有不同突变的无关患者的成纤维细胞显示出 NARS1 蛋白水平不同程度地降低、同源二聚化受损、细胞质转移酶活性降低和整体蛋白质合成减少。这些发现表明突变导致功能丧失。来自 2 名无关患者的诱导神经元祖细胞用于生成 3D 皮质脑类器官（CO） 的培养物。与从 52 区开始的对照相比，突变类器官逐渐变小，直径减小，模拟了在患者中观察到的小头畸形。患者 CO 表现出放射状胶质细胞的生成减少，具有异常的神经玫瑰花结结构，玫瑰花结和有丝分裂后神经元的消耗，与野生型相比，祖细胞的增殖和活力降低。对患者细胞的 RNA-seq 分析检测到细胞周期控制和神经元祖细胞命运分化异常，表明 NARS1 在这些过程中发挥作用。